中藥治療緊張性頭痛的臨床研究

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摘要：系統(tǒng)收集中藥治療緊張性頭痛（ＴＴＨ）臨床研究的現(xiàn)有證據，評價中藥治療緊張性頭痛臨床研究的現(xiàn)狀。方法：計算機檢索國家知識基礎設施數據庫（ＣＮＫＩ）、中國學術期刊數據庫（ＣＳＰＤ）、中文科技期刊數據庫（ＣＣＤ）、中國生物醫(yī)學文獻數據庫（ＣＢＭｄｉｓｃ）、ＥＭｂａｓｅ、ＰｕｂＭｅｄ、ＣｏｃｈｒａｎｅＬｉｂｒａｒｙ、Ｗｅｂｏｆｓｃｉｅｎｃｅ、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓｇｏｖ和中國臨床試驗注冊中心共１０個數據庫，檢索時限為建庫至２０２０年１０月，納入有關中藥治療ＴＴＨ的臨床研究，采用證據圖方法呈現(xiàn)臨床研究的證據分布情況。結果：共納入４７１項臨床研究，其中隨機對照試驗３７８項，非隨機對照試驗４１項，隊列研究１項，病例系列研究５１項，文獻總發(fā)表數量在總體上隨時間變化呈增長趨勢，但呈“鋸齒狀”波動；方法學質量評價結果顯示目前中藥治療緊張性頭痛的臨床研究質量較低；中藥治療緊張性頭痛對總有效率、安全性事件、頭痛持續(xù)時間、頭痛強度、頭痛發(fā)作頻率、焦慮抑郁量表關注度較高，對經濟學指標及遠期預后指標關注較低。療程集中在１５～３０ｄ。結論：目前中藥治療ＴＴＨ的臨床研究質量較低，未來需要開展更多高質量的臨床研究為中藥治療ＴＴＨ提供更充分的證據。

關鍵詞　緊張性頭痛；中醫(yī)；中藥；證據圖；臨床研究；研究現(xiàn)狀；質量評價

緊張性頭痛（ＴｅｎｓｉｏｎｔｙｐｅＨｅａｄａｃｈｅ，ＴＴＨ）主要表現(xiàn)為頭部兩側的輕度、中度的壓迫性、緊箍樣疼痛，日常活動如走路或爬樓梯一般不加重頭痛，常無惡心、嘔吐，可伴隨畏光或者畏聲。ＴＴＨ是最常見的原發(fā)性頭痛，在ＧＢＤ２０１６（ＴｈｅＧｌｏｂａｌＢｕｒｄｅｎｏｆＤｉｓｅａｓｅｓ，Ｉｎｊｕｒｉｅｓ，ａｎｄＲｉｓｋＦａｃｔｏｒｓＳｔｕｄｙ２０１６）調查的３２８種疾病中，ＴＴＨ是僅次于齲齒和潛伏性結核感染的第三大常見疾病，全球的患病率為２３６％～２９０％［１］。ＴＴＨ降低患者的生命質量，減少出勤天數，造成較大的經濟負擔［１３］。ＴＴＨ對情緒、睡眠、精神等影響極大，ＴＴＨ患者伴有焦慮或抑郁情緒比非頭痛患者更為普遍，持續(xù)不緩解的ＴＴＨ使得中年以上人群并發(fā)心腦血管的風險增加［４６］。中藥治療ＴＴＨ具有一定的優(yōu)勢，隨著近年來對ＴＴＨ的關注度增加，中藥治療ＴＴＨ的臨床研究逐漸增多，但尚無對該領域現(xiàn)有證據的梳理和總結。證據圖是以表格或圖形為主要呈現(xiàn)形式的一種新型證據綜合研究方法，通過系統(tǒng)收集相關研究領域的現(xiàn)有證據進行深入分析，全面展示研究領域取得的證據、進展及存在的問題［７８］。本研究采用證據圖方法，較為直觀地呈現(xiàn)中藥治療ＴＴＨ的臨床研究的證據分布，為下一步臨床研究的開展提供方向。
1.資料與方法

