醫藥產業綜述范文
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篇1
關鍵詞：銀行業 全要素生產率 Malmquist指數 共同邊界生產函數
一、引言
索洛（1957）在《技術進步與總量生產函數》一文中，首次將技術進步因素納入經濟增長模型，將人均產出增長扣除資本集約程度增長后未被解釋的部分稱為技術進步率，后人稱為“索洛余值”或全要素生產率的增長率。但由于索洛本人采用的全要素生產率的增長率測算方法有著明顯的缺陷，后經丹尼森、喬根森等一批經濟學家的努力，成功地發展了“索洛余值”的測算體系。全要素生產率增長的測算作為經濟學領域中一個重要的研究工具，曾經廣泛運用于一國整體經濟、工業、農業等領域的測算，后有學者創造性地將此測算方法運用到金融業領域的測算中。國外學者對全要素生產率的研究，從參數法（隨機前沿生產函數法）到非參數法（DEA的Malmquist指數）逐漸過渡，并在非參數法的基礎上進行了三次較大的創新發展。而我國學者對銀行業全要素生產率的研究主要還停留在簡單模仿國外研究手段的階段，在國外研究工具上進行自主創新的文獻并不多見。本文將從國際和國內兩個角度具體闡述銀行業全要素生產率增長率的測量手段的變遷發展過程，最后對該領域的研究加以評述，以使國內學者對該課題的發展有一個較為全面的認識。
二、國際：從參數法到非參數法的發展
（ 一 ）運用參數法進行的研究 參數法主要包括索洛余值法、增長核算法、隨機前沿生產函數法（SFA）。前兩種方法假設所有生產者都能實現最優的生產效率，從而將產出增長扣除要素投入貢獻以外的部分全部歸為技術進步的結果，這兩種方法較為傳統。而隨機前沿生產函數法是由Aigner、Lovell、Schmidt和Meeusen、van den Broeck（1977）分別獨立提出的，該方法的主要優勢是打破傳統方法中關于技術有效論的假設，允許技術無效率的存在，并將全要素生產率的變化分解為生產可能性邊界的移動和技術效率的變化，這種方法比傳統法更接近于生產和經濟增長的實際情況。Bauer等人（1993）利用隨機前沿生產函數法對1977-1988年間美國銀行業全要素生產率的增長情況進行度量，發現其增長率在0.1%—3.35%間變化。Kumbhakar（1990）運用面板數據模型在技術無效的前提下將影響全要素生產率的增長因素分解為技術效率、規模經濟、投入要素的配置效率以及技術進步等四個方面。另外還有Schmidt（1980、1986）、Kumbhakar（1988、1990）、Battese和Coelli（1988、1992、1995）、Kalirajan（1993）等學者利用隨機前沿生產函數法針對技術效率對全要素生產率和產出的影響做了大量的實證研究。
（ 二 ）運用非參數法進行的研究 （1）傳統型非參數法。參數法需要假定一個具體的生產函數的數學表達式，但由于假定的數學表達式不一定符合實際情況，難免出現“生搬硬套”的情況，而非參數法無需假定投入產出之間的函數關系，僅依靠分析實際觀測到的數據對生產單元進行相對有效性的評價，這是非參數法的一大優點，另外參數法往往只能處理單輸出的情況，對于多投入多產出的情況處理起來則非常復雜，而非參數法卻是分析多投入多產出相對有效性的有力工具。其三，對于無效單元，參數法僅能說明無效程度的大小，而非參數法除了指出每項產出的改進目標外，若采用投入導向型還可以指出每項輸入的減少程度，以使生產單元到達相對有效性。從上述三個方面來看，非參數法比參數法更具有優越性。非參數法主要包括指數法、數據包絡法和Malmquist指數法。Malmquist指數最初由Malmquist（1953）提出，Caves et al （1982）首先將該指數應用于生產率增長的測算，后來與Charmes et al（1978）建立的數據包絡法相結合，于是基于DEA的Malmquist指數法應運而生，在全要素生產率的測算領域中受到了越來越多的重視。Berger et al（1992）利用Malmquist指數測量了挪威銀行業在放松管制期間的生產率增長情況，研究發現放開管制前的生產率是下降的，而放開管制后卻是增長的。E.Grifell、Tatj’e.E.et al（1999）運用DEA的Malmquist指數探索了西班牙銀行業全要素生產率的變化情況，把潛在的生產率變化分解為機構效率變化、技術變化和規模經濟變化。Wheelock，D.C，Wilson，P.W（1999）運用Malmquist指數研究了20世紀80年代至90年代初期美國銀行業的全要素生產率，發現在此期間美國大型商業銀行的生產率是負增長的。Howcroft、Ataullah（2005）運用DEA方法測算了印度和巴基斯坦商業銀行1992年至1998年間全要素生產率的變化情況，發現在政府的政策實施期間兩個國家的全要素生產率的增長率都是最高的。（2）創新發展后的非參數法。首先有學者發現運用Malmquist指數或基于DEA的Malmquist指數進行研究時，將不良貸款和正常貸款混合在一起，直接用總貸款額作為產出項來研究時會高估銀行業全要素生產率的增長率，減弱了研究結果的可信度。于是大量學者更新研究觀念，開始將不良貸款從總貸款額中獨立出來研究。如Drake and Hall（2003）是繼Berger and Humphrey（1997）關注不良貸款問題之后，將不良貸款作為一項投入指標引進DEA模型，但是此法遭到了質疑，Hirofumi Fukuyama et al（2002）認為不良貸款作為貸款的副產品，只有在貸款行為發生后才有可能產生，所以更嚴謹地說，不良貸款應該作為一項“非理想”產出項，而不是作為投入項來考慮，之后的學者幾乎統一了不良貸款作為產出項的意見。接著有學者發現，運用Malmquist指數或基于DEA的Malmquist指數進行研究時都是基于傳統技術距離函數，這種函數只考慮投入或者產出某一方面的變化情況，兩者不能同時兼顧，甚至出現分別運用投入導向型和產出導向型對同一樣本進行研究時，結果卻截然相反的情況。另外現在的產出項有“理想”產出和“非理想”產出之分，“理想”產出需要擴大，“非理想”產出希望縮小。若繼續運用傳統技術距離函數來處理這種較為復雜的產出項時，大致有三種思路：其一，增加“理想”產出的同時增加“非理想”產出；其二，減少“理想”產出，同時也就減少了“非理想”產出；其三，干脆不生產，就不會有“非理想”產出，但也不會有“理想”產出。很顯然傳統的技術距離函數不能滿足既增加“理想”產出又減少“非理想”產出的要求。于是大量學者進行積極探索，Chung and Grosskopf et al （1997）在研究瑞典紙漿廠的生產率時，考慮到這種“理想”產出需要擴大，而對空氣造成損害的廢氣和懸浮固體等“非理想”產出需要縮小的情形，首次使用了方向性技術距離函數，可以既擴大“理想”產出，又縮小“非理想”產出，從而在技術上解決了這個難題。此方法后經印度學者Surender Kumar（2006）加以完善，他運用方向性技術距離函數研究了41個發達經濟體和發展中經濟體在1971年至1992年間具有環境敏感性的全要素生產率的變化情況，將二氧化碳（CO2）作為“非理想”產出，運用DEA模型構建了可拆分為技術效率變化和技術變化的Malmquist-Luenberger指數。之后有學者認為，銀行業作為特殊的生產性企業，不良貸款屬于“非理想”產出，而且處理這種“非理想”產出的技術也日趨成熟。典型的有Park和Weber（2006）考慮到不良貸款這種“非理想”產出，運用方向性技術距離函數估計了1992年至2002年間韓國銀行業全要素生產率的增長情況，認為韓國銀行業在研究期間技術進步超過了技術效率的下降，從而使全要素生產率保持增長態勢，這也佐證了韓國銀行業改革取得的成功。Hirofumi Fukuyama and William L.Weber（2008） 同時運用了兩種方法（一種是方向性技術距離函數法，一種是較為傳統的線性規劃法）測算了2002年至2004年間日本銀行業的無效率值和不良貸款這種“非理想”產出的影子價格，得出這兩種方法測算的銀行無效率值是相似的，不良貸款的影子價格略有偏離。這也可以在一定程度上檢驗了方向性技術距離函數測算的科學性。除了不良貸款的問題外，學者發現另一缺陷，那就是假設所有評價單位的技術水平都是相同的。但是在相同技術水平的假設下并不能正確地反映現實中不同技術水平條件下各銀行的生產率狀況?，F實中往往存在著多群體多效率的狀況，為了解決現實中技術水平參差不齊的問題，Hayami（1969）在研究跨國間農業生產率差異時，首次提出共同生產函數（Metaproduction Function）的概念，接著有大量的學者不斷發展和完善了共同邊界生產函數。如Sharma and Leung（2000）運用共同邊界生產函數模型來測量半集約式和集約式鯉魚養殖業在南非國家間技術效率的差異，結果顯示尼泊爾半集約式的平均技術效率是0.68，印度是0.79；孟加拉國集約式的平均技術效率是0.48，巴基斯坦是0.62等，該文獻還比較了各樣本國基于自身生產前沿技術測算的效率值和基于共同邊界生產函數測量的效率值之間的差異。Battese、Rao and O’Donnell（2004）采用共同邊界生產函數研究了印尼1990年至1995年間在五個不同地區的大中型服裝公司的技術效率值，以及基于組群邊界與共同邊界間的技術落差比（TGR）。O’Donnell、Rao and Battese（2006）運用共同邊界法研究聯合國中97個樣本國在1986年至1990年間的農業生產率的增長情況，同時運用了參數法和非參數法來測算共同邊界下的農業生產率增長情況。Rambaldi、Rao and Dolan（2007）運用共同邊界生產函數法測算69個國家在1982年至2000年間的生產率情況，提供了共同邊界下Malmquist指數的分解式，并測算出基于組群邊界的生產率和基于共同邊界的生產率情況。Dong-hyum Oh.Jeong-dong Lee（2007）運用面板數據模型研究了58個國家1970年至2000年間基于共同邊界的Malmquist生產率指數，該方法同時測算了技術效率的變化和技術變化，結果顯示亞洲國家正試圖走向前沿技術水平，歐洲國家已經率先走在世界前沿技術水平。
從上述闡述中可以看出共同邊界起初用于一國生產力發展水平、工業、農業等領域的測算，隨著共同邊界生產函數理論的不斷完善，有學者將該理論引入銀行業的效率與生產率的測量中，但主要局限于研究效率方面，尤其是技術落差比率方面。例如：邱郁芳（2006）基于共同成本邊界模型考察了中國香港、中國臺灣、泰國、馬來西亞、韓國和日本六國的銀行業績效，發現日本銀行業的生產技術最高，如果各國和地區間的技術水平都處于共同邊界面上，生產成本可減少28%。Huang et al（2007）基于共同邊界方法評價了16個歐洲國家商業銀行在1994-2003年間的成本效率和技術落差比，結果發現歐洲市場的金融部門總體效率回落到之前的水平，并且與技術落差呈現負相關關系，而且技術落差的縮減程度遠遠落后于技術效率的惡化程度，這也就意味著只有少量銀行在推動共同成本邊界的外延。Bos et al（2007）利用單一邊界和共同邊界分別考察了1993年至2000年間歐洲主要銀行市場上5000余家大型商業銀行的效率，通過比較發現：傳統的邊界方法會低估樣本國的成本和利潤效率。Naceur et al（2009）使用共同邊界生產函數法考察了1993年至2006年間埃及、約旦、摩洛哥和突尼斯四國銀行在金融改革過程中績效的改善情況，結果顯示：摩洛哥和突尼斯的銀行效率表現較好，埃及和約旦的銀行技術落差比較低，而且約旦銀行表現出逐漸追趕潛在邊界的趨勢。Kontolaimou et al（2010）以所有權不同為標準對歐洲合作銀行進行了組群劃分，并利用共同邊界生產函數法對其經營效率進行評價，對技術落差進一步分解后發現，導致技術落差出現的主要原因在于產出而不是投入。
