重視科研設計　提高臨床科研質量

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有了很好的臨床科研課題，公務員之家版權所有，全國公務員共同的天地!如果沒有科學的研究設計，即使獲得了國家重點課題的資助，也很難達到預期的目的，甚者，可能造成人力、物力和財力，特別是寶貴時間的浪費。據抽樣調查，1985年和1995年兩個年度5種中華醫學會系列雜志發表的112篇有關診斷性試驗的論著的結果顯示，90.0%以上的論文科研設計不合理。其中16.0％缺乏“金標準”（goldstandard）評價；35.7％的文獻僅有陽性率的報道，而無敏感性、特異性等基本的診斷性指標，更未涉及似然比及受試者工作特征曲線（roc）等分析與評價。在臨床治療性研究方面，抽樣調查1985～1996年35種中華醫學會系列雜志發表的隨機對照試驗（rct）研究論著，共計164篇，其中交待了隨機分組方法者僅為15.2％；交待了隨機分組方法，但有錯誤者為5.5％；竟有79.3％的論著提到研究的本身為隨機對照試驗，但文中根本未見關于隨機分組方法與方式的敘述。至于報道的分層隨機對照試驗，則矛盾更多。此外，據近期有關國家重點臨床科研課題的不完全評價與分析，目前，科研設計的缺陷率達30％左右。這些問題的存在，十分嚴重地阻礙著我國臨床醫學研究水平的提高，對臨床醫學的進步也有重要的負性影響。

中華醫學會臨床流行病學學會、中國臨床流行病學協作網和中華醫學雜志編輯委員會于1998年7月聯合召開了全國臨床科研設計專題研討會。會議研討分析了當前我國臨床醫學科研設計中存在的問題，提出了改進的對策（詳見中華結核和呼吸雜志1999年5期264頁《全國臨床科研設計專題研討會紀要》一文）。會議呼吁廣大臨床醫學工作者要進一步重視臨床醫學研究的科研設計，以提高臨床醫學研究質量，使有價值的研究課題獲得預期的成果，實現臨床醫學的現代化和科學化，更好地為人民的健康服務。現就診斷性試驗和臨床治療性研究設計中的某些問題進行簡要評述。

一、診斷性試驗設計

任何擬研究的新的臨床診斷性試驗，務必要以公認的標準診斷方法作為試驗研究的金標準。用這種金標準診斷陽性者為病例組，陰性者為對照組。健康人群不應作為臨床診斷性試驗的對照。兩組對象的例數要根據試驗的假設水平，計算兩組研究對象的最低需要的樣本量，新的診斷性試驗要同步地施檢于兩組對象。這樣兩組對象將會獲得真陽性與假陽性、真陰性與假陰性的受試者例數的結果。這樣就可以按公式計算新試驗的敏感性（sensitivity）、特異性（specificity）、患病率（prevalence）、準確性（validity）、預測值（predictivevalue）及似然比（likelihoodratio）等指標，而不僅僅限于某些論著報道的陽性率及陰性率。如果涉及到對同一種疾病同步應用多種診斷試驗，進行比較研究以篩選最佳診斷試驗者，則可同時將各自試驗的連續變量，分別設定不同的臨界值（cutoffpoint），計算出一系列的敏感性和特異性指標，繪制出roc工作曲線，分別計算各個試驗的roc曲線下的面積（aucroc），作各試驗的aucroc比較，哪一個試驗的aucroc最大，則該診斷最有價值。從這種設計方法與結果中所提供的具體指標和數據，是評價診斷性試驗質量和水平的科學依據，以指導臨床醫生合理應用有關診斷性試驗于病例篩癬診斷及鑒別診斷的臨床實踐。

二、臨床治療性研究設計

前瞻性的臨床治療性研究設計，最佳的設計方案為隨機對照試驗（rct）。從5種中華醫學會系列雜志統計，1985年發表的640篇論著中，rct僅8篇（1.3％）；而1995年發表的954篇論著中，rct有40篇（4.2％），無論從絕對數字與百分比看，確有上升。涉及到研究設計并影響研究質量的主要問題如下。