1.1文獻來源　本研究所依托課題為中醫(yī)藥循證醫(yī)學項目“腦病中醫(yī)藥優(yōu)先主題設置與循證研究實施方案設計”（ＺＺ１３０２４３）。基于該課題，通過計算機檢索國家知識基礎設施數據庫（ＣｈｉｎａＮａｔｉｏｎａｌＫｎｏｗｌｅｄｇｅＩｎｆｒａｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ＣＮＫＩ）、中國學術期刊數據庫（ＣｈｉｎａＳｃｉｅｎｃｅＰｅｒｉｏｄｉｃａｌＤａｔａｂａｓｅ，ＣＳＰＤ）、中文科技期刊數據庫（ＣｈｉｎｅｓｅＣｉｔａｔｉｏｎＤａｔａｂａｓｅ，ＣＣＤ）、中國生物醫(yī)學文獻數據庫（ＣｈｉｎａＢｉｏｌｏｇｙＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＣＢＭ）、ＥＭｂａｓｅ、ＰｕｂＭｅｄ、ＣｏｃｈｒａｎｅＬｉｂｒａｒｙ、ｗｅｂｏｆｓｃｉｅｎｃｅ數據庫，并查詢ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓｇｏｖ和中國臨床試驗注冊中心（ＣｈｉｎｅｓｅＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌＲｅｇｉｓｔｒｙ，ＣｈｉＣＴＲ）兩大臨床試驗注冊系統(tǒng)，搜集中醫(yī)藥治療ＴＴＨ的中英文文獻，建立了中醫(yī)藥治療ＴＴＨ數據庫。檢索時限均從建庫至２０２０年１０月。

1.2檢索策略　檢索采用主題詞與自由詞結合的方式，中文檢索詞包括：“緊張性頭痛”“肌收縮性頭痛”“心因性頭痛”“壓力性頭痛”“應激性頭痛”“心理肌源性頭痛”“普通頭痛”“原發(fā)性頭痛”“特發(fā)性頭痛”“中醫(yī)藥”“中醫(yī)”“中藥”“中成藥”“中草藥”“草藥”“方藥”等。英文檢索檢索詞包括：“ＴｅｎｓｉｏｎＴｙｐｅＨｅａｄａｃｈｅ”“ｔｅｎｓｉｏｎｈｅａｄａｃｈｅ”“ｔｅｎｓｉｏｎｔｙｐｅｈｅａｄａｃｈｅ”“ＴｅｎｓｉｏｎＶａｓｃｕｌａｒＨｅａｄａｃｈｅ”“ｐｓｙｃｈｏｇｅｎｉｃＨｅａｄａｃｈｅｓ”“Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ＣｈｉｎｅｓｅＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌ”“ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌｃｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅ”“ｈｅｒｂａｌｍｅｄｉｃｉｎｅ”“Ｃｈｉｎｅｓｅｄｒｕｇ”“Ｃｈｉｎｅｓｅｈｅｒｂａｌｍｅｄｉｃｉｎｅ”等。該數據庫按照研究類型及干預措施等對文獻進行系統(tǒng)分類。本研究納入的文獻均直接來源于以上建立的中醫(yī)藥治療緊張性頭痛數據庫。

1.3納入標準　納入中藥制劑（包括中藥湯劑、中藥單藥、中藥提取物、中成藥等，藥物使用方式不限，口服、注射、外用等均可）治療ＴＴＨ相關臨床研究，包括隨機對照試驗、非隨機對照試驗、隊列研究、病例對照研究、病例系列研究、橫斷面研究。

1.4排除標準　重復發(fā)表的文獻；會議摘要；無法獲取全文的文獻。

1.5文獻篩選及數據提取　成立ＴＴＨ文獻梳理小組，共有７名研究成員，分為２個小組獨立進行文獻的篩選及數據提取，遇到分歧通過討論或者咨詢第三方研究員協(xié)助判斷。將初檢的文獻導入ＮｏｔｅＥｘｐｒｅｓｓ３２０軟件進行匯總，排除重復的文獻、閱讀文獻題目和摘要剔除不符合納入標準的文獻，對可能符合納入標準的文獻進行全文閱讀，確定最終納入的文獻，建立數據提取表。數據提取表內容包括：作者信息、發(fā)表年份、發(fā)表雜志、研究類型、研究對象、疾病西醫(yī)診斷標準、中醫(yī)證候、總樣本例數、干預類型、干預類型及具體干預措施、療程、結局指標名稱及測量方法、不良反應、不良事件、隨訪情況、脫落及失訪情況。
1.6文獻質量評價ＴＴＨ文獻梳理小組的７名研究成員分為２個小組獨立進行文獻的質量評價，遇到分歧通過討論或者咨詢第三方研究員協(xié)助判斷。按照研究類型的不同采用相應的文獻質量評價方法進行質量評價。