三、國內：從簡單模仿到自主創新
（ 一 ）簡單模型階段 國內學者對銀行業全要素生產率增長的研究相對較晚，而且主要集中于Malmquist指數或基于DEA的Malmquist指數這種非參數法的角度。張健華（2003）利用Malmquist指數法對中國51家銀行1997年至2001年間的生產率進行分析，實證結果發現：我國銀行業從1997年起全要素生產率一直處于上升階段。朱超（2006）以13家中國商業銀行為樣本計算出Malmqusit生產率指數并將其分解為技術效率變化和技術變化，發現2000年至2004年間中國銀行業的全要素生產率一直處于上升趨勢。袁曉玲、張寶山（2009）基于Malmquist生產率指數對中國15家銀行1999年至2006年間的全要素生產率進行研究，發現樣本期間中國商業銀行的全要素生產率整體呈下降趨勢，其中股份制商業銀行的全要素生產率高于國有商業銀行的生產率。蔡躍洲、郭梅軍（2009）同樣以Malmquist指數對中國11家主要上市商業銀行的全要素生產率進行分析，結果顯示：2004年后中國商業銀行的全要素生產率總體上略有下降，其中技術變化指數下降較為明顯，技術效率變化指數和規模效率變化指數略有提高，進一步研究發現宏觀調控和貨幣信貸政策等影響了技術進步的變化。張健華、王鵬（2010）根據產出導向的傳統距離函數，對國有商業銀行、股份制商業銀行和城市商業銀行的全要素生產率進行研究，結果發現技術效率的提高是考察前期全要素生產率進步的主要原因，而技術進步在考察后期貢獻突出。
（二）自主創新階段 隨著國外研究手段的不斷發展與完善，融合方向性技術距離函數和共同邊界生產函數的研究理念，逐步形成了一套較為科學合理的研究方法。我國學者在引入這種較為先進的研究手段的同時，并根據我國銀行業的實際情況，選取符合我國國情的指標進行研究，只是文獻并不豐富。柯孔林、馮宗憲（2008）采用定向技術距離函數處理不良貸款這種“非理想”產出，研究了2000年至2005年間中國銀行業全要素生產率的增長情況，得出平均增長率為4.8%，而且主要來源于技術進步的作用。王兵、朱寧（2011）同時采用了方向性技術距離函數和共同邊界生產函數法，研究了我國銀行業2004年至2009年間的全要素生產率的增長情況，發現我國銀行業的全要素生產率總體而言是進步的，純技術進步是推動全要素進步的主要動力，純技術效率和規模效率變化進步都不明顯等結論。
四、結論與評述
從上面的敘述中可以看出，國外學者對全要素生產率的研究，從參數法到非參數法逐漸過渡，同時非參數法又經歷了三次較大的創新發展，首先是研究觀念的創新，將不良貸款統一作為“非理想”產出項；接著在技術手段上加以創新，運用方向性技術距離函數，同時處理“理想”產出需要擴大，“非理想”產出需要縮小的情形，最后放寬了之前研究中技術水平是相同的假設，運用共同邊界生產函數解決了多群體多效率的問題，從而使得全要素生產率的研究結果更具有科學性和現實意義。國內學者對全要素生產率的研究從之前的簡單模仿，而且主要是運用西方非參數法中的Malmquist指數或基于DEA的Malmquist指數，但隨著國外研究手段的不斷發展，近年來我國學術界也出現了融合方向性技術距離函數和共同邊界生產函數理念，并結合我國銀行業的具體特征選擇指標對全要素生產率進行研究的文獻。但我國學者對此課題的研究工具進行自主創新的還不是很多，國內文獻也不是十分充足。筆者希望在今后的研究中我國學者能多考慮影響我國銀行業全要素生產率增長的因素是什么，是否與外資銀行進入導致的技術外溢有關；與國外發達國家的銀行業的全要素生產率相比較，找出差距，為今后更好的發展提供政策建議。
參考文獻：
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篇2
關鍵詞:藥品專利保護;醫藥產業發展;貢獻度
中圖分類號:F407.7 文獻標識碼:A 文章編號:1003-3890(2010)07-0065-05
隨著經濟全球化和知識經濟發展進程的加快,以藥品專利制度為表現形式和重要手段的知識和智力資源的創造、占有、運用和保護已經成為國家和醫藥企業取得競爭優勢的重要因素,亦成為國家經濟發展和社會進步越來越重要的推動力量。近年來,國內外學者通過實證研究,肯定了藥品專利保護對醫藥產業發展的積極影響,其內在邏輯是專利制度能夠賦予專利權人對其專利藥品的壟斷權,使得產權主體地位得以明晰,專利權人不僅能收回藥品研發的巨額投資,還能得到豐厚的回報,從而維護了藥物后續研發創新的積極性,促進了醫藥產業的健康發展。
筆者運用計量分析方法,測算中國的藥品專利保護對醫藥產業發展貢獻度,從而量化評價藥品專利保護的積極作用,為我國藥品專利保護提供決策參考建議。
一、文獻綜述
長期以來,國外學界對于藥品專利與醫藥產業發展關系保持著密切的關注,進行了細致而深入的研究。
在理論研究方面,Taylor[1]從藥品專利特殊性的視角出發,認為藥品是一種治療和預防疾病的特殊商品,新藥的研制具有投資高、周期長和風險大的特點,因而,沒有任何一個技術領域比醫藥產業更依賴于專利的保護。Epstein和Kuhlik[2]認為,藥品專利制度加速了生物醫藥公司和科研部門的專利許可、建立衍生企業、使用公共數據庫和試驗工具等行為,從而維護并強化了藥品研發的熱情,加快了藥品研發速度,為隨后的技術改良提供可靠的技術支持,使得更多的專利技術進入公有領域。Reuters[3]以醫藥產業發展戰略為切入點,認為在原創性研發的缺乏和仿制藥大量出現的背景之下對藥品的專利保護顯得愈加重要。
在實證分析方面,國外學界對藥品專利保護的重要性從多個層面展開深入剖析,Mansfield等[4]對48種產品的專利保護研究后認為,90%的藥品只有在專利保護的情況下才會被研發。在此基礎上,Cohen等[5]通過對1994年美國醫藥制造業、化學、半導體、通訊設備領域1 478個研發實驗室專利申請情況與技術秘密情況的調研,認為大型企業更依賴于專利保護,其主要原因在于可以通過技術許可獲得經濟利益,將專利作為提高企業市場競爭力的籌碼,而非單純地防止他人假冒和仿造。Bain[6]通過對醫藥制造業在內的42個不同產業,以集中度CR8是否超過70%為分類依據,發現需要專利保護程度較高的產業可以使價格高于競爭水平的10%以上,高和中等偏低的分別高于競爭水平的7%和4%。Arundel[7]研究了EPO的2 849個企業樣本數據,發現對每一個醫藥企業規模等級而言,專利比商業秘密更重要。Bloom等[8]認為,藥品專利對于公司的生產力和股價都有正面影響,該正面效應能立即反映在股價上。對于醫藥公司而言,公司擁有專利的數目越多,越有利于公司新產品的發展。Mcmillan等[9]實證分析了藥品專利作用于R&D投入,從而使得新分子實體激增,對公司業績起到了“正向”作用。Rickne和Jacobsson[10]的研究表明,自從1975年瑞典制定藥品專利制度后,知識密集型公司的績效得到顯著提升,促進了醫藥R&D的投入,實現了醫藥工業快速發展的目標。
上述研究成果闡述了藥品專利保護與醫藥產業發展之間是否具有積極影響以及何處何時具有積極影響。但局限于以發達國家為背景,從發展中國家尤其是以中國為視角來評估藥品專利保護效應的分析微乎其微。相比之下,國內的相關研究主要偏重定性的分析,實證研究很少。僅有的少量實證研究也主要散見于從某一角度或側面進行研究?；诖?筆者將以中國為具體案例展開實證分析。
二、藥品專利保護對醫藥產業發展的貢獻度
(一)建立模型
多年來,人們一直致力于研究知識特別是技術進步對產業經濟增長所做的貢獻,1957年,Solow發表的《技術進步與總生產函數》一文首次給出測度技術進步在經濟增長中貢獻份額的規范方法,提出了以增長速度模型和“余值法”測算技術進步的方法。
筆者以“Solow余值法”為基礎探討在一定制度約束下藥品專利制度對醫藥產業發展的影響。將藥品專利制度導致技術進步內生化,引入藥品專利制度變量,對柯布―道格拉斯生產函數進行改進,建立包含藥品專利制度的經濟增長函數:
Y=At(N)KαL?茁Iγ(1)
對(1)式兩邊取自然對數,由此,獲得線性計量模型:
LnY=LnAt+αLnK+βLnL+γLnI(2)
在(2)式中,LnY為產出增長速度,LnK為資本投入量增長速度,LnL為勞動力投入量增長速度,LnI為藥品專利制度導致的技術進步的增長速度,LnAt表示全要素生產率,α、β、γ分別表示資本、勞動以及藥品專利制度的產出彈性。因而,只要估算出參數α、β、γ再分別乘上它們的增長速度,就可以求出它們對產出增長的貢獻度。
筆者利用1995-2007年我國時間序列數據,對藥品專利保護強度與醫藥產業發展關系進行實證分析,以驗證兩者之間的關系。
借鑒前述計量模型(2),建立如下線性計量模型:
LnVAi=α+β1×LnSTi+β2×LnFACIi+β3×LnNEi+ε(3)
其中i為樣本時間序列數據,LnVA為醫藥產業工業增加值的自然對數,LnST為藥品專利保護強度的自然對數,LnFACI為醫藥產業固定資產和建設總規模投資額的自然對數,LnNE為醫藥產業科技活動人員數量的自然對數,ε為隨機誤差項。
(二)相關數據
對于藥品專利保護強度,Ginarte和Park[11]提出的衡量方法被大量的研究所采用。他們的方法比較適合于司法制度比較健全的西方國家,但對于司法體系正在完善的轉型期國家,由于立法和司法尚不完全同步,采用立法指標所度量出的保護強度與實際保護度可能并不一致。拙作[12]在Ginarte-Park方法的基礎上,提出了藥品專利保護強度指標應是對藥品專利“立法強度”與“執法強度”兩方面的綜合考察,具體計算公式如下:
ST(t)=Le(t)×Ex(t)
ST(t)表示樣本在t時刻的藥品專利保護強度。Le(t)表示樣本在t時刻的藥品專利保護立法強度,其由6個二級指標組成(分別為保護期限、保護范圍、國際條約成員、權利限制、司法適用原則和執行機制),每個二級指標滿分為1分,總分6分,立法強度值介于0~6分,0表示完全沒有藥品專利法律法規,6表示有相當完善的藥品專利法律法規。Ex(t)表示樣本在t時刻的藥品專利保護執法強度,是影響藥品專利保護執行效果的變量,表示藥品專利保護立法強度被實際執行的比例,其由5個二級指標組成(分別為專利基本成本、社會服務、經濟發展水平、國際監督制衡和公眾意識),每個二級指標滿分為1分,總分5分,執法強度的值等于以上5個二級指標的算術平均值。執法強度值介于0~1,0表示法律規定的藥品專利保護制度完全沒有執行,1表示法律規定被完全執行。藥品專利保護強度ST越高,表明對藥品專利權人的保護越強;反之,則越弱。