1.研究對象的診斷問題：入組研究對象的診斷標準非常重要，涉及到研究課題的質量基矗因此，一定要準確無誤，并為公認。然而，從報道的論著中卻發現，有的全國性多中心大型協作的研究課題，診斷標準存在著某種缺陷，不能不影響其質量與水平；有的重點課題僅考慮入組病例診斷的嚴格性，而排除標準竟設計了17項，使合格的納入對象僅占整個患該病人群的10％左右，而90％左右的病人卻被排除。即使該研究的結果有高度的內在真實性（internalvalidity）,其代表性也僅為10%左右。因此，對于治療性研究納入試驗的對象，其診斷標準無論在設計方案內或在發表的論著中，一定要交待準確，符合公認的診斷標準。根據課題研究的目的，宜制訂合適和可行的對象納入和排除的標準，在保證研究質量的前提下，一定要考慮研究成果的代表性和今后推廣的受益面。

2.研究方法中的隨機問題：隨機對照不是“隨便”對照，一定要按照真正的隨機抽樣或隨機分組的正規方法執行。因此，在研究設計方案和論著中要交待清楚和具體，使讀者了解報道的結果確實是真正的隨機對照試驗而非“隨便”對照。隨機分組后的試驗組及對照組的研究對象，除試驗和對照的措施之外，他們之間可能影響療效及結果的主要臨床特點的基線狀況一定要相似，而且差異無顯著性。這樣，就能使試驗組和對照組最終的試驗結果有可靠的可比性。否則，將會影響研究的質量。此外，對于成千上萬例大型多中心rct研究課題，由于樣本量很大，隨機分組后組間的臨床基線差異性可能并不顯著。即使差異顯著，最后可以應用分層分析的方法進行比較分析。因此，對研究質量不會造成不良影響，故這種大樣本的研究可以不強調基線的可比性。

3.治療試驗療效假設水平的設計：一項新的治療性試驗措施或藥物，當投入臨床試驗時，總是期望其效果比對照組為佳。因此，在研究設計中，應該有試驗組的療效水平及其與對照組相比療效差異水平的假設（hypothesis）。這種假設必須有賴于臨床前期研究的科學依據或者以預試驗的結果作為依公務員之家版權所有，全國公務員共同的天地!據。有了這些假設數據，又規定了α-錯誤及β-錯誤的容許水平，就可以應用相應的樣本量的估算公式，計算出研究課題的最低樣本需求量。這樣才能為整個研究工作的安排和樣本來源的可行性提供科學的參考依據。從我國發表的治療性文獻分析，療效假設水平的設計十分稀少，rct報道的樣本量最少為10例，最多達15000例，絕大多數為數十例?？梢姡@方面的設計內容十分薄弱。據國外文獻報道，對此十分重視。

4.治療性試驗的科學性和安全性：治療性試驗的試驗措施或藥物，包括對照性治療措施在內，一定要有科學依據，而且要安全有效。務必要遵照世界醫學會制訂的關于人體試驗的赫爾辛基宣言，我國有的科研課題或多或少地存在這方面的缺陷，是值得注意改進的。

5.統計學方法的正確應用問題：臨床治療性研究要涉及到療效測試的指標及其影響療效的有關因素、預期結果的數據資料及其類型、統計分析的方法和類別（如單因素和多因素相關性分析），以及統計軟件的選擇等。因此，統計學方法的選擇與應用必須貫穿于整個課題設計以及資料分析和處理之中，而不是等到研究結果出來了，才找統計師幫忙處理數據資料。如果這樣做，科研質量是難以保證的。我國許多臨床科研論文數據的統計學處理，之所以在方法上存在問題或不夠正確，估計多與此有關，需要改進。

三、科研道德問題

臨床科研的重點，是研究人類疾病的診治和預防，是關系到改善人民的健康、促進醫學事業發展的大事，一切研究課題和發表的學術論文，一定要有科學的依據，要遵照實事求是的原則，不能損害病人的利益，要有崇高的醫德和科研道德，否則必將造成害人害己和身敗名裂的結果。針對臨床科研中的某種趨勢，為防患于未然，建議中華醫學會各雜志編委會和編輯部，除加強對論文的學術內容的審查和評價外，最好增加一份供稿法人單位對稿件提供倫理考核合格的保證書，如發現稿件有違反科研道德及醫德或弄虛作假的證據者，建議中華醫學會在各雜志公布作者及其單位名單，在限期內一律不予刊登該單位的學術論著。臨床科研課題存在設計缺陷，會嚴重影響研究質量和成果的水平。為了避免人力、物力、財力的浪費，提高研究的質量，建議今后凡是國家級以及部級資助的中標課題，應由主管行政部門組織科研設計研討會，課題負責人參加并報告詳細的設計方案，聘請有關專家咨詢、討論和評價，補充修改使之完善，經審核合格后，國家方可啟動資助基金。這樣，才能保證臨床科研的質量和水平。