低密度脂蛋白范文
時間：2023-04-09 21:04:24
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篇1
低密度脂蛋白的合適范圍為小于3.12mmol/L，3.12-3.64mmol/L為邊緣升高，大于3.64mmol/L為升高。脂蛋白是由蛋白質、膽固醇、甘油三酯和磷脂組成。低密度脂蛋白偏高，有可能與脂肪攝入過多，期間飲酒，肥胖的，肝臟疾病，高血壓疾病等有關。如果低密度脂蛋白比較高，在醫生的指導下，用他丁類的藥物等治療。
建議多喝水，多吃新鮮蔬菜水果，注意飲食調節，少吃高能量、高脂肪類食物，多參加戶外活動即可。
（來源：文章屋網 ）
篇2
【中圖分類號】R541.4 【文獻標識碼】A 【文章編號】1008-6455（2012）02-0026-01
血脂異常其實質是脂蛋白和載脂蛋白(Apo)的異常,對致冠狀動脈粥樣硬