1995-2007年我國醫藥行業工業增加值、藥品專利保護強度、醫藥產業固定資產和建設總規模投資額、醫藥產業科技活動人員數量的相關數據參見表1。
(三)顯著性檢驗
以各自變量的當期數據進行回歸,結果列于表2第Ⅰ組,結果顯示,LnST、LnFACI和LnNE均與LnVA呈正相關關系,但LnST的回歸系數未能通過顯著性檢驗,其t統計值僅為0.233,需要進一步改進?？紤]到藥品專利制度對醫藥行業工業增加值影響的滯后性,將藥品專利保護強度數據滯后六年進行回歸,結果見表2第Ⅱ組。結果顯示,LnST、LnFACI和LnNE的回歸系數分別在10%、1%、5%水平上顯著(t統計值分別為2.117、4.880和2.317),回歸系數分別為0.115、0.033和0.572。F統計值為173.475,P值為0.000,說明總體回歸模型是顯著的;調整后的R2為0.977,模型模擬度很高。
回歸模型為:
LnVA=-1.132+0.115LnSTt-6+0.033LnFACI+0.572LnNE(4)
(四)模型相關檢驗
關于異方差性檢驗。利用Eviews軟件進行White檢驗。其中,F值是輔助回歸模型的F統計量值。選取顯著性水平?琢=0.05,由于nR2=3.231
關于自相關性檢驗。選擇D.W.檢驗進行自相關性檢驗。因為n=13,k=3,查D.W.檢驗上下界表,得dU=1.79,dL=0.74,計算得到統計量D.W.2.089,而dU
關于多重共線性檢驗。采用方差膨脹因子檢驗法,用SPSS軟件包對模型進行檢驗,結果見表3。
從輸出結果可以看出,VIFLnSTt-6=3.260,VIFLnFACI=8.722和VIFLnNE=5.733,三者均小于10,所以模型(4)不存在多重共線性。
(五)模型經濟意義
1. 藥品專利保護強度的滯后計算使得總體回歸模型顯著,這反映出我國醫藥發明產業化進程緩慢,藥品專利交易市場的不健全以及保護強度尚待強化的窘境。
2. 回歸結果表明,藥品專利制度對醫藥產業經濟增長的彈性系數是0.115,即藥品專利保護強度的1%的增強將會導致醫藥產業經濟增長0.115%。按照1995-2007年我國醫藥行業工業增加值的平均增長率計算,藥品專利制度的貢獻率為29.2%,資本的貢獻率為13.0%,科技活動人員的貢獻率為57.8%。這說明在醫藥產業經濟增長中,藥品專利制度發揮著不可或缺的重要作用。
三、政策建議
(一)優化藥品專利保護環境,提升對醫藥產業發展的推動力
鑒于藥品專利在保護科學智力成果、促進醫藥技術傳播、激勵藥品研發創新以及推動醫藥產業發展等方面發揮了其無以倫比的巨大作用,《巴黎條約》、《TRIPS協議》等一系列國際條約都紛紛明確了藥品專利保護重要性原則。主要國家也紛紛建立健全藥品專利保護的相關立法。美國在1984年通過《藥品價格競爭和專利期恢復法》、1994年通過《烏拉圭回合協議法》、1995年修訂了《專利法》,這些立法的完善使得美國醫藥產業在世界范圍內處于領跑者地位。日本在2002年通過了《知識產權基本法》,通過法律形式將藥品專利保護從部門主管的事務上升至國家性事務。印度在經過數年寬限期之后,在2005年開始履行TRIPS協議,意味著印度從藥品專利的逆向行駛者換位成為自主知識產權推動者。在我國,自20世紀80年代以來,已逐步建立了比較完善的藥品專利法律和管理體系,取得了舉世矚目的顯著進步,2008年6月國務院《國家知識產權戰略綱要》,對于提升我國藥品專利創造、運用、保護和管理能力,推動醫藥產業可持續發展具有重大意義。
根據筆者的實證分析可知,藥品專利制度對于醫藥產業發展具有非常重要的意義。藥品專利制度設計應該在務實靈活和與時俱進原則的指導下,充分運用專利制度的保護功能和信息功能,推進國內醫藥企業及時、安全,有保障地研發新藥,促進醫藥產業發展。具體而言,可從以下三個方面著手:第一,提高藥品專利保護意識。目前,國外制藥業在我國市場不斷滲透,國內企業和科研機構卻未積極應對,仍然持觀望態度,形成強烈的反差。其中一個非常重要的原因是國內部分醫藥公司對藥品專利保護的意識淡薄,對專利的誤解以及對規則的不了解,致使醫藥公司不愿申請藥品專利。在市場經濟體制中,藥品專利是推動醫藥產業發展的重要因素,國家不能忽視、行業不能忽視、企業更不能忽視。第二,增強藥品專利的開發能力。藥品專利制度只是提供給權利人權利和利益,只有具備藥品專利的開發能力,才能促進醫藥產業發展。為此,應增強藥品開發能力,充分發揮后發優勢,有效利用全球技術資源(包括人才、技術和管理經驗等),廣泛開展藥品研發的國際合作,采取多種方式實現自主創新,包括原始創新、集成創新和引進技術消化吸收再創新。第三,完善醫藥市場競爭政策。藥品專利制度是市場經濟的產物,開放、有序、健全的醫藥市場是藥品專利制度充分發揮增進醫藥產業發展作用的基礎。為此,應建立公平競爭的醫藥市場環境,加快技術市場和多層次的醫藥資本市場建設,制定落實財稅、外匯、金融等優惠政策,增加藥品專利的研發投入,支持醫藥企業為主體、產學研聯合開展引進技術的消化、吸收和再創新的市場競爭政策。
(二)完善藥品專利保護制度,縮短制度的滯后性
在筆者的實證分析中,將藥品專利保護強度數據滯后通過顯著性檢驗,這表明我國藥品專利保護制度對醫藥產業發展存在非正常性滯后。新制度經濟學認為,正式制度安排會呈現出一種滯后調整,即現期的制度供給不能滿足人們當期的需要。制度滯后不僅是指制度出臺相對于制度需求的滯后,而且包括制度出臺后新制度無法發揮作用而出現的制度供給滯后。如果這種滯后超出了所能容忍的限度,不能克服對風險的厭惡或不能將外部潛在的收益及時內部化,那么這種滯后就不正常了。對于我國目前的藥品專利制度而言,這種不正常表現在時滯過長。盡管影響制度供給時滯的因素很多,但最重要的是現存藥品專利法律制度的問題。因為不管什么時候,現存法律限制著制度安排的演化范圍。制度供給的時滯直接影響了一個國家或地區制度變遷的速度,使得一些有效的制度在一定時間內難以建立起來,這意味著一些潛在利潤短時間內難以實現,從而影響了醫藥產業發展的步伐。因此,如何采取有效的措施加強藥品專利法律保護,縮短制度變遷的時滯,具有重要的現實意義。
對此可采取如下措施完善藥品專利保護制度體系:第一,改進新藥審評辦法。由于專利保護有規定期限,而藥品必須經過嚴格評審,為了加快新藥評審工作,有關部門應組織專家對申請藥物予以評審,簡化申請者與專家的答辯手續,并規定最長的評審時間,避免專利持有人喪失權利時間過長。第二,建立中藥專利保護的標準。鑒于中藥專利(特別是復方)在“新穎性、創造性、實用性”的評判方面存在自身特點,對此,TRIPS協定中也沒有確定的國際標準。而我國既是中藥專利申請大國,又是受理中藥專利申請的主要國家。在這種情況下,可以利用TRIPS的有關彈性條款,控制中藥的專利標準,將主動權掌握在自己手里,而不必去追隨發達國家的藥品專利審查標準。第三,制定藥品專利申請的高標準信息披露制度。技術信息的披露可以反映技術革新的新穎程度。對此,TRIPS協議沒有作任何詳細的說明,建議一項藥品發明除了需要披露它的名稱和結構外,由于其有效成分的緣故,還需要披露該藥品不同成分的比例以及使用方法;第四,明確藥品的實用性標準。TRIPS協議中使用的是“可供工業使用”的概念,但是并沒有對此概念進行具體的界定。我國對藥品的實用性也沒有過多的要求,為了避免那些可能會不當地破壞醫藥領域創新的發明,我國專利法應該盡可能地對實用性制定一個準確的標準。
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The Empirical Analysis on the Contribution Degree of Patent Protection for
Pharmaceutical Industry Development
Yao Jiejing,Peng Hui
(School of Intellectual Property Right, Tongji University, Shanghai 200092, China)
篇3
英文名稱：Global Chinese Medicine
主管單位：中華人民共和國衛生部
主辦單位：中華國際醫學交流基金會
出版周期：雙月刊
出版地址：北京市
語
種：中文
開
本：大16開
國際刊號：1674-1749
國內刊號：11-5652/R
郵發代號：80-726
發行范圍：國內外統一發行
創刊時間：2008
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核心期刊：
期刊榮譽：
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期刊簡介
《環球中醫藥》（雙月刊）創刊于2008年，由中華人民共和國衛生部主管，中華國際醫學交流基金會主辦，面向國內外公開發行的中醫學術期刊，2010年11月被收錄為“中國科技論文統計源期刊”（中國科技核心期刊）?！董h球中醫藥》已被《中國核心期刊（遴選）數據庫》、《中文科技期刊數據庫》、《中國學術期刊網絡出版總庫》、美國《化學文摘》、美國ProQuest數據庫、美國《烏里希期刊指南》收錄。
篇4
【Abstract】Pharmaceutical industry is of vital importance to national economy and the people's livelihood， the quality and speed of its development plays an important role on people's livelihood and quality of life. Research and development of new drugs is in the upstream of the pharmaceutical industry chain， and its development has a direct impact on the present and future survival， development and independent of China’s pharmaceutical industry. Taking D company as an example， the paper makes a investigation and research on the performance management status of the new drug developers， and analyzes the existing problems in performance management of the new drug developers ，and some corresponding suggestions are given， hoping to provide some reference for the research and development of new drugs.