1.6.1隨機對照試驗　采用Ｃｏｃｈｒａｎｅ偏倚風險評估工具對納入的文獻進行方法質量學評價，主要包括：１）隨機序列產生；２）分配隱藏；３）對研究者和受試者實施盲法；４）研究結局盲法評定；５）結局數據的完整性；６）選擇性報告研究結果；７）其他潛在偏倚。對納入的研究進行以上７個條目的評價，做出高風險、偏倚風險不確定和低風險的判斷。

1.6.2非隨機對照試驗　采用非隨機對照方法學評價指標，共有１２個評價項目，每個項目評分范圍為０～２分，０分表示文獻中沒有報告，１分表示文獻報告過但不充分，２分表示文獻報道較為充分［９１０］。

1.6.3隊列研究及病例對照研究　使用紐卡斯爾渥太華量表進行文獻質量評價［１１］。該量表包括３個維度，８個條目，從研究人群選擇、組間可比性、結果／暴露因素測量３個維度進行評價，使用☆代表分值，其中組間可比性對應的條目２顆☆，其余每個條目１顆☆，滿分為９顆☆，５～９顆☆為相對高質量的文章。１６４　病例系列研究　目前尚無公認的評價病例系列研究的質量評價工具。本研究采用加拿大衛(wèi)生經濟研究所（ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＨｅａｌｔｈＥｃｏｎｏｍｉｃｓ，ＩＨＥ）病例系列研究的質量評估清單進行質量評價，該清單包括８個領域，２０個條目，研究者主要從研究目的、研究類型，研究人群、干預與聯(lián)合干預、結果測量、統(tǒng)計分析、結果與結論、利益沖突和資金來源８個領域進行評價，做出“是”“不清楚”“否”的判斷［１２１３］。

1.7證據分布結果分析　使用ＭｉｃｒｏｓｏｆｔＥｘｃｅｌ２０１６軟件對納入文獻進行統(tǒng)計分析。應用圖表結合文字方式描述研究數量及特征。使用折線圖表示文獻的年度發(fā)表趨勢，餅圖、條形圖及百分條圖表示各類別的比例分布情況，氣泡圖展示證據分布情況。

2.結果

2.1文獻檢索結果　共檢索到１９０４２篇文獻，去除重復后得到１０９６８篇，閱讀題目和摘要后得到１４０８篇文獻，閱讀全文后最終納入合格文獻４７１篇。文獻篩選流程見圖１。

2.2臨床研究基本信息及年度發(fā)表趨勢　本研究共納入４７１篇文獻，包括４７１項臨床研究，其中隨機對照試驗３７８項，非隨機對照試驗４１項，隊列研究１項，病例系列研究５１項，其中隨機對照試驗為發(fā)表數量最多的研究類型，其發(fā)表數量遠遠高于其他研究類型。納入文獻的主要來源為期刊論文，達４０８篇，其次為學位論文５１篇，會議論文１２篇。見圖２。中藥治療ＴＴＨ的臨床研究總發(fā)表數量在總體上隨時間變化呈增長趨勢，但呈“鋸齒狀”波動，文獻最早發(fā)表于１９８６年，１９８６—１９９９年文獻發(fā)表數量較少，２０１０—２０１６年發(fā)表文獻較多，其中２０１６年發(fā)表文獻最多，達４５篇。隨機對照試驗的發(fā)表趨勢與臨床研究文獻總發(fā)表數量大致相同，呈波動性增長趨勢，隨機對照試驗最早發(fā)表于１９９２年；非隨機對照試驗及病例系列研究發(fā)表數量相對較少，非隨機對照試驗發(fā)表數量較為平穩(wěn)；病例系列研究隨時間變化有小范圍的波動，但大致呈增長趨勢。見圖３。圖３　中藥治療ＴＴＨ的文獻年度發(fā)表趨勢　　注：ＲＣＴ為隨機對照試驗；ＣＣＴ為非隨機對照試驗；ＣＳ為病例系列研究

