早期胃癌的外科治療現狀和面臨問題

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[摘要]隨著我國經濟社會發展和人民健康意識的提升，我國胃癌的早期診斷率不斷提升。外科手術治療作為早期胃癌的有效治療手段，在早期胃癌的治療中發揮著越來越重要的作用。在確保早期胃癌R0切除的前提下，盡可能保存殘胃功能、降低對胃癌病人術后生活質量的影響，是早期胃癌外科治療的研究主線。隨著越來越多臨床研究的發表，早期胃癌的功能保留手術已逐漸被大家所接受。盡管如此，早期胃癌的外科治療仍有一些問題亟待解決。此文結合北京大學腫瘤醫院對于早期胃癌的臨床診療經驗，述評了我國早期胃癌外科治療的現狀和面臨的若干問題。

[關鍵詞]早期胃癌；功能保留手術

胃癌是我國常見的惡性腫瘤之一，也是死亡率最高的惡性腫瘤之一。胃癌的分期是影響胃癌預后的重要因素，早期胃癌的五年生存率在東亞人群可達90%以上。和日韓等東亞國家不同，我國的胃癌病人以局部進展期為主，早期胃癌的占比較低[1]。根據中國胃腸腫瘤外科聯盟的數據，在全國95家胃癌診療中心2014—2017年的胃癌手術病例共134111例，其中早期胃癌約占19.7%[2]。隨著我國人民生活水平的提高和胃鏡篩查技術的普及，我國早期胃癌病人的檢出率正不斷增加。近年來，早期胃癌的治療手段已經有了快速進展。根治性R0切除是治愈早期胃癌的唯一手段。根據早期胃癌的TNM分期、病理類型、病變大小等特點，可選擇內鏡手術、腹腔鏡或開放切除的外科手術。對于不符合內鏡手術適應證或存在內鏡治療禁忌證的病人，外科手術是標準的早期胃癌治療方式[3]。近年來，國內外同道對早期胃癌的外科治療做出了諸多探索，如何在保證根治性R0切除的基礎上，最大程度的縮小外科手術范圍、減少手術創傷和降低對生活質量的影響，是早期胃癌外科治療研究的焦點。

一、早期胃癌的開放手術與腹腔鏡手術

開放手術是內鏡手術適應證之外的早期胃癌病人的標準治療方式。腹腔鏡手術具有創傷小，病人術后恢復快等優勢，中、日、韓等國目前均有相關臨床研究評估腹腔鏡技術在胃癌手術中的應用。日本JCOG0703研究已經證實腹腔鏡輔助遠端胃癌根治術在早期胃癌治療中的安全性[4]。韓國的KLASS01研究、日本的JCOG0912等Ⅲ期研究結果也提示，腹腔鏡輔助胃癌手術能夠在保證安全的前提下達到與開放手術相同的腫瘤學結果[5-6]。而我國胃癌診療規范中提出對于臨床Ⅰ期胃癌，腹腔鏡手術可以作為根治性遠端胃切除常規手術入路。腹腔鏡下全胃切除手術效果目前尚無定論，僅推薦在臨床研究中開展[3]。

二、早期胃癌手術范圍的要求

NCCN指南中并沒有單獨指出早期胃癌手術與進展期胃癌手術的區別。歐洲胃癌診療指南中則對早期胃癌的手術范圍有單獨要求：對于淋巴結陰性的病人，淋巴結清掃范圍根據原發腫瘤位置行D1＋α（D1＋第7組淋巴結）或D1＋β（D1＋第7、8a及9組淋巴結）清掃。對于淋巴結陽性的早期胃癌病人，該指南建議行標準胃癌D2根治術[7]。而日本JGCA胃癌治療指南對早期胃癌的手術范圍界定更加具體：對于cT1期的腫瘤，大體切緣距離推薦為至少2cm。對于淋巴結陰性者，可根據腫瘤位置行改良胃切除術，包括保留幽門胃切除術及近端胃切除術；對于淋巴結陽性病人，則行標準手術，包括全胃切除術及遠端胃切除術。在該指南中，淋巴結陰性的T1a及部分T1b（分化型，腫瘤直徑≤1.5cm）病人可行D1淋巴結清掃術，其他T1bN0病人則行D1＋淋巴結清掃術；淋巴結陽性病人則推薦行標準的D2淋巴結清掃術[8]。