【P鍵詞】醫藥行業；新藥研發；績效管理；問題；改善性建議
【Keywords】pharmaceutical industry ； research and development of new drug ； performance management； problems； suggestions for improvement
【中圖分類號】F272.92 【文獻標志碼】A 【文章編號】1673-1069（2017）05-0012-03
1 引言
當代社會，科學技術是第一生產力，人才是核心資源，是促進經濟發展和社會進步的重要力量。在醫藥產業鏈中，新藥研發的發展狀況直接影響到我國醫藥產業當前和未來的生存和發展，在研發人才的選拔、培養、使用和評價過程中，如何通過探索和研究，建立合理、有效、公正和科學的績效管理體系，以激勵新藥研發人員工作熱情，提高企業研發效率，實現醫藥企業的長遠發展并振興祖國的醫藥事業，是現階段急需研究解決的問題。本研究主要以D公司研發機構為研究模型對新藥研發企業績效管理中存在的問題進行深入研究，并提出改善建議，為解決相關問題提供一些參考和借鑒。
2 D公司新藥研發現狀調查
本論文為了獲得真實以及科學嚴謹的數據的，主要以D公司研發部從事新藥研發工作的125名基層員工為研究對象，通過問卷調查的方式對研究對象的現狀進行實際調查。此次共發放問卷125份，回收125份，回收率100%，剔除無效問卷5份，剩余有效問卷120份，占總數的96% 。
2.1 D公司簡介
D公司自成立以來，不斷發展壯大，現已擁有員工近萬人以及多家子公司?？偣驹O有獨立的新藥研發機構，其中研發人員130余人，公司主營業務為藥品生產和銷售。本次問卷調查僅針對公司新藥研發機構的基層研發人員進行，目的在于了解新藥研發人員績效管理中存在的問題，希望通過優化績效管理，最終達到解決新藥研發企業人才流失等實際問題。本次問卷調查共設計10個題目，主要針對員工現階段的工資構架、目標期待值等問題進行不記名調查，意在了解研究對象現狀，并尋找解決實際問題的路徑。
2.2 D公司新藥研發人員收入情況
本次問卷調查的參加人員為D公司研發部基層研發人員，共計125人，實際發放問卷數量為125份，實際回收125份，其中有5人因出差未參與調查，此5份問卷為無效問卷。本次問卷調查匯總結果顯示：D公司的新藥研發人員基本平均年收入48000元，其中，高、中、初級和其他專業技術人員的平均年收入情況分別為72000元、50400元、42000元和30000元。在員工的工資收入來源結構統計中：81人的工資有里程碑獎勵， 20人的工資有績效獎勵，12的工資人有里程碑和績效雙重獎勵，20人填寫未獲得任何獎勵。由于研發人員態度較為嚴謹，超過90%的人不愿透露獲得的獎勵金額，僅有8.3%的人員填寫了獎勵金額，由于無法覆蓋大部分研究對象，此處不對結果進行描述。另外一項重要調查為研發人員對現階段工資水平及工資結構滿意度調查，參與本次問卷調查的120名研究對象中，對現有工資結構總體滿意的為49.2%，另有34.2%的人員認為工資結構還需要改善，16.7%的人對現有工資結構不滿意，基于此，對現有工資水平的調查結果顯示：僅有20.9%的人員對現有工資水平持滿意態度，而不滿意人員占總調查人數的61.7%，超過半數。
2.3 D公司獎懲情況
在對研發人員獎勵措施的調查結果中，有29.2%的人員認為里程碑獎勵更加豐厚；55.8%的人員認為績效獎勵收益更明顯，更有激勵作用；15%的人員認為里程碑和績效的雙重獎勵更能體現自身價值。對于未完成工作任務的人的懲罰措施的調查結果中，8.3%的人員認為應予以降職處理；34.2%的人員認為作延期升職處理更合適；17.5%的人員選擇降低5%的薪酬；8.3%的人員認為降低10%的薪酬更能起到懲罰作用；31.7%的人員選擇了綜合性懲罰措施。
3 D公司新藥研發人員績效管理存在的問題
3.1 考核指標過于單一
D公司一直采取單純以結果為考核目標的方法，公司員工普遍認為：只有任務達成，才是有效性指標。在此觀點基礎上，績效管理團隊將任務完成情況設置為唯一考核指標，目前研發人員績效評價指標與公司其他部門人員評價指標模式基本一致，這就導致考核指標比較單一，僅通過階段目標完成情況進行評價。但是，新藥研發是一種高風險工作，其目標完成情況具有明顯的不確定性，投入與回報并不能簡單地以等號連接，在這種情況下，如果只用體現結果的指標來衡量員工績效，則無法體現員工的全部價值，會極大挫傷研發人員的工作積極性。另外，研發項目結構通常以團隊劃分，每個研發人員都身在團隊中，團隊是一個整體，團隊成員和團隊整體是緊密相連的，團隊任務的完成情況直接決定項目完成情況，因此，對于研發團隊也需要進行績效考核，其考核指標不能與個人考核指標一概而論。
3.2 考核方法不適用于研發團隊
針對D公司新藥研發工作的特點，不能簡單地選擇某一種評價方法進行考評。D公司研發部現有考核方法僅針對員工個體，并未將團隊考核納入績效評價體系當中，未針對團隊考核與個人考核的區別性制定專屬考核體系，因此，D公司現行的績效評價方法不適用于研發團隊的考評。
3.3 缺乏重視績效評價反饋
D公司新藥研發團隊的一重要特點是其組成人員都是各自領域的專業人員，分屬于各專業科室，直屬上級為各科室負責人，而團隊負責人即項目負責人，其僅對項目進展情況負責，對團隊成員只起到召集和組織開展相關工作的作用，在日?？冃гu價體系中，其與團隊成員之間不存在傳統的上下級關系。這樣就導致在進行績效評價時，團隊負責人對于其團隊成員的考評不具有權威性，從而使團隊成員不重視團隊內部的評價反饋；同時，一個團隊成員可能身處多個團隊，這就導致團隊負責人無法全面了解該成員的工作情況，容易做出誤判，導致雙方的績效評價反饋具有局限性，難以達到積極、客觀的效果，甚至影響團隊間的合作。
4 改善D公司新藥研發人員績效管理的建議
4.1 設置多樣性評價指標
①針對各自特點，分別設置項目團隊與團隊成員的績效評價指標，其中對于團隊側重項目進展情況考核，對于團隊成員側重實踐能力、工作效率和創新技能的考核。
②根據項目進展情況，劃分重要階段，設置不同階段里程碑，避免以最終結果為單一評價指標。于每個里程碑階段對項目進展與團隊成員進行考評，考評過程要將項目完成情況與團隊成員的考評結合起來，這樣可以既可以縮短考評周期，又可以提高考評效果。
③研發人員的日常工作情況也應納入考評范圍，設置日?？荚u指標，例如實驗室維護、日常出勤率、按時完成實驗記錄以及EHS管理等。
4.2 員工參與建立績效標準
績效標準應由被考評者與考評者共同討論后制定，雙方對考評指標達成共識，并以此作為管理和執行的依據。D公司績效管理團隊應與基層員工充分溝通，了解員工需求，根據實際情況確定績效標準，這樣做可以有效激勵員工完成任務的積極性，如在允許范圍內設立提前完成任務或超額完成任務的獎勵機制，可使目標完成情況超過預期。
4.3 運用科學評價方法
可借鑒“目標管理法”的理念，讓團隊成員做自我比較，考核者要做的是保證目標的合理性和沿著既定的軌道行進，其實質是考核者與被考核者共同討論制定一定考核周期內所需達到的績效目標，經過貫徹執行，在考評周期末由雙方共同對照既定目標來考評實際績效，找出成績和不足，然后再制定下一個周期的績效目標，并如此不斷循環下去。為提高工作績效，團隊在分解目標時，必須以團隊成員的工作性質和特點為基礎，要讓團隊中的每一位研發人員自行“認領”一部分具體工作，以便充分發揮每一位成員的專長[1]。對于可能出現的“搭便車”問題，可以通過對團隊內部日常工作進行監督，來消除或減少類似現象，這樣可以有效地將團隊考評與個人考評緊密結合起來。
4.4 及時有效地進行績效評價反饋
D公司可通過階段性績效評價結果掌握項目的整體進展狀況，同時據此來判斷項目的未來走勢，以決定是否繼續追加投資。在團隊工作周期內的階段性績效評價要真實、全面，在關注當前工作狀況的同時，也需要對團隊運作的前景有一定預期。評價者要掌握好反饋的時間節點，比如團隊工作取得明顯成效時、團隊績效有滑坡趨勢時、外部條件發生重大改變時、團隊負責人變動時、團隊成員積極性降低時等，在上述情況下及時進行反饋往往能取得良好的效果。另外，要確保團隊成員理解評價者所要表達的真實意思，而不是含糊其辭，使團隊成員產生誤解；針對團隊工作中存在的問題，要以適當的方式明確指出，以便團隊做出改進；在具體運作績效評價反饋時，可以采取360度的評價反饋方式，由被評價者的上級、同事、下屬等這些對被評價對象了解、熟悉的人以及被評價者自己，對被評價者的績效表現提出各自的意見，以幫助被評價者提高工作能力和提升工作業績。
5 結語
在當今世界，知識和技能成為繼資本之后最主要的經濟因素和生產因素，作為知識的載體，對研發人員的管理是非常重要的，如何加強其績效管理是人力資源管理的一個新課題。在激烈的醫藥行業競爭中，研發團隊的成功是制藥企業的在競爭中立足的關鍵，本文選取D公司新藥研發的績效管理作為研究對象，分析了其研發團隊的管理現狀，并借助現代的績效管理理念，針對其新藥研發績效管理中存在的問題，提出了解決對策，并從具體的實例出發，使文章更貼近實際應用。
篇5
關鍵詞：藥品；營銷；現狀
藥業是世界貿易增長最快的朝陽產業之一。20世紀70年代，世界醫藥產業產值年均增長均大于百分之五[1-3]。自改革開放以來，我國醫藥業產值年均增長率均大于百分之十，醫藥行業整體呈現出良好的發展趨勢。隨著醫藥市場的競爭日趨激烈，越來越多的醫藥企業開始意識到藥品市場營銷的重要性。營銷是關于企業如何發現、創造和交付價值以滿足一定目標市場的需求，同時獲取利潤的學科。藥品營銷，是培養具有管理學、經濟學、藥學、市場營銷等方面基本理論、知識和技能，能在各類醫藥工商企業及相關機構從事藥品市場營銷與管理等方面工作的高級應用型人才。隨著國家醫藥制度改革，競爭公平激烈化，市場最終將成熟、穩定、規范起來。本文對藥品營銷現狀與發展趨勢進行綜述。
1 國內藥品營銷的發展歷史及現狀
1.1 產品時代
改革開放以前，整個國家處于計劃經濟時期，沿襲了傳統的計劃、集約的模式，國家主導的醫藥三級批發機構按計劃將藥品調撥給不同的醫療機構和零售藥店。
1.2 營銷時代
隨著競爭愈來愈激烈，形成自己的品牌特色和忠誠的顧客群才被日益重視。國內許多企業逐步嘗試建立產品管理體系。
1.3 整合時代
物流平臺的發展，縮減了生產企業與終端藥店之間的供貨環節，再加平價藥店的出現，藥品價格下調。隨著國家醫藥制度改革，競爭公平激烈化，市場最終將成熟、穩定、規范起來。
2 我國藥品營銷模式存在的問題
營銷，就以知道市場需求，抓住市場需求欲望，營造需求氛圍，并進行目標銷售。中國醫藥市場雖然總量較小，但高于世界主要制藥國的發展速度，目前我國已成為世界上十大醫藥生產國和原料藥出口國之一。醫藥行業的快速發展，醫藥企業面臨日益激烈的競爭。由于國家宏觀調控政策的引導和市場準人條件的放寬，醫藥企業數量眾多但其分布不合理。為了能讓自己的產品進入醫院，企業使出渾身解數推銷自己的產品，而推銷藥物的不良后果則導致濫用藥物和藥價的上漲。藥品營銷方面的基礎人才奇缺，要么有藥學知識沒營銷技能，要么有營銷技能沒有藥學知識。管理水平落后、人員素質落后，沒有整體戰略、缺乏團隊精神。相關政府部門加強對醫療行業的管理，但是仍有一部分醫生見利忘義，依然頂風作案。
3 藥品營銷發展趨勢
3.1 知識營銷
知識營銷不是單純的給回扣和打廣告，而是建立專業化的學術服務體系。企業應充分的調動銷售方面的優勢，把與消費者的溝通作為推廣的重點，更加準確地鎖定目標消費者。我們必須清理極少數低素質醫藥代表，避免造成極壞的社會影響，加強學術營銷并樹立公司形象。
3.2 市場更規范化