2.3納入的臨床研究方法學質量評價　對納入的３７８項隨機對照試驗進行方法學質量評價：１）在隨機序列產生上，９６項研究（２５４０％）評價為低偏倚風險，其中８４項采用隨機數字表，９項采用計算機軟件產生隨機序列，３項使用抽簽法；４０項研究（１０５８％）評價為高風險偏倚，其中３５項采用就診順序，２項根據患者意愿進行分組，３項按照住院號或門診號；２４２項研究（６４０２％）僅提及“隨機”字樣，未具體描述隨機序列產生方法，評價為偏倚風險不明確。２）關于分配隱藏，３項研究（０７９％）按照住院號或門診號分組，評價為高風險偏倚；３７５項研究（９９２１％）未提及分配隱藏，評價為偏倚風險不明確。３）關于盲法，所有研究均評價為偏倚風險不明確，其中１５項研究僅提及“盲法”字樣，未具體描述實施方式；３７６項研究均未提及盲法。４）關于數據完整性，３３項研究（８７３％）評價為低偏倚風險，其中１５項研究報告無失訪病例，１８項研究報告了病例失訪情況及失訪原因；其余３４５項研究（９１２７％）未具體報告病例失訪脫落情況，評價為偏倚風險不明確。５）在選擇性報告研究結果上，９２項研究（２４３４％）未在研究結果中報告研究方法中列出的結局評價指標，評價為高風險偏倚；因所有研究均未進行臨床研究方案注冊，余２８６項臨床研究（７５６６％）均評價為偏倚風險不明確。其他偏倚來源不清楚，評價為偏倚風險不明確。見圖４。　在納入的４１項非隨機對照試驗中，所有研究均未對納入患者的連貫性、終點指標客觀性、預期數據的收集、樣本量估算進行報告。１）對于研究目的，２６項研究（６３４１％）報告較為充分；２）關于終點指標的選擇，１７項研究（４１４６％）報告的結局指標較能恰當地反映結局指標；３）對于隨訪時間，４項研究（９７６％）在研究方法中報告隨訪時間，但未給出隨訪時的數據，余３７項研究（９０２４％）均未報告隨訪情況；４）在失訪率上，１項研究（２４４％）失訪率低于５％，余４０項研究（９７５６％）均未報告失訪情況；５）在觀察組與對照組是否同步的評價上，２９項研究（７０７３％）的２組是同期進行的，１２項研究（２９２７％）未報告該條目；６）對于組間基線，３２項研究（７８０５％）報告對照組和觀察組基線可比，９項研究（２１９５％）未報告；７）在統(tǒng)計分析上，２３項研究（５６１０％）根據研究類型進行正確的統(tǒng)計分析，１８項研究（４３９０％）對統(tǒng)計分析方法的報告不充分。見圖５。本研究僅納入１項隊列研究［１４］，在研究人群的選擇上，受試者均來源于門診病例，暴露因素的確定方法采用固定的檔案記錄，研究開始前尚無預期事件發(fā)生；研究在設計和統(tǒng)計分析時未考慮２組間的可比性；對于結果測量，研究者在評價前未規(guī)定隨訪時間，未具體描述受試者的失訪情況。最終評價結果為３顆☆，質量較低。對納入５１項病例系列研究進行方法學質量評價：１）對于研究目的，２７項研究（５２９４％）報告清楚；２）對于研究類型，２５項研究（４９０２％）有計劃前瞻性地收集病例，僅有１項研究（１９６％）為多中心病例收集，１項研究（１９６％）連續(xù)性納入患者；３）在研究人群的選擇上，４９項研究（９６０８％）較為清楚地描述了患者的特點，１２項研究（２３５３％）明確報告了納入與排除標準，僅有２項研究（３９２％）對納入患者的病情進行闡述；４）在干預措施上，５０項研究（９８０４％）較為清楚地描述了干預措施，８項研究（１５６９％）描述了聯(lián)合干預措施；５）對于結局測量，３９項研究（７６４７％）事先確定結局指標及標準，２０項研究（３９２２％）較為合理地測量了結局指標，１９項研究（３７２５％）在干預前后測量了結局指標，所有研究均未報告對結局評價人員實施盲法情況；６）在統(tǒng)計學檢驗應用上，僅１６項研究（３１３７％）較為詳細地描述了統(tǒng)計學檢驗且應用合理；７）在結果與結論上，只有５項研究（９８０％）描述了隨訪時間及隨訪數據，２項研究（３９２％）報告了隨訪情況，９項研究（１７６５％）報告了不良事件發(fā)生；８）對于利益沖突和資金來源，只有１項研究（１９６％）報告了利益沖突和資金來源。見圖６。