三、早期胃癌的功能保留手術

隨著對早期胃癌研究的深入，早期胃癌的手術逐漸由標準化逐漸向個體化、精細化、微創化發展。一方面是內鏡手術、腹腔鏡手術和機器人手術逐漸取代傳統的開腹手術，另一方面是手術范圍和淋巴結清掃范圍也逐漸縮小，早期胃癌的傳統標準手術主要包括根治性遠端胃切除手術、根治性全胃切除手術等，逐步精細化為根治性近端胃切除手術、保留幽門的胃切除手術、局部胃切除手術等，而淋巴結清掃范圍也縮小為D1或D1+。部分需要行外科手術干預治療的早期胃癌，現在通過內鏡下手術也可取得根治[9]。相比傳統標準術式，保留幽門和（或）賁門的手術方式在R0切除的基礎上減少了胃的切除范圍，從而保存了部分胃功能和容量，這種優化的早期胃癌術式稱為功能保留性胃切除術（function-preservinggastrectomy，FPG）。

（一）近端胃切除術

對于胃食管結合部癌和胃上部癌，根治性全胃切除手術是標準的手術方式。但是全胃切除術后往往會出現營養代謝障礙，在能夠獲得長期生存的早期胃癌病例上尤為明顯。早期胃上部癌的病人，如手術切除有條件保留遠端一半以上的功能殘胃，可以考慮行近端胃切除手術。近端胃切除術是指在確保腫瘤R0切除的基礎上，切除包括賁門在內的口側部分胃，并且保留幽門[10]。第5版《日本胃癌治療指南》中指出，早期胃上部癌病人，如果行根治性切除手術后能保留遠端一半以上的功能殘胃，建議行近端胃切除手術[8]。部分學者對近端胃切除手術的安全性存在擔憂。相較于根治性全胃切除術，近端胃切除術未清掃遠端胃周淋巴結。但是，日本學者Hiroharu等通過回顧性研究發現：對于較小（長徑不超過4cm）的胃食管結合部癌，發生遠端胃周淋巴結轉移的概率較低，建議行近端胃切除術[11]。學者Yura等也報告了相似的研究，認為T2和T3期胃上部癌病人發生遠端胃周淋巴結轉移的概率極低。他們分別對第No.4d、No.5、No.6和No.12a組淋巴結進行研究，發現其發生轉移的概率均不足1%（分別為0.99%、0%、0%和0.006%）。這也為T2和T3期胃上部癌病人不做第No.4d、No.5、No.6和No.12a組淋巴結的清掃的觀點提供了依據[12]。而對于長徑不超過4cm胃食管結合部癌和T2和T3期胃上部癌病人，目前尚無高質量證據可行近端胃切除術。因此，近端胃切除手術需嚴格把握手術適應證，僅推薦作為研究性手術在部分有經驗的中心謹慎開展。隨著我國胃食管結合部和胃上部癌發病比例的上升以及對胃癌周圍淋巴結轉移規律認識的逐漸深入，越來越多的外科同道們開始關注近端胃切除術。但需要注意的是，近端胃切除術式也有其固有的缺陷。最為學者們所擔憂的是術后高發反流性食管炎。這是因為近端胃切除手術破壞了賁門部的解剖結構，并且對于幽門的保留增加了胃排空時間。諸多原因造成了近端胃切除術后較易出現反流性食管炎并發癥。理想的術式應該能同時兼顧保留胃功能和較低的術后反流性并發癥發生率，為此，外科學家們做出了諸多探索。然而，公認的理想重建方式尚未確立[10]，不同近端胃切除消化道重建方式的抗反流效果還需要進一步的前瞻性研究證實。