在藥品營銷中無論是生產廠家還是經銷商都應嚴格遵守相關的法律法規。近幾年來國家已經加大了打擊醫藥購銷領域不正之風的力度，治理商業賄賂。藥品銷售行業也在逐步恢復秩序和理性。藥品生產企業和銷售企業都應迅速調整策略和狀態，找到適合本企業的營銷辦法。藥品營銷市場會更規范化。
3.3 重視大眾健康宣傳，開發社區醫療市場
我國社區醫療服務的快速發展，根據國家“四進社區”的精神，利用強大的銷售網絡，在社區內直接面對消費者，宣傳企業的產品，有利于藥品的營銷。社區宣傳有利于對老年人的直接服務，是一塊非常有開發潛力的市場。企業要有針對性的進行健康知識、藥品知識講座，提供免費的健康咨詢，拉近了銷售代表與患者之間的空間距離。提高了企業代表與消費者之間的人際傳播效率立起消費者的忠誠度。社區服務有利于了解市場變化，能及時了市場信息并且能夠完整的保存信息內容的真實性。
3.4 開發新市場
1978年世界衛生組織提出把“人人享有衛生保健”作為全世界各國衛生工作的方向，我國新醫改的規劃2020 年實現“人人享有衛生保健”。農村醫改已經起步，醫藥市場將不斷增長。預計2016 年新農合籌資金額有望翻兩番。農村市場將成為醫藥行業新的消費熱點和經濟增長點，加快開發農村市場，滿足農村市場的消費需求，已成為企業的共識。
3.5 微博促進醫藥營銷
采用微博與消費者互動，通過制造引人入勝的話題討論、與粉絲有獎互動，了解消費者需求，改進產品性能和服務，縮短企業對客戶需求的響應時間。
3.6從營銷的“點”、“面”創新到營銷系統創新
中國企業創造了很多獨特的營銷手段和方法。中國企業也正是靠獨特的營銷手段和方法，在短時期內超越了跨國公司。但是企業的營銷競爭不再是靠一個點子，需要從整個營銷模式出發。只有整個營銷模式的創新，才能提高整個企業的營銷競爭力。中國企業不缺營銷新概念，缺的是對整個營銷模式的管理。首先，企業的營銷理念要和企業的文化要求相適應。其次，企業經營管理團隊要建立大營銷思維，企業家團隊和企業營銷團隊要在營銷理念上達成共識。企業從上至下要認識到營銷不再是營銷部門的事情，而是全體管理者的責任。再次，要把營銷理念上升到管理層次。
3.7 營銷體系系統創新
營銷體系系統創新并不不是否定原有的營銷模式，而是對營銷體系不斷的改進。原有的營銷模式已經積累了許多成功的東西，要繼承它合理的成分，在原有的基礎上不斷的完善，就可以獲得較好的效果。創新是涉及到營銷模式、營銷組織與流程、營銷運行機制等方面，并把營銷的創新提升到管理層次。
未來的國內醫藥市場是一個蒸蒸日上的朝陽市場，如何把握時代的脈搏，調整各自的戰略思路，已經十分緊迫地擺在了醫藥行業的面前。大多數企業將力求規范運作，但一些企業仍會利用政府管理的盲點。在營銷環境發生質變的時代，唯有與時俱進、提升品質、嚴格自律、規范發展才能在競爭中建立優勢。
參考文獻
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篇6
關鍵詞:中草藥生物轉化工程;微生物工程;酶工程;生物中藥
中圖分類號:R932文獻標識碼:A文章編號:1673-2197(2009)06-0001-04
隨著中醫藥現代化戰略的逐步推行,中醫藥發展正迎來新的挑戰與機遇。中國科學院院士王夔在為《中藥成分代謝分析》作序時指出:“近年來中藥現代化研究基本上是以產品為目標,以新中藥制劑開發為目的。開發有余,而研究不足。實際上,中藥現代化的根本是中藥學現代化。中藥產品的現代化可以栽培現代化、質檢和質量標準現代化、工藝現代化等等方面下功夫,執行GAP、GLP、GEP、GMP、GCP等標準。但是,即使如此開發的中成藥仍然在世界藥學中不能占有舉足輕重的地位;接受這些產品的絕大多數是華人。我們必須強調中藥的現代化要以中藥學現代化為基礎;也就是中藥學要用世界自然科學和醫學科學能夠接受的概念和理論來闡述?！盵1]要中醫藥現代化,首先是中醫藥理論的現代化,再是中醫藥產業的現代化。筆者認為,在探索中國古典哲學、中醫藥理論、現代科學技術與現代科學方法論、現代人體生命科學理論等相互結合的基礎上,推動中醫理論的科學化、現代化,并在現代中醫理論的指導下進行中藥現代化研究及其創新的研發[2]。
在總結古今傳統中藥和方劑中涉及生物轉化原理的基礎上,從中藥成分代謝分析中探析,結合化學成分組學、基因組學、蛋白組學、代謝組學、糖生物學、系統生物學、藥物設計學、高通量篩選技術等現代生命科學技術,運用生物轉化技術,尤其是運用體外生物轉化技術改善中藥制劑的療效與個體差異,提出了新的中醫藥產業工程――中草藥生物轉化工程,以及相應的創新中藥――生物中藥。中草藥生物轉化工程是將酶工程、微生物工程、代謝工程、基因工程、糖生物工程、藥物設計工程、生物信息學等現代生物工程技術合理運用到中醫藥現代化研究中,合理繼承傳統中醫藥理論,對中醫藥進行創新與傳承,并開發出相應的生物中藥。中草藥生物轉化工程的兩個主要研究內容:微生物轉化與創新中藥、酶法轉化與創新中藥。
1 微生物轉化與創新中藥
1.1 微生物發酵與傳統中藥
在研究中華醫藥史中著名中草藥及方劑的過程中發現,利用微生物技術制備傳統中藥有著悠久的歷史。“酒為百藥之長”,具有通血脈、行藥勢等功效,原始的釀酒技術產生于4000多年前的夏禹時代,酒是酵母發酵的產物,是細胞內酶作用的結果[3]。約3000年前,利用麥曲含有的淀粉酶將淀粉降解為麥芽糖,制得具有緩中、補虛、生津、潤燥功效的飴糖。在長沙馬王堆漢墓出土的帛書《五十二病方》中記載了用于治病的糞便類中藥,實際上是宿主與其消化道內的厭氧微生物共同代謝與發酵產生的混合物。公元10世紀左右,我國有了豆醬制品,及由此工藝衍化制備出的用于解肌發表和宣郁除煩的淡豆豉,豆醬和淡豆豉均是微生物的發酵產物。三國時期的著名醫學家華佗創造了制備金汁的秘法,即利用刮青竹筒(天然膜管)從糞窖內人源性微生物與自然界微生物混合深層發酵產物中提取而得[4]。首載于元代《飲膳正要》中的紅曲,為微生物紅曲霉發酵梗米加工品而產生的發酵物,具有健脾消食、活血化瘀等功效[5]。我國是最早利用真菌防病治病的國家,早在《神農本草經》中,就有靈芝、茯苓、豬苓、雷丸等藥用真菌的記載[6],現仍廣泛應用。真菌具有分解纖維素、淀粉、蛋白質、脂類等營養物質的強大酶系,對天然培養基有較強的分解利用能力,具有種類多、次生代謝產物多、培養條件簡單等特點,成為微生物發酵炮制或制備傳統中藥的主要功能菌。利用古老中藥中寄生真菌自身發酵的研究已成為現在研究的熱點,如靈芝、冬蟲夏草、云芝、灰樹花、茯苓、麥角菌等都有大量的研究報道[6]。
微生物發酵是傳統中藥中的一種重要炮制方法。我國人民將微生物發酵應用于中藥炮制,即將藥材與輔料拌和,在一定溫度和濕度下,通過微生物的生物轉化作用達到提高藥效、改變藥性、降低毒副作用等目的[6]?！吨腥A人民共和國國家藥品標準》中收錄的19種曲藥,如,配方和工藝均絕密的片仔癀、六神曲、建曲、采云曲、霞天曲、黔曲、半夏曲、老范志萬應曲、泉州百草曲、沉香曲等,均是微生物固態發酵而成的中藥。不同培養基經同樣微生物處理后會產生不同的藥性,可利用該特性生產具有不同適應證的中藥。例如,發酵淡豆豉時,以桑葉、青蒿發酵者,藥性偏于寒涼,多用于風熱感冒或熱病胸中煩悶之癥;以麻黃、紫蘇發酵者,藥性偏于辛溫,多用于風寒感冒頭痛之癥[7]。
微生物發酵代謝產物是傳統中藥方劑配伍中的一類重要中藥。除目前仍在方劑配伍中廣泛使用的曲藥外,糞便類中藥作為微生物發酵代謝產物也被古今許多醫家用于傳統方劑配伍中,如《五十二病方》、《黃帝內經》、《中華人民共和國藥品標準•中藥成方制劑》等均有記載[8],最為著名的方劑有失笑散、溫病方劑神犀丹及三石湯等。在利用糞便類中藥配伍方劑治病方面,尤其值得一提的是清朝的著名溫病學家葉天士,他善于運用金汁配伍于方劑中治病救人,在黃英志主編的《明清名醫全書大成•葉天士醫學全書》中含“金汁”的臨床處方和方劑近100處之多,其中包括著名的溫病靈丹神犀丹。
1.2 微生物轉化中藥成分
微生物轉化中藥成分的研究始于20世紀90年代初,日本的小橋恭一發現中草藥成分如番瀉苷,可借助腸道細菌轉化為致瀉有效成分,隨后他的課題組對系列糖苷類化合物如黃芩苷、漢黃芩苷、人參皂苷等進行了研究,指出糖苷類化合物為天然前藥[9]?；驹硎抢梦⑸锛毎a生的一種或多種酶把中藥中的一些化學成分轉化成結構相關的更有經濟價值的產物,來完成常規化學方法難以實現的生化反應,其本質是利用微生物本身所產生的酶對外源底物進行的催化反應,改變藥物原有性能,產生新的功能作用,或增強原有的功能活性。如口服人參皂苷類成分的腸內微生物轉化[10]。
將微生物工程技術應用于中藥創新,將是中藥創新研發中的新熱點,其主要特點可概括如下[2]:①藥物的有效組分、活性成分最大限度地得以提取、利用;②藥物進入人體后不能直接被利用的有效活性組分,可在體外生物轉化而被直接利用,將高極性中藥成分轉化為低極性成分,改善了藥物的脂溶性,使其功效迅速發揮;③可以提高中藥制劑的普適性,腸道微生態菌群因個體存在很大的差異性,結果引起藥物的生物利用和功能作用差異明顯,而通過體外生物轉化可避免之,從而提高其普適性;④微生物轉化后與原有藥物相比產生了新的活性物質,從而可能產生新的保健、治療或預防等功能作用;⑤其具有生產工藝可控、所得產物明確、制劑方便、便于與國際接軌等優點,因而是實現中醫藥現代化戰略的有效途徑。
2 酶工程與創新中藥
酶作為生物催化劑,在許多化學反應中具有不可低估的作用,作為生物進化的高級形式,與一般的化學催化劑相比,它可以在非常溫和的條件下高效、專一性地催化底物轉變為產物,具有廣闊的應用前景。酶是由細胞產生的具有催化能力的物質,其化學本質主要為蛋白質,少數酶同時含有少量的糖和脂肪,也有少數是核酸等其它物質。酶大部分位于細胞內,部分分泌到體外。新陳代謝是生命活動的最重要特征,一切生命活動都是由代謝的正常運轉來維持的,而生物體代謝中的各種化學反應都是在酶的作用下進行的。酶是促進一切代謝反應的物質,沒有酶,代謝就會停止,生命也即停止。酶工程技術是現代生物技術的重要組成部分,其特點是利用生物酶、含酶細胞器或細胞(微生物、植物、動物)作為生物催化劑來完成某些重要的化學反應,應用范圍包括醫藥、食品、化學工業,診斷分析、檢測分析和生物傳感器等。在中藥創新研發過程中,酶工程技術將具有舉足輕重的作用。
2.1 酶的分類與中草藥生物轉化反應類型
按照1961年國際生物聯合會酶學委員會(Enzyme Commission of International Union Biotechnology)規定的分類方法,不管酶的結構和性質如何,僅根據酶所催化反應的類型,將酶分為六大類,即氧化還原酶、轉移酶、水解酶、裂合酶、異構酶、合成酶或連接酶,對應為六大中草藥生物轉化反應類型。圖1概述了各類酶的特性與中草藥生物轉化反應類型[1,2,11]。
2.2 酶法轉化與中藥
近年來,藥代動力學研究證明,中藥成分中的糖苷類化合物在腸道內難以吸收、生物利用度低、腸內滯留時間較長,在人體內難以直接發揮藥效作用,絕大多數需經腸道微生物酶分解為次級苷或苷元,方能發揮藥效。從糖苷類化合物的結構角度看,含糖基越多,分子極性越高,水溶性就越大,相反水溶性越低,水溶性大的物質不易被小腸絨毛吸收,不易穿過腸壁,也就不易進入血液而發揮藥效,只有被腸道內微生物酶水解后才能被吸收而發揮藥效。因此,腸道內微生物酶濃度與酶催化活性直接影響著糖苷類化合物的藥效。研究表明,個體差異性影響腸道內微生物酶濃度與催化活性[12,13],患者體溫的升高會影響酶催化活性的發揮;隨著現代醫學事業的發展,濫用抗生素已經嚴重損害人腸道內的正常菌群,使腸道菌群失去平衡,不能分泌各種正常酶[14]。這些因素嚴重影響著中藥藥效的發揮。