2.4研究人群類型及并發(fā)癥研究　納入的４７１項臨床研究中，３４０項（７２１９％）未區(qū)分ＴＴＨ類型，１０８項（２２９３％）納入慢性ＴＴＨ，１５項（３１８％）納入頻發(fā)性ＴＴＨ，８項（１７０％）納入反復發(fā)作性ＴＴＨ患者（包括偶發(fā)性ＴＴＨ和頻發(fā)性ＴＴＨ）。見圖７。　　關于并發(fā)癥的研究較少，有３３項為ＴＴＨ并發(fā)癥的臨床研究。其中ＴＴＨ合并焦慮抑郁的研究最多（１７／３３，５１５２％），其次是ＴＴＨ合并抑郁（６／３３，１８１８％）。見圖８。

2.5樣本量分布情況　４７１篇文獻有４７０篇文獻報告了樣本量，１篇未報告樣本量。在隨機對照試驗中，樣本量為５１～１００例的臨床研究所占比例最多（２４２／３７７，６４１９％）；在非隨機對照試驗中，受試者樣本量多為５１～１００例（２１／４１，５１２２％）；在病例系列研究中，樣本量≤５０例占比例最多（２８／５１，５４９０％）。見表１，圖９。

2.6中藥干預類型分布　中藥干預類型包括中成藥和中藥湯劑兩大類別，中成藥研究２０７項，中藥湯劑研究２６４項。在中藥湯劑研究中，中藥湯劑單用研究最多（１５３／４７１，３２４８％），其次為中藥湯劑聯(lián)合西藥（５２／４７１，１１０４％）。本研究共納入１９５個中藥湯劑，其中半夏白術天麻湯、柴胡疏肝散、歸脾湯、柔筋方、丹梔逍遙散研究較多。在中成藥研究中，中成藥聯(lián)合西藥研究最多（９７／４７１，２０５９％），其次為中成藥單用（７３／４７１，１５５０％）。本研究共納入５９個中成藥，出現(xiàn)頻次≥６次的中成藥從高到低依次為養(yǎng)血清腦顆粒、頭痛寧膠囊、丹珍頭痛膠囊、烏靈膠囊、天舒膠囊、天麻素注射液、正天丸、逍遙丸、二十五味珊瑚丸、都梁軟膠囊。中藥干預類型分布見圖１０。常見中成藥及中藥湯劑（頻次≥３次）分布見圖１１。