（二）保留幽門的胃切除手術

保留幽門的胃切除術（pyloruspreservinggastrectomy，PPG）主要適用于胃良性疾病或早期胃癌病人。該術式保留了胃的賁門和幽門，僅切除胃中段部分，對胃的生理功能和上消化道正常解剖影響較小。可以減少術后并發癥的發生概率，提升病人術后的生活質量。在2018年第5版《日本胃癌治療指南》中，PPG的適應證為胃中部1/3、病灶遠端距離幽門4cm以上（腫瘤下緣距離下切緣2cm，下切緣距離幽門管至少2cm）、臨床分期為cT1N0M0的早期胃癌[8]。PPG手術保留了部分幽門區域血供和迷走神經（保留幽門和近端2cm以上的胃竇及相應部位的血供，保留腹腔迷走神經肝支、幽門支，選擇性保留腹腔支),從而最大程度的保存幽門生理功能。PPG的手術方式依據手術入路分為開腹PPG、腹腔鏡輔助PPG、全腹腔鏡PPG和機器人輔助的PPG等。早期胃癌手術方式的選擇，既需要遵循胃癌根治手術的基本原則，同時也要盡可能減少手術創傷并保留胃的功能，在此前提下可根據不同中心的硬件器械設備（如腹腔鏡、機器人等設備）以及術者的手術經驗等條件，選擇恰當的術式。相比開放手術，腹腔鏡可以提供更清晰的視野，一方面能夠幫助確認腫瘤的陰性切緣，另一方面也可以幫助術者在手術過程中厘清幽門部的血供及辨認迷走神經肝支，從而盡可能保留幽門功能。因此目前LAPPG為主流方式。對于早期胃中部癌，根治性遠端胃切除是傳統的標準術式，由于切除范圍較大，術后更容易發生膽汁反流性胃炎、營養不良等遠期并發癥[13]。相較傳統的手術，PPG手術術后發生傾倒綜合征和膽汁反流性疾病的概率明顯較低。有研究顯示，PPG手術和傳統遠端胃切除術后發生傾倒綜合征的發生率分別為0～13%和4%～46%，同時發生腹瀉、膽汁反流性胃炎的概率也明顯更低[14]。并且這種生活質量的改善，隨著隨訪時間的延長更加明顯。對于PPG手術的擔憂主要在于保留幽門部會對幽門區域淋巴結清掃或手術的根治性產生影響。在保留與肝固有動脈及胃右血管伴行的迷走神經肝支及幽門支時，將無法徹底清掃No.5、12淋巴結。而對于胃中部癌，No.5、6淋巴結均在第1站淋巴結清掃范圍內。然而有研究發現，胃體中部1/3癌的No.5、6淋巴結轉移率和腫瘤侵犯深度顯著相關[15]。早期胃癌的No.5淋巴結轉移率僅為0～0.5%。因此，就淋巴結轉移風險而言，PPG淋巴結清掃的范圍可以有效覆蓋胃中段的早期胃癌的淋巴結轉移組別。在完善和準確的術前診斷前提下，早期胃體癌實行PPG手術的安全性是可以得到保障的。并且從遠期預后來看，PPG術后5年存活率約在93%～98%[16]。許多回顧性分析也表明，傳統的LADG和LAPPG在總存活率、無復發存活率均無統計學差異[17-18]。

（三）保留迷走神經手術

胃周迷走神經對胃十二指腸的自主功能起到重要的調節作用，損傷后病人易發生腹瀉、膽石癥、消化道功能障礙及胃腸激素分泌異常。對于迷走神經的保留可以很大程度上保存殘胃及十二指腸功能。保留迷走神經手術的關鍵在于術中保護肝叢和腹腔神經節。術中清掃No.1、No.2、No.5、No.9和No.12淋巴結時可能會損傷肝叢及肝叢發向十二指腸的分支。由于胃周腹腔動脈均被厚的結締組織包被，淋巴結位于血管神經鞘被膜外側，呈碟狀排列，因此在保留神經基礎上的淋巴結根治性清掃是可行的[19]。日本傳統的PPG手術要求同時完整得保留迷走神經的肝支及腹腔支。由于迷走神經肝支特殊的解剖位置和相對呈白色外觀，相比于傳統開腹手術，腹腔鏡下更容易對其進行識別和留存，所以大多數情況下都有條件保留迷走神經肝支。爭議主要集中在迷走神經腹腔支，這主要是因為腹腔支與胃左動脈在解剖上關系密切，即使在腹腔鏡的放大效應下，術者也容易將迷走神經腹腔支與血管周圍淋巴和結締組織混淆，因此在保留腹腔支的基礎上完成No.7淋巴結清掃通常難度較大。有研究顯示，在早期胃中部癌病人行前哨淋巴結導航手術過程中，觀察到No.7淋巴結可疑受侵的概率可達5.2%[20]。第14版的日本《胃癌處理規約》已將No.7淋巴結劃分為D1清掃范圍。韓國的KLASS-04研究也未對保留迷走神經腹腔支做出要求[21]。綜上，對于施行PPG的早期胃癌病人，術中在保證No.7淋巴結徹底清掃的基礎上，可以根據情況決定是否保留迷走神經腹腔支；若術中發現可疑淋巴結侵犯或神經浸潤，則須將神經纖維與可疑受侵的淋巴結從動脈膜外整塊清掃，以保證根治性為第一位。