如何將中藥材中的糖苷類化合物轉化成次級苷或苷元,將成為中醫藥現代化研究中的新熱點,可通過化學轉化、酶轉化、微生物轉化等方法實現之?；瘜W轉化過程中,因強烈的酸堿水解作用而引起苷類物質結構和構型的改變,導致藥效消失和產物不穩定。因此,酶轉化與微生物轉化將更具潛力,微生物轉化的本質仍是酶轉化,酶轉化是中草藥生物轉化工程中的重要內容。在酶的催化作用下對中藥中的苷類成分進行系列結構修飾,引起中藥成分的共價結構發生改變,如化學基團的引入或去除、化學鍵的引入或斷裂等。修飾后,可引起藥理活性的改變,或中藥制劑(尤其是中藥口服液)風味的改善等。
有關酶法轉化中藥的研究開展時間不長,尚處于實驗研究階段。但是,不少學者已逐步認識到生物轉化技術將是中藥創新研究的重要方法之一。近年來,運用現代生物酶工程技術開展現代中藥研究,在酶法轉化中藥研究領域取得了一些成果。如利用自制復合酶對生曬參95%乙醇提取物、人參莖葉總皂苷、三七總皂苷、三七莖葉總皂苷等系列中藥有效部位進行了酶法轉化研究[2,15],通過HPLC和LC-MS分析發現可以明顯改變一些皂苷成分的結構,并降低相應化合物的極性,增加了有效部位中脂溶性含量;同時,利用這些復合酶直接酶法轉化處理人參、三七、三七莖葉等藥材,結果表明復合物酶亦能高效地轉化藥材中部分皂苷成分為低極性皂苷。這些低極性皂苷具有抗癌、免疫調節、改善微循環、調節消化機能、安神、抗衰老、抗緊張、預防消化道潰瘍、提高生命質量、增強記憶和學習能力等多種生物活性和藥效作用,還具有快速吸收、高生物利用度等特點。用酶法輔助提取清熱中藥黃芩活性成分時,HPLC分析發現提取物中的黃芩素和漢黃芩素等苷元含量遠遠高于藥典的提取方法,表明酶法輔助提取有助于黃芩苷、漢黃芩苷等轉化成相應的苷元[16,17]。
3 生物中藥的發展方向
上文從微生物工程與中藥、酶工程與中藥等兩方面綜述了中草藥生物轉化工程的核心內容;同時,在中藥儲存、炮制、方劑配伍煎制、體內代謝等過程中也涉及到生物轉化,囿于篇幅,不再詳述。
中草藥生物轉化工程融合了傳統中藥制藥工程、傳統發酵中藥技術、現代微生物技術、酶工程技術、中藥成分的代謝工程等多種工程技術,其在中藥新藥研究開發方面具有的獨特優勢,可為改善中藥功效、加快中藥制劑的起效速度、提高生物利用度、改善制劑功效的個體差異性、創制新劑型、創制新藥等方面提供嶄新的技術手段,有望給中藥新藥研究開發注入新的活力,并將為中藥創新帶來革命性的變革,具有廣闊的發展前景,預計不久將成為中藥創新研究中的“紅熱點”。中草藥生物轉化工程的發展方向將影響生物中藥的未來發展前景,今后應在以下幾個方面進行深入研究:①中草藥儲存過程的生物轉化及霉變生物轉化機制研究;②中草藥炮制過程中的生物轉化機制研究;③方劑配伍中的生物轉化原理及方劑煎制過程的生物轉化研究;④加強微生物和酶工程技術在中藥研究中的應用;⑤加強曲劑制備過程中的生物轉化機制研究;⑥加強糞便類中藥的生物轉化機制研究;⑦加強生物中藥制藥裝備的研究;⑧利用現代分析技術,建立快速而靈敏的分析檢測技術手段;⑨建立有效而快速的功效篩選模型;⑩加強中藥成分體內代謝轉化及功效個體差異性的研究;(11)在生物轉化研究過程中如何合理地貫徹中醫藥理論及現代科學方法論的指導思想,并吸收利用現代科學的有益成果。
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Biotransformation Engineering of TCM and the Innovation of TCM
Yu Chunhao, Zhang Haijiang, Zhang Ping
(Huaiyin Institute of Technology, Huaian 223003, China)
篇7
醫藥行業與當下社會人民生活水平保障息息相關，醫藥產業發展更是已被列入新時期國家重大發展戰略，其中藥學專業人才的培養對推動國家醫藥事業的進步尤為重要。目前，隨著現代產業和科研綜合化趨勢的不斷增強，大健康產業迎來高速發展時期的同時，也對當下的人才培養提出了更高的要求，藥學高等教育除了教授藥學專業的基礎理論與技能之外，更要迎合社會發展新時期的需要培養學生的創新精神和科研能力，提升其競爭力，更好地服務于國家經濟建設。
作為綜合型大學的二級學院，浙江大學藥學院以培養創新型藥學人才為辦學目標和追求，不遺余力地在本科教學改革上開展探索和實踐，成效顯著。本文試從創新能力培養理念及創新能力培養模式等方面論述如何加強藥學本科生科研創新能力的培養。
一、基于求是精神的藥學本科生科研創新能力培養理念
浙江大學以“求是創新”為校訓。“求是”二字以中庸之說應當作這樣的解析“博學之，審問之，慎思之，明辨之，篤行之”，其表明了明辨真理和踐行真理之義，是對浙大學生求實求知的內在要求。隨后在路甬祥院士任職校長期間，依據時代的變革和社會發展要求將校訓拓展為“求是創新”，體現了現代社會對人才培養的新要求?？蒲惺且罁F有科學知識對科學未知問題的探索和求知，充分涵蓋“求是”和“創新”兩個層面。藥學本科生的科研創新能力培養也應當是以“求是創新”為基本要求的延伸和拓展，著力培養具求是創新精神和國際競爭力的復合型藥學領軍人才。
二、探索藥學本科生的科研創新人才培養模式
浙江大學藥學院以“培養能從事藥學基礎研究與創新藥物研究的研究型藥學領軍人才”為目標，不斷加強創新型藥學人才培養體系，開啟一系列的收集整理建設，不斷地在推進教學和課程改革，以下是關于藥學本科生科研創新人才培養模式的探索與探討。
1.在專業課教學中加強藥學本科生科研創新能力的培養
專業課教學是本科生教育的重要環節之一，也是加強藥學本科生科研創新能力培養的重要途徑，而傳統的專業課教學難免只注重專業知識的講授，忽視了培養學生的創新精神和科研思維。
本院堅持“以培養能從事藥學基礎研究與創新藥物研究的研究型藥學人才為主體”的培養模式，著重打造學術性教學課堂，譬如教師在專業知識模塊的基礎上主動引入相關的學術前沿課題，引導學生結合知識背景開展討論學習，開拓學生視野，由灌輸式教學轉變為啟發式教學，極大程度地激發學生的學習興趣和參與意識，促進學生的主動學習能力和思辨能力，為培養良好的科研思維和創新意識奠定一定的基礎;此外，在科技知識信息快速增長的當下，信息的獲取能力對于科研工作者而言至關重要。
在創新性藥學這個過程中，本科生應當不滿足于書本傳統知識的被動獲取，要培養出一個優秀的主動獲取信息能力的學生，以文獻檢索能力為代表，在專業課理論教學中引入專題研究和討論，組織學生自主開展文獻檢索和閱讀，一方面培養學生形成系統、規范的文獻信息檢索能力，另一方面初步鍛煉學生的英文文獻閱讀能力，信息的匯總和凝練能力，引導學生自發了解學術前沿，綜述學習，培養其對學術研究的興趣與向往;與此同時，專業課教學注重教學相長，充分發揮學生的主觀能動性，設置專題展示，文獻匯報等環節，促使學生培養縝密的科研思維能力和優秀的演講展示能力，充分模擬研究生的科研培養模式。另外，藥學是一門實驗性科學，本科生的實驗教學一直是本科教育改革的重點，本院在實驗課教學改革中側重引入學生的自主設計實驗環節，即給定題目和方向，要求學生自主查閱文獻，設計實驗思路和實驗方法，獨立完成相關實驗過程，并對實驗結果進行分析和總結，該過程充分調動了學生的學習積極性和主觀能動性，訓練學生的信息獲取和整合能力，鍛煉實驗操作技能，初步培養實驗科學的邏輯思維方式，對本科生科研創新能力的培養大有裨益。
2.基于SRTP的科研能力訓練
為了積極推動研究型學習，培養和提高大學生們的創新精神和科研能力，浙江大學憑借豐富的教育資源，齊全的專業學科體系，高水平的研究隊伍和雄厚的師資力量大力推動“大學生科研訓練計劃(Student Research Training Programs， SRTP)”。
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[關鍵詞] 中藥藥渣；處理方法；研究現狀
[中圖分類號] R28；S-1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）03（c）-0038-04
Utilization Status of Traditional Chinese Medicine Wastes
QIN Meng1，2 HUANG Luqi3 PEI Lin1，2 HE Pei1，2 MA Zongmin1，2 LIU Jia1，2
1.Hebei Province Academy of Traditional Chinese Medicine， Hebei Province， Shijiazhuang 050051， China； 2.Turbidity Toxin Syndrome Key Laboratory of Hebei Province， Hebei Province， Shijiazhuang 050051， China； 3.National Resource Center for Chinese Materia Medica， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China
[Abstract] With the rapid development of the cause of Chinese medicine， traditional Chinese medicine production and processing scale gradually increased， resulting in the growing number of Chinese medicine dregs. By the impact of technology， capital， use consciousness and so on， traditional Chinese medicine residue treatment approach simple and rugged， not only caused a large number of waste of resources， at the same time bring serious environmental pollution. To improve the utilization of traditional Chinese medicine residue， reducing the variety of problems caused by improper handling， the article mainly from edible fungus cultivation， production of animal feed， preparation of organic fertilizer and so on， summed the research status of traditional Chinese medicine residue in recent years.
[Key words] Traditional Chinese medicine residue； Treatment； Research status
《中醫藥發展“十三五”規劃》的出臺，標志著我國中醫藥產業發展被提升為國家重點發展方向，中醫藥醫療、保健、科研、教育、產業、文化發展邁上新臺階，中藥產業的標準化、信息化、產業化、現代化水平不斷提高。隨著中醫藥產業的迅速發展，在帶來巨大經濟效益的同時，中藥企業及社會將面臨新的難題和壓力，即中藥廢渣的科學利用。對中藥廢渣進行合理應用不僅可以減少資源的浪費，提高中藥廢渣的利用率，改善生活環境，同時對中藥產業的良性循環發展具有重要意義。近年來主要從以中藥廢渣為原料制備食用菌培養基、畜禽飼料、有機肥等方面展開研究，取得了較好的成效，現對其綜述如下。