2.7中藥治療方案療效評價　中藥治療ＴＴＨ的結局指標評價主要包括以下幾個類別。１）癥狀體征：頭痛特征如頭痛程度、疼痛目測類比視覺模擬評分法（ＶｉｓｕａｌＡｎａｌｏｇｕｅＳｃａｌｅ，ＶＡＳ）評分、疼痛數字評分法（ＮｕｍｅｒｉｃａｌＲａｔｉｎｇＳｃａｌｅ，ＮＲＳ）評分、頭痛持續(xù)時間、頭痛發(fā)作次數、頭痛指數、頭痛積分、頭痛天數、急性止痛藥使用天數；精神與行為癥狀量表如匹茲堡睡眠質量指數（ＰｉｔｔｓｂｕｒｇｈＳｌｅｅｐＱｕａｌｉｔｙＩｎｄｅｘ，ＰＳＱＩ）量表、焦慮自評量表（ＳｅｌｆｒａｔｉｎｇＡｎｘｉｅｔｙＳｃａｌｅ，ＳＡＳ）、抑郁自評量表（ＳｅｌｆｒａｔｉｎｇＤｅｐｒｅｓｓｉｏｎＳｃａｌｅ，ＳＤＳ）、漢密頓抑郁量表（ＨａｍｉｌｔｏｎＤｅｐｒｅｓｓｉｏｎＳｃａｌｅ，ＨＡＭＤ）、漢密頓焦慮量表（ＨａｍｉｌｔｏｎＡｎｘｉｅｔｙＳｃａｌｅ，ＨＡＭＡ）；伴隨癥狀如顱周肌肉壓痛、煩躁易怒、失眠；總有效率。２）生命質量：生命質量測定量表（ＷＨＯＱＯＬ）、癥狀自評量表（ＳＣＬ９０）、健康調查表（ＳＦ３６）、生命質量核心量表（ＱＬＱＣ３０）、偏頭痛特異性生命質量問卷（ＭｉｇｒａｉｎｅＳｐｅｃｉｆｉｃＱｕａｌｉｔｙｏｆＬｉｆｅＱｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ，ＭＳＱ量表）、頭痛影響測驗（ＨｅａｄａｃｈｅＩｍｐａｃｔＴｅｓｔ，ＨＩＴ）、疼痛行為評估量表。３）中醫(yī)病證：中醫(yī)證候積分、中醫(yī)證候療效。４）安全性事件：實驗室安全性指標（如血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、肝腎功、心電圖）、不良反應、不良事件。５）理化檢查：經顱多普勒超聲（ＴｒａｎｓｃｒａｎｉａｌＤｏｐｐｌｅｒ，ＴＣＤ）、血液流變學指標（如血漿５羥色胺水平、血漿甲硫腦啡膚測定、血漿一氧化氮水平、血清鉀離子等電解質水平度、血小板聚集率、紅細胞聚集指數等）、肌電圖檢查。６）經濟學評估：治療費用、成本效果比值。７）遠期預后：復發(fā)率。常見中成藥和中藥湯劑（出現(xiàn)頻次≥３次）的療效證據評價情況見圖１２～１３。由氣泡圖可以看出，常見中成藥治療ＴＴＨ的臨床研究對總有效率、安全性事件、頭痛持續(xù)時間、頭痛發(fā)作次數、焦慮抑郁癥狀量表、ＶＡＳ評分、ＮＲＳ評分關注較多，對生命質量、遠期預后、經濟學指標的關注相對較少；在常見中藥湯劑治療ＴＴＨ的臨床研究中，總有效率、安全性事件、頭痛指數、焦慮抑郁癥狀量表、頭痛持續(xù)時間、中醫(yī)病證、ＶＡＳ評分關注較多，遠期預后、經濟學指標關注相對較少，二者均對總有效率、安全性事件、頭痛持續(xù)時間、頭痛強度、頭痛發(fā)作頻率、焦慮抑郁量表的頭痛特征指標關注度較高，對經濟學指標、遠期預后的關注較少。圖１２　中成藥治療ＴＴＨ臨床研究證據分布　　注：橫坐標表示臨床研究結局指標，縱坐標表示中成藥名稱，圓圈大小表示評價該中成藥結局指標療效的文獻數量圖１３　中藥湯劑治療ＴＴＨ臨床研究證據分布　　注：橫坐標表示臨床研究結局指標，縱坐標表示中藥湯劑名稱，圓圈大小表示評價該中藥湯劑結局指標療效的文獻數量

2.8療程分布情況　納入４７１項臨床研究中，明確報告研究療程的有４３７項。氣泡圖和百分條圖顯示隨機對照試驗、非隨機對照試驗和病例系列研究的療程均以１５～３０ｄ為主，其次是５～１４ｄ，在所有報告療程的臨床研究中，療程最短的為５ｄ，最長的為９０ｄ。具體見圖１４～１５。

3.討論

本研究應用證據圖方法呈現(xiàn)中藥治療ＴＴＨ的臨床研究文獻發(fā)表質量與數量、研究人群類型及并發(fā)癥研究情況、樣本量分布、中藥干預類型、結局指標評價及療程分布情況，展現(xiàn)了中藥治療ＴＴＨ領域的研究概況。下文分別從中藥治療ＴＴＨ的臨床研究文獻質量評價結果、中藥干預類型、結局指標評價及療程分布結果進行討論，以期為未來研究的開展提供借鑒。