（四）腹腔鏡下胃局部切除術與術中前哨淋巴結活檢

腹腔鏡下胃局部切除手術是外科保留功能胃切除手術的極致。對于不適用于內鏡下切除的早期胃癌病人，胃局部切除手術可以在保證根治性切除的基礎上最大限度的保留胃的功能、減小對早期胃癌病人術后生活質量的影響。Nakada等通過對不同胃癌切除術后病人生活質量比較，認為胃局部切除手術后病人的生活質量在各個方面均優于標準術式組[22]。相較于內鏡下胃癌切除手術，胃局部切除手術不僅減少了術后切緣陽性發生概率，而且具備了腹腔淋巴結清掃的條件。對于內鏡下切除困難的早期胃癌，或早期胃癌合并可疑腹腔淋巴結轉移的病人，胃局部切除不失為一個合適的選擇。相對于傳統胃癌根治術或其他早期胃癌的功能保留術式，腹腔鏡下胃局部切除術進一步縮小了手術切除，特別是淋巴結清掃的范圍。這在使病人獲得生存收益的同時，也增加了手術全風險。因此，在早期胃癌病人接受胃局部切除術時，除了要確保完整的切除原發病灶，對于淋巴結轉移狀態的判斷及可疑轉移淋巴結的清掃是學者們關注的重點。早期胃癌病人的腫瘤浸潤深度不同，淋巴結轉移狀態也會存在差異。如果腫瘤僅限于黏膜層，其淋巴結轉移的概率為3%，但如果腫瘤侵入黏膜下層，其淋巴結轉移概率可達20%[23]。目前尚無任何好的技術能夠在術前準確地判定淋巴結是否存在轉移。常規評估主要是通過影像學手段進行評估，而主要參數則是淋巴結的大小。多平面重建對胃癌病人淋巴結分期的準確率約為78%[24]，而其判定早期胃癌淋巴結是否轉移的準確性可能更低。早期胃癌淋巴結轉移率較低，體積較小，因此常規影像學檢查手段難以評估早期胃癌的淋巴結情況。目前對淋巴結轉移的評估主要是通過對相關臨床病理因素的分析進而預測淋巴結轉移的風險，建立預測模型。早期胃癌淋巴結轉移的主要危險因素包括腫瘤大小、浸潤深度、淋巴管侵犯、神經浸潤、分化程度及潰瘍形成等[24]。近些年也有研究者希望通過前哨淋巴結來判斷胃周的轉移轉移狀態：前哨淋巴結無腫瘤細胞轉移，則表明其他區域淋巴結無腫瘤轉移[20]。前哨淋巴結導航技術，是一種通過術前或術中在腫瘤原發灶附近注射染料，術中通過示蹤技術對可能發生淋巴結轉移的區域進行判斷的技術，已經廣泛應用于乳腺癌、下肢黑色素瘤的治療。從第6版《AJCC胃癌TNM分期》及第14版《日本胃癌處理規約》開始提出前哨淋巴結的概念。許多單中心的研究顯示，在早期胃癌病人中前哨淋巴結示蹤技術的檢出率在90%~100%之間，準確度在85%~100%之間，與黑色素瘤和乳腺癌的結果相當[25]。但是胃周的淋巴引流非常復雜，通過檢測前哨淋巴結來判斷早期胃癌的精確性存在很大差異，因此對前哨淋巴結檢測的應用還有很大爭議。相關文獻報道其假陰性率可達15%~20%[26]。2004年日本臨床腫瘤組的JCOG0302試驗檢驗了胃癌前哨淋巴結檢測的可行性及準確性，研究中納入內鏡切除適應證外的早期胃癌病人，利用術中漿膜下注射ICG，先肉眼觀察進行前哨淋巴結活檢，通過術中快速冰凍切片和術后的HE染色來確定前哨淋巴結狀態[27]。但是此研究因假陰性率過高（46.4%）而終止，相關的研究認為，其假陰性率過高的主要原因是單水平冰凍切片的不可靠性以及學習曲線的問題。而Kitagawa等開展的另一項前瞻性多中心研究表明雙示蹤劑法(染料+同位素)是胃癌前哨淋巴結活檢的安全有效的方法，其前哨淋巴結檢出率為97.5%(387/397)，敏感度為93%（53/57），準確度為99%(383/387)，假陰性率為1%(4/387)[28]。另外，韓國近期開展了一項對比前哨淋巴結導航手術與標準手術的腫瘤學安全性的多中心RCT研究（SENORITA研究），也是第一個關于早期胃癌前哨淋巴結導航手術的多中心RCT研究。其短期結果顯示：早期胃癌病人行前哨淋巴結導航手術相比腹腔鏡下標準手術，并發癥的發生率和嚴重程度相當。進一步的研究結果尚待發表。相信隨著越來越多類似高質量前瞻性研究的開展，將有力的推動前哨淋巴結導航手術在早期胃癌領域的應用。

四、研究方向

準確判斷早期胃癌的淋巴結的轉移情況，對于治療方式選擇尤為重要。如何根據現有的檢查檢測手段，結合病人臨床資料特點，篩選出淋巴結轉移風險高的病人，仍需大規模臨床研究探索。對淋巴結轉移機制的基礎研究、分子生物學研究，也會為臨床判斷淋巴結轉移狀態提供有力線索。人工智能快速發展不僅為胃癌的早期診斷、淋巴結的轉移狀態判斷提供了重要助力。如何利用人工智能技術結合內鏡及影像學更加準確的篩檢出早期胃癌及判斷淋巴結轉移狀態，將會是早期胃癌診斷和外科治療領域的研究熱點。

作者:楊雪松 季科 季加孚 單位:北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所胃腸腫瘤中心 惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室