1 中藥藥渣
中藥廢渣是指在藥材生產、飲片加工、中藥提取物制備等過程中未被開發利用的生物組織器官，通常是植物的根莖葉、動物殘體、礦物藥等經過提取后的混合物。目前我國中藥廢渣產生量巨大，且呈逐年升高的趨勢。中藥廢渣通常為O易腐爛的濕材料，如不及時處理，長時間堆放，很容積發酵腐爛，并散發出極其刺鼻的異味（特別是在炎暑季節），一旦遇到下雨天氣，產生的污水將直接深入到地下，影響周邊居民的生活用水和空氣質量，同時也制約著藥品的加工生產，因此藥渣要隨時進行合理處理。目前中藥廢渣的處理主要以堆放、填埋、焚燒等方式為主，不僅需要消耗大量的資金，造成資源的浪費，同時對環境造成巨大污染，嚴重影響周邊居民的生活和健康。更重要的是，如果這些藥渣被一些不法分子收集后，經過簡單處理又廉價賣給藥企進行藥品生產，這將會給生產商和消費者帶來嚴重的傷害。因此，如何科學合理的利用中藥藥渣成為中藥制造業面臨的棘手問題。中藥廢渣雖然經過提取，但仍含有大量的纖維素、木質素、糖類、皂苷類、黃酮類等成分及多種微量元素，極具開發利用價值，如果直接丟掉會造成資源的浪費，采用科學有效的技術和方法進行深加工，使未被利用的成分得到有效開發、轉化和利用，將其變廢為寶，開發成具有高附加值的產品將成為藥渣處理的最佳選擇。
2 中藥藥渣的綜合利用
2.1 用于發酵
中藥廢渣在生物發酵方面有著廣泛的應用，目前多用于乙醇、食醋、生物發酵制劑等生產。將中藥廢渣發酵，加工成乙醇，是中藥廢渣有效利用的方法之一，張英等[1]以藿香正氣水藥渣為原料，利用稀硫酸對藥渣進行預處理后，添加酵母膏、纖維素酶對藥渣進行同步糖化發酵生產乙醇，并對發酵溫度、發酵時間、接種量等影響同步糖化的因素進行了優化，在最優工藝條件下，乙醇的質量濃度可達16 g/L左右。廖湘萍等[2]以白酒酒糟和靈芝藥渣為原料，添加糖化劑和發酵劑，采用半固態發酵法生產食醋，縮短了發酵時間，提高了物料的利用率，在該工藝條件下，發酵出來的醋不僅色澤鮮艷、口感好、營養豐富，醋總酸含量為5%～6%，同時具有一定的保健效果。王建芳等[3]以中藥廢渣為原料，采用香菇作為發酵菌種對其進行固態發酵，發酵產物中粗蛋白和可溶性多糖含量大大提高，并對其進行小鼠增重和免疫試驗，結果顯示，其能促進小鼠生長，提高小鼠的免疫能力。王德馨等[4]采用常規細菌分離純化方法，以中藥廢渣為原料，從中篩選出兩種微生物作為研究對象，發酵生產微生物絮凝劑，結果表明，利用中藥廢渣發酵生產的絮凝劑能夠對高嶺土混懸溶液起到絮凝作用，減少營養物質的消耗量，降低生產成本，提高發酵效率。以上研究表明，利用中藥廢渣制備的發酵產物具有一定的功效性，可能是微生物利用中藥廢渣中的有機物經過一定的代謝途徑，代謝產物具有特定的生物活性，因此利用中藥廢渣，通過微生物發酵制備相應的功能性產物具有積極意義。
2.2 用作食用菌培養基
中藥藥渣中富含多糖、纖維素、蛋白質、無機鹽等多種營養成分，可以用作食用菌的栽培料，為食用菌的生長提供能量。這方面已經有不少研究報道，技術也相對成熟，應進行推廣應用。前期的研究表明以中藥廢渣作為食用菌栽培料，具有極高的生物轉化率，中藥廢渣對食用菌具有明顯的增產效果。采用中藥藥渣作為基質栽培的食用菌主要有靈芝菌、平菇、草菇、杏鮑菇、姬菇等[5-9]。汪濤等[10]以不同濃度的中藥廢渣作為平菇培養基，中藥廢渣可以提供平菇生長的全部營養元素，其生物轉化率超過50%，出菇4潮子實體性狀良好，無畸形菇，生物學效率高達111.1%。李明江等[11]通過對中藥廢渣的物理性狀、碳氮比、營養成分、農殘及重金屬含量進行檢測分析后，用其作為基質栽培平菇、金針菇、雞腿菇、杏鮑菇等食用菌，結果顯示，在最佳的藥渣配比條件下，平均產量可增加10.4%。王建芳等以中藥廢渣為原料，用香菇對其進行固體發酵后，粗蛋白（CP）含量提高了68.2%，粗纖維（CF）含量降低了44.9%，多糖含量提高了150.9%。金茜等[12-14]以中藥廢渣作為食用菌培養基，研究其對食用菌中氨基酸含量、微量元素含量及重金屬含量的影響，結果表明，用中藥廢渣栽培的食用菌氨基酸含量及生物活性成分含量均得到顯著提高，同時富含人體所必需的各種微量元素，雖然藥渣中含有多種重金屬，但從用其栽培出的食用菌中并未檢測到重金屬，說明其沒有對藥渣中的重金屬產生富集，雖然在平菇中檢測出來了銅，但是其含量顯著低于國家食品衛生規定的最低標準。研究實踐顯示，中藥廢渣中包含大量的適合食用菌生長的營養成分，且中藥廢渣性質穩定，含水量適宜，適合用于食用菌的栽培。以中藥廢渣為基質栽培食用菌可以節約生產成本，產生較高的經濟效益和社會反響，但如果進行大規模的生產，則需要對藥渣的種類進行進一步的篩選優化。
2.3 作為飼料或飼料添加劑
中藥藥渣中含有多糖類、生物堿、揮發油類等多種提高動物免疫力的活性成分及一些藥用成分，利用酶解和微生物技術，通過微生物發酵將廢棄藥渣轉化為菌體蛋白飼料，用于畜牧業、家禽養殖業等，可有效地改善動物的食欲，增強免疫功能，提高抗應激能力，目前已成為動物飼料研究開發的熱點。李艷軍等[15]通過在飼料中添加黨參、山楂、陳皮等藥渣，研究其對家兔生長效果的影響。結果表明，藥渣對家兔具有明顯的增肥作用，可有效提高家兔和肉用仔雞日增重，同時減少飼料消耗量，降低生產成本和料肉比，提高經濟效益。李艷軍等[16]研究了梔子、黃連、牡丹皮等清瘟敗毒藥渣對泌乳母兔和獺兔生產性能和營養消化率的影響，結果表明其可顯著提高母兔的食欲和泌乳能力、仔兔的免疫力和生長性能、仔兔斷奶成活率、獺兔生產性能和飼料轉化率，降低了飼料成本。石寶珍等[17]利用航天誘變篩選得到的菌種，以中藥廢渣為原料，添加無機氮源，生產單細胞蛋白飼料，制得的蛋白飼料中蛋白含量達28.9%，比原來提高了270%。李肖梁等[18]利用“十全大補”藥渣飼喂肥育豬，研究其對肥育豬生長性能、胴體特性和肉|的影響，研究結果顯示，中藥藥渣可滿足肥育豬的營養需求，增加進食量，提高生長速度，降低肥育豬的發病率，改善豬肉的品質和口感。將藥渣加工成飼料用于動物的飼養，不僅可以節約成本，還提高了藥渣的附加值，變廢為寶，帶來更高的經濟效益。
2.4 制備有機肥
利用中藥廢渣制備有機肥，可廣泛應用于蔬菜、水果、農作物、中藥材等作物種植。中藥藥渣富含有機質及N、P、K等多種營養元素和無機營養成分，是制備有機肥的最佳原料之一。以中藥廢渣為主要原料，經混合、發酵后制備的有機肥具有促進作物增產、提高作物品質、增強作物抗病性及抗逆性等優點。王茂等[19]以板藍根、連翹、蘆根等抗病毒藥渣為主料，以杏鮑菇菌渣和雞糞為輔料，按照一定的比例混合發酵用于生菜種植，研究其對田間肥效和生菜的影響，試驗結果顯示，用中藥廢渣發酵的肥料可促進葉片的生長，提高生菜的產量及品質。丁能飛等[20]研究發現藥渣有機無機復混肥對番茄和蘿卜的生長指標、產量及品質具有明顯作用，施肥量為1552 kg/ha時，番茄、蘿卜生長健壯，產量明顯增加，品質和口感得到顯著改善。王引權等[21]研究發現，中藥渣堆肥能促進當歸生長后期根系的伸長及增粗，降低抽薹率，增加產量，提高阿魏酸和藁本內酯含量。李靜娟等[22]將蚯蚓加入到中藥廢渣中生產藥渣蚓糞，然后用于玉米的種植，考察其對玉米生長特性及土壤肥力的影響，結果表明，藥渣蚓糞可顯著增加玉米的株高、莖粗、葉面積、葉綠素含量及植株地上地下部分的質量，提高土壤容重、pH、有機質及全氮、速效鉀含量，促進作物的生長。在藥渣中加入一定比例的珍珠巖、蛭石等輔料，配置成蔬菜育苗基質，用于小白菜、生菜、黃瓜、番茄等的種植，可改善土壤結構，促進蔬菜生長，提高蔬菜產量。有機肥與普通化肥相比，具有協助釋放土壤中潛在養分的功效，促進作物根際有益微生物的增殖，同時具有生物利用率高、作用周期長、成本低，對土壤及環境不會造成危害等優點。因此中藥藥渣制備有機肥具有廣闊的應用前景。
2.5 再提取其他有效成分
提取中藥廢渣中的其他有效成分是對中藥廢渣進行再利用的最直接、最有效的方法。由于中藥材成分復雜，僅通過簡單提取無法實現有效成分的完全轉移，造成中藥廢渣中仍殘留大量的不溶或水溶性很小的藥用有效成分，采用合理的技術手段對中藥廢渣進行再提取，可有效減少資源的浪費。鄒盛勤[23]采用超聲輔助提取法，研究發現枇杷葉藥渣中仍含有大量的烏索酸和齊墩果酸，含量分別為0.83%和0.18%。采用水提法，從三七藥渣中提取三七多糖，經分離純化后獲得的三七多糖收率為50%。盧英財等[24]采用醇提水沉法富集經亞臨界萃取后的牛蒡子藥渣中木脂素類成分，優化提出工藝條件后總木脂素純度可達50%以上，轉移率超過80%。張銳等[25]等采用正交實驗設計，以石油醚為提取溶劑，從美洲大蠊藥渣中提取殘油用于制備生物柴油，優化制備工藝條件后，生物柴油的轉化率高達94.37%。陶小芳等[26]采用乙醇回流提取五味子藥渣中的木質素類成分，并利用急性肝損傷大鼠模型，考察木質素類成分對大鼠急性肝損傷的保護作用和對腸道菌群結構的影響，結果顯示，五味子木質素類成分可以通過清除氧自由基、抑制有害菌生長的方法起到對肝臟的保護作用。戴新新等[27]以水為溶劑從酸堿處理過的丹參藥渣中提取丹參酮，并用纖維素酶進行降解，經過酶解后的丹參藥渣中二氫丹參酮Ⅰ、丹參酮Ⅰ、隱丹參酮、丹參酮ⅡA的含量均明顯提高。由此可見，通過超聲輔助提取、萃取、醇提等方法可以將中藥廢渣中的其他有效活性成分高效率的提取出來，但是成本卻不低廉，因此研究和開發出高效率且低成本的提取方法和提取設備將成為中藥廢渣中的其他藥用活性成分能被高效率提取出來的關鍵因素。
2.6 其他方面
中藥廢渣在生物油制備[28]、沼氣[29]、活性炭制備[30]、重金屬廢水處理[31]、造紙[32]、草皮卷生產[33]等方面也有著廣泛的應用。
3 結語
我國中藥資源豐富，具有悠久的應用歷史，隨著研究的深入、加工技術的發展，中藥材的加工利用呈現規?；?、產業化，同時也伴隨中藥廢渣的大量產生。中藥廢渣中富含大量生物活性成分，具有極大的開發應用潛能，因此，從“資源節約性，環境友好性”的可持續發展戰略角度出發，對中藥廢渣科學利用不僅可以減少環境污染，實現資源的綜合利用，同時保護了生態環境，實現了中藥產業的良性循環發展，解決了困擾中藥企業發展的難題，為構建和諧社會創造了有利條件。
目前中藥廢渣的再利用依然存在諸多問題，加工處理技術及加工機器的落后，利用意識的淡薄、資金投入的比例等，均嚴重制約著中藥廢渣的循環利用。由于藥渣來源不同、種類不同，將其加工成動物飼料、制備成有機肥、作為食用菌栽培料等應用于農業種植和畜牧業養殖行業都有可能產生二次污染。因此，研究探索新的應用方式，增強開發利用意識，增加資金的投入就顯得尤為緊迫。
將中藥廢渣進行再加工，合理利用，―方面可降低醫院、制藥企業及藥店處理中藥廢渣的成本，并帶來較高的經濟效益，另―方面也可減弱給社會環境帶來的壓力。因此，要加大宣傳力度，頒布相應的鼓勵和獎勵政策，帶領相關企業和單位積極投身到中藥廢渣的綜合利用，提高中藥企業對中藥廢渣綜合利用的積極性。
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篇9
[關鍵詞] 血清C肽；糖尿病；微血管；神經病變；并發癥
[中圖分類號]R587.1 [文獻標識碼]C [文章編號]1673-7210（2008）09（a）-177-02
隨著人民生活水平的提高，糖尿病（DM）及其并發癥的發生率亦逐年上升。糖尿病在我局克拉瑪依地區的發病率在4.9%以上，在全國屬于高發地區和人群。近年來發病率成繼續上升之勢，不僅在經濟發達地區如此，連許多欠發達地區人群的發病率也呈上升之勢，而DM本身最大的危害在于其慢性并發癥，如微血管、神經病變，而并發癥能產生嚴重后果，如糖尿病腎病、視力下降或失明、男性不育、陽萎等。因此減少及預防DM并發癥尤為重要，在新疆石油行業中，DM人群規模大，還有著大量飲酒、攝取肉食多、食鹽量大、多民族的特點，對疾病的認知、治療態度上有著較大的差別，關注糖尿病早期微血管、神經病變就非常重要。我院選擇血清C肽觀察糖尿病合并微血管、神經病變患者，現報道如下：