3.1納入研究的文獻質量評價　中藥治療ＴＴＨ的臨床研究質量較低，主要表現(xiàn)在以下幾個方面：１）隨機分配的誤用。正確的隨機分配方法可以保證組間的均衡性，是臨床試驗設計的關鍵［１５］。本研究納入的隨機對照試驗絕大多數對隨機分配方法的使用不當，６４０２％的研究僅提及隨機未具體描述隨機序列產生方法，２５４０％的隨機對照試驗使用了錯誤的方法產生隨機序列，９９２１％的研究未提及隨機分配隱藏，０７９％的研究使用錯誤的方法進行分配隱藏，以上均導致一定的選擇偏倚。２）盲法使用不當。盲法可以一定程度上避免研究者及受試者的主觀影響，所有的研究均未具體描述對研究者和患者的盲法實施情況，在頭痛特征、中醫(yī)病證、生命質量等主觀性結局指標評價上均未使用盲法，可能會存在夸大干預療效的問題，降低研究的真實性［１６］。３）對臨床試驗進行方案注冊的認識不足。本研究納入的所有臨床研究均未對臨床試驗方案進行注冊，可能存在陰性結果和不明確的結果未報告的情況，導致一定的發(fā)表偏倚［１７］。４）缺乏對隨訪數據的報告。在納入的研究中，僅有７６４％的臨床研究清楚地報告了隨訪時間及數據，１２１０％的研究僅在研究方法中提及隨機時間，未在結果中報告隨訪數據，而大部分臨床研究未設計隨訪，無法證實中藥的遠期療效。５）對失訪和脫落情況報告不足。由于受試者的失訪脫落造成的數據缺失可能對試驗結果的可信度產生一定的影響［１８］。在本研究中，僅有４０３％的研究對失訪和脫落的病例進行了詳細的報告，但是未對缺失數據進行處理；４４６％的研究對失訪病例的原因報告不充分；８８１％的臨床研究未描述失訪脫落情況。６）樣本量的估算。樣本量的設計，是中醫(yī)臨床研究必須考慮的關鍵要素之一［１９］。正確的樣本量估算可以提高研究結果的準確性和可重復性，一定程度地避免假陽性或者假陰性的結果［２０］。在納入的４７１項臨床研究中，僅有５項提及樣本量的估算［２１２５］，且均來源于學位論文，其中４項使用了正確的計算方法［２２２５］。

3.2中藥治療ＴＴＨ的干預類別　中藥治療ＴＴＨ的類別中，以中藥湯劑研究數量最多。本研究得到１９５個治療ＴＴＨ的中藥湯劑，但是單個中藥湯劑的研究數量相對較少，并且由于中藥湯劑的特色化差異，進行證據整合分析較為困難，故目前尚無中藥湯劑治療ＴＴＨ的系統(tǒng)綜述出現(xiàn)，這也在一定程度限制了中藥湯劑的發(fā)展［２６］。中成藥也是中藥治療ＴＴＨ的重要分類之一，本研究得到養(yǎng)血清腦顆粒、頭痛寧膠囊是治療ＴＴＨ最常用的２種中成藥。養(yǎng)血清腦顆粒，功善養(yǎng)血平肝，活血通絡，臨床可用于血虛肝旺所致頭痛；頭痛寧膠囊，功善熄風滌痰，逐瘀止痛，臨床可用于偏頭痛，緊張性頭痛屬痰瘀阻絡證。中華中醫(yī)藥學會發(fā)布的最新版指南中也推薦這２種中成藥用于治療ＴＴＨ［２７］。然而指南中對這２種中成藥的推薦強度較低（頭痛寧膠囊：證據級別Ｃ，弱推薦。養(yǎng)血清腦顆粒：證據級別Ｄ，弱推薦），說明中成藥治療ＴＴＨ的臨床研究質量有待提高。中西藥聯(lián)用研究占所有研究的３１６３％，研究的重點在于驗證藥物的有效性和安全性問題［２８］。在本研究的中西藥聯(lián)用研究中，６４４３％的研究未報告安全性事件，忽視了聯(lián)合用藥的安全性問題，將不利于聯(lián)合用藥的應用和推廣。

3.3中藥治療方案的療效評價　本研究使用氣泡圖較為直觀地呈現(xiàn)了常見中藥治療ＴＴＨ臨床研究的療效證據分布，發(fā)現(xiàn)中藥治療ＴＴＨ的臨床研究對總有效率、安全性事件關注較高，對經濟學指標及遠期預后指標關注較低。療效指標的使用缺乏規(guī)范性。總有效率為出現(xiàn)頻次最多的結局指標，該指標為復合指標，療效評價標準為自擬或者參考其他文獻制定［２９３３］，描述較為籠統(tǒng)且具有一定的主觀性，這降低了療效評價的準確性［３４］。安全性事件的報告不規(guī)范，納入的臨床研究對于不良反應的報告僅局限于有和無，而對不良反應的發(fā)生情況、處理措施及預后關注較少，因此不能提供準確的安全性證據［３５］。納入研究對經濟學指標及遠期預后關注度不夠，ＴＴＨ為慢性反復發(fā)作性疾病，對社會經濟造成較大負擔，但目前的研究難以驗證中藥治療ＴＴＨ的社會經濟學優(yōu)勢和長期療效，未來還需要更多相關的臨床研究進行不斷地探索［３］。