1 資料與方法
我院從2001年1月～2006年2月對248例35～75歲DM合并微血管、神經病變患者以及對照200例DM無合并微血管、神經病變患者，通過放射免疫法監測血清C肽水平變化及眼底熒光素造影作為微血管病變的觀察指標，以嚴格的病史詢問、神經系統體檢、肌電圖檢查作為神經病變的觀察指標。通過上述觀察指標發現血清C肽水平與DM患者的微血管、神經病變有著密切的關系。
1.1 對象
本組隨機選擇2型DM合并微血管、神經病變患者248例為實驗組，其中，男性130例，女性118例，年齡36～75歲；其中，漢族103例，維吾爾族89例，哈薩克族38例，回族18例。對照組為2型DM無微血管、神經病變200例，其中，男性112例，女性88例，年齡38～72歲；漢族92例，維吾爾族80例，哈薩克族23例，回族5例。2型DM診斷按WHO標準。
1.2 方法
晨起抽取空腹靜脈血2 ml，用放射免疫法對實驗組248例患者以及對照組200例測定血清C肽水平。
1.3 統計學方法
觀察項目數據均用均數±標準差表示，組間均值比較用t檢驗法。
2 結果
2型DM合并微血管、神經病變組血清C肽水平的均數低于對照組（表1），實驗組中，發生并發癥較多的DM患者C肽值普遍低于并發癥較少的患者，2型DM合并微血管、神經病變組中血清C肽值差異有統計學意義(P
表1對照組和實驗組的血清C肽水平
3 討論
3.1 C肽對糖尿病微血管病變的作用
微循環障礙是糖尿病微血管病變的早期病變之一，在尚未出現臨床表現以前，己經存在區域血流增加、微血管通透性增加等，腎臟表現為腎小球濾過率(GFR)增加、清蛋白排出增加，視網膜血流增加，眼底熒光素造影有熒光素滲出，清蛋白滲出。近年來，幾位學者研究了C肽對早期DM微血管病變的作用。Johansson等研究了C肽對Ⅰ型糖尿病患者GFR的短暫作用，給予生物合成人C肽，維持生理濃度2 h，結果GFR明顯下降。Johansson等給予Ⅰ型糖尿病患者胰島素加等摩爾數的人C肽治療1個月，血C肽水平穩定于生理范圍內，結果GFR明顯下降，尿清蛋白排出減少，眼底熒光素檢查熒光素通過血視網膜屏障的滲出明顯減少。
3.2 C肽對糖尿病神經病變的作用
糖尿病神經病變可累及神經系統的任何部分，心臟植物神經病變早期表現之一為休息時心動過速，不受呼吸時植物神經調節。Johansson等觀察了C肽對于并發植物神經病變的Ⅰ型糖尿病患者植物神經功能的改善作用，靜脈給予C肽，維持血C肽在生理范圍內3 h，結果患者迷走神經功能改善。而Toyry等對血C肽水平與植物神經病變的相關性研究，結果為血C肽水平與植物神經病變呈正相關。
3.3 C肽的作用機制
C肽的作用機制尚不完全清楚，C肽是胰島素原轉變為胰島素時生成的一個多肽，一般認為C肽除了輔助胰島素的形成外，并無其他作用。臨床上C肽測定用于判斷胰島B細胞分泌胰島素的功能狀態。盡管對于C肽是否具有降血糖作用，研究結果不一，但是對于C肽改善糖尿病或高濃度葡萄糖引起的微血管、神經功能異常和提高Na+-K+-ATP酶活性，研究結果基本一致。隨著對C肽生物學作用的深人研究，C肽可能成為防治糖尿病慢性并發癥的有效措施。血清C肽篩查成人自體免疫糖尿病及其臨床意義是早期發現成人自體免疫糖尿病(LADA)的關鍵。谷氨酸脫羧酶(GAD)抗體陽性者確診LADA。LADA組的平均C肽水平為(1.0±0.2) ng/ml，T2DM組為(5.1±0.4) ng/ml。LADA組僅僅1例C肽正?；?正常，而T2DM組全部病例C肽正?；?正常。篩查中隨意C肽水平低于正常或者正常，應該測定GAD-Ab（谷氨酸脫羧酶抗體），陽性者確診LADA。我院對248例35～75歲2型糖尿病合并微血管、神經病變患者以及對照2型糖尿病未合并微血管、神經病變患者200例，通過放射免疫法監測血清C肽水平及眼底熒光素造影作為微血管病變的觀察指標，以嚴格的病史詢問、神經系統體檢、肌電圖檢查作為神經病變的觀察指標，糖尿病合并有微血管，神經病變組血清C肽水平有顯著差異(P
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篇10
關鍵詞 ：食用菌液體培養;發展狀況;優勢;應用前景
食用菌液體培養又稱深層發酵或液體發酵。主要原理是在發酵罐或三角瓶中加入液體培養基,通入無菌空氣以增加培養基中溶氧含量,提供食用菌菌絲體呼吸代謝所需要的氧氣,同時加以攪拌或振蕩,并控制適宜的外界條件等,使菌體在液體深處繁殖發育,獲得大量的菌絲體或代謝產物。目前,國外的食用菌深層發酵研究主要是獲取風味物質(食品)和特殊代謝產物(醫藥、飼料),國內研究則集中在液體菌種的生產及提取代謝產物等[1,2]。本文對食用菌液體培養技術的發展、液體培養技術生產食用菌菌種的優勢及其在食品、生物醫藥等行業中的應用和發展前景等加以介紹。
1食用菌液體培養技術發展狀況
1.1食用菌液體培養法的起源與發展
食用菌的液體發酵是在抗生素發酵技術的基礎上發展起來的,1947年美國的漢姆非特(humfeld h)首先提出了液體培養法生產蘑菇菌絲體。1948~1954年他們選出了適合液體培養的蘑菇菌株。1953年美國人布洛克博士(s.s.block)用廢柑汁深層培養出了野生蘑菇。1958年沙克斯(szuecs j)第1個在發酵罐內培養出羊肚菌菌絲球。日本的杉森恒武等于1977年用1%的有機酸和0.5%的酵母膏組成液體培養基,取得大量香菇菌絲體。從此,食用菌的培植開始從農業生產跨入了工業生產的領域。
1.2我國食用菌液體培養技術的發展
我國是在1958年開始研究蘑菇、側耳深層發酵。到1963年,已經能進行羊肚菌的工業化商品生產。從此,食用菌產品的獲得開始由簡單的農業種植而轉入工業發酵生產。20世紀60年代末期,我國已能大規模采用深層發酵法生產食用菌,主要研究單位有四川抗生素研究所、三明真菌研究所、中國醫藥科學院藥物研究所、上海新型發酵廠等。研究主要集中在藥用菌的生產,如靈芝、蜜環菌、銀耳芽孢等菌類[3]。20世紀70年代開始研究香菇、冬蟲夏草、猴頭、黑木耳等食用菌的液體發酵。20世紀90年代,由于發現食用菌多糖有抗癌活性,使得一些具有生理活性物質的菌類(如云芝、灰樹花等)引起了更多的關注,針對這些菌類的深層發酵培養技術的研究也得到長足發展。
目前對食用菌液體發酵的報道很多,而在利用液體菌種直接用來生產食用菌子實體方面,國內只有少量的報道[4]。如甘肅省科學院生物研究所的李玉珍等研究了側耳液體菌種在不同培養料上的性狀表現,重慶師專的朱健勇等進行了液體發酵菌種生產金針菇子實體的試驗,得到了菌絲生活力強、接種面大、發菌速度快的一些結果。但是這些試驗一般也都停留在實驗室階段,沒能在生產上推廣應用。究其主要原因,是因為液體深層發酵的設備投入大、風險高,一般個體生產戶不愿投入;接種技術不過關,在接種過程中往往容易產生污染;菌種不易保存,發酵以后必須馬上投入使用等,因而造成了液體菌種生產子實體技術一直未能推廣應用。
2液體培養技術制備食用菌菌種的優勢
2.1生產周期短
制備液體菌種一般只要5~7d,周期短,速度快。而培養1瓶固體栽培菌種需要30d左右,僅發菌時間就比固體菌種減少了1/2以上。此外,用液體菌種作為母種或原種來擴大培養原種或栽培種時,也要比采用固體菌種快得多。一般液體種要比固體種提前成熟10~20d。因為液體菌種有流動性,各個菌絲球和菌絲片斷可以流散在不同的部位萌芽,發育點多,內外上下一起長,6~12h菌絲萌發,15~20d可長滿栽培袋,大多數品種10多天就可出菇。
2.2菌齡一致
由于固體菌種是靠接種塊上的菌絲體蔓延長成的,這樣不僅培養菌種的速度慢,而且處在菌種瓶(袋)上部和下部的菌絲體菌齡差異較大,一般要差20~30d,往往當下部菌絲體剛長到瓶(袋)底時,處在接種處的上部菌絲體就接近老化。而液體菌種則生長發育均勻一致,菌齡整齊,液體發酵5~7d時的菌絲體正值旺盛生長期,接種后萌發快,菌絲活力強,發育健壯。用其拌料栽培,其菌絲生長速
度較一致,現蕾及出菇時間一致,便于管理、采收與加工。
2.3接種簡便
流質狀態的液體菌種還便于接種工作的機械化、自動化,有利于工作效率的提高,更適合食用菌的工廠化、標準化生產。并且液體菌種萌發速度超過了雜菌滋長速度,雜菌幾乎沒有滋生的機會,因此克服了雜菌污染的技術難題,保證了產品質量。
2.4降低成本
采用三角瓶或發酵罐生產液體菌種,產量高,原料便宜,成本不到固體菌種的1/3。同時,由于其生產周期短,不使用菌種瓶,可省去裝瓶、挑棄污染瓶、接種、挖瓶等繁雜工藝,節省了勞力、電耗和空間。
2.5效益顯著
液體菌種的生產廠房面積小,生產效率高,易進行自動化控制,產品質量穩定,產品易于提取和精制[5],使得質量與產量明顯高于傳統的生產方式,經濟效益顯著。
2.6液體菌種是食用菌產業化的必由之路
實踐證明,液體菌種代替固體菌種在生產上是可行的,能擴大生產規模、提高生產效率、降低生產成本、縮短生產周期,為食用菌的工業化、集約化生產奠定了基礎。由于液體菌種具有不便運輸、保存等限制因素,可利用液體菌種作原種,擴繁成固體栽培種,可明顯縮短制種周期。這樣既克服液體菌種的缺點,又能發揮其優勢,雖然這樣不能充分體現液體菌種的先進性,但這一途徑比較適合我國食用菌生產的國情。現在一些大型的食用菌生產加工企業,正成為液體菌種推廣的示范基地。例如山東九發的雙孢蘑菇工業化生產線,北京天吉龍食用菌公司的白靈菇生產線,上海浦東天廚菇業有限公司的“天廚一號”純白金針菇生產工廠。這些現代化的食用菌工廠,既是液體菌種的使用者,同時又起到示范推廣的作用,必將會在生產實踐中推動液體菌種生產使用技術的不斷發展。
3食用菌液體培養技術的應用與前景
3.1食品工業上的應用
液體發酵食用菌菌絲體的營養成分,無論是蛋白質、氨基酸,還是維生素的含量,都類似于子實體。目前食用菌液態發酵正在大量研究開發中,由于用工業化液體發酵來生產食用菌蛋白質,要比飼養家禽或家畜來獲取蛋白質的時間短、效率高、成本低。因此,食用菌的深層發酵在食品工業方面將有很大的發展前途,將有望成為21世紀人類所需的主要蛋白質的來源之一。
3.2生物醫藥產業上的應用
食用菌在深層培養過程中會產生多糖、生物堿、萜類化合物、甾醇、酶、核酸、維生素、具抗生素作用的多種化合物以及植物激素等多種生理活性物質,這些物質分別具有對心血管、肝臟、神經系統、腎等人體器官的防病治病作用以及抗癌、消炎、抗衰老、抗菌、提高免疫力等功效[6,7]。目前,許多液體發酵的食用菌菌絲體可用于制藥,對于那些在人工栽培條件下不易形成子實體或者其菌絲體與子實體含相類似有效成分的覃菌,可以利用發酵產物代替子實體?，F在,我國市場上供應的食用真菌藥物,如蜜環片、靈芝菌片、寧心寶膠囊等均已采用液體發酵菌絲體制造。
3.3其他行業上應用
液體發酵形成的菌絲體以及含有多種代謝產物的發酵液,是上等的飼料,一般作為蛋白質原料加入到飼料中,具有易吸收、轉化效率高、經濟效益好等特點,將是動物飼料中蛋白質的重要來源。
4結論
隨著科學技術的發展,尤其是微生物學、蕈菌學、發酵工藝學和工程學的相互滲透和交叉,特別是發酵產物分離技術的發展,食用菌液體發酵技術在食品和醫藥等行業上的應用將更廣泛、前景更寬闊。食用菌液體培養技術在制備食用菌菌種上的突出優勢使其將成為我國食用菌生產工廠化、規?；谋赜芍?并將促使我國的食用菌發展得到質的飛躍。
參考文獻
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