3.4納入研究的療程分析　納入的４７１篇文獻中，３４篇文獻未明確報告療程，這嚴重降低了研究結果的可靠性。療程在藥物治療過程中不可或缺，不可忽視，療程的長短直接影響藥物的療效［３６］。關于中藥治療ＴＴＨ最佳療程，目前尚無文獻報道。歐洲頭痛聯(lián)合會（ＥｕｒｏｐｅａｎＨｅａｄａｃｈｅＦｅｄｅｒａｔｉｏｎ，ＥＨＦ）發(fā)布《頭痛初級保健管理》［３７］，對ＴＴＨ的療程提出建議：為了防止藥物療程不夠導致療效不好，似乎無效的干預措施不應該過早停止，可最少使用２～３個月；療效較好的干預藥物，一般治療６個月后可以停藥，有時也需要根據實際治療效果延長干預時間。國際頭痛協(xié)會（ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＨｅａｄａｃｈｅＳｏｃｉｅｔｙ，ＩＨＳ）臨床試驗小組委員會發(fā)布的ＴＴＨ藥物試驗指南中推薦預防性用藥療程應≥３個月［３８］。但從本研究的研究結果來看，中藥治療ＴＴＨ的臨床研究可能存在療程不充足的問題，７１％的臨床研究治療ＴＴＨ的療程集中在１５～３０ｄ，僅有４％的臨床研究療程為６１～９０ｄ。

3.5對未來的展望　本研究對未來中藥治療ＴＴＨ的臨床研究提出如下建議：１）重視臨床研究質量，正確使用隨機分配、盲法，提前進行臨床研究方案的注冊，按照不同的研究類型進行樣本量的估算［３９４０］。２）重視臨床研究的規(guī)范報告，按照中藥復方臨床試驗報告規(guī)范（ＣＯＮＳＯＲＴＥｘｔｅｎｓｉｏｎｆｏｒＣｈｉｎｅｓｅＨｅｒｂａｌＭｅｄｉｃｉｎｅＦｏｒｍｕｌａｓ，ＣＯＮＳＯＲＴＣＨＭＦｏｒｍｕｌａｓ）［４１］、非隨機研究報告規(guī)范（ＴｒａｎｓｐａｒｅｎｔＲｅｐｏｒｔｉｎｇｏｆＥｖａｌｕａｔｉｏｎｓｗｉｔｈＮｏｎｒａｎｄｏｍｉｚｅｄＤｅｓｉｇｎｓ，ＴＲＥＮＤ）［４２］、觀察性研究報告規(guī)范（ＳｔｒｅｎｇｔｈｅｎｉｎｇｔｈｅＲｅｐｏｒｔｉｎｇｏｆＯｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌＳｔｕｄｉｅｓｉｎＥｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，ＳＴＲＯＢＥ）進行研究的規(guī)范報告［４３］。３）在結局指標設計上，重視經濟學指標及遠期預后指標方面的研究；在結局指標的報告上，盡量避免只報告復合結局指標，同時設置結局測量者盲法，減少由于主觀因素導致的信息偏倚［４４］。４）重視療程對療效的影響，探索最合適的用藥療程［４５］。

4.結論

中藥較為廣泛地用于治療ＴＴＨ，但是在臨床研究的設計和報告上存在一定的問題，因此可以獲得高質量的證據較少，限制了中藥治療ＴＴＨ的臨床應用與推廣。未來需要開展更多規(guī)范的高質量臨床研究，為中藥治療ＴＴＨ提供更充分的證據。

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作者:魏競競 樊雪鳴 樸京澤 宮曉 陳文潔 郭春莉 梁曉 申偉 張允嶺 單位:中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院 北京中醫(yī)藥大學研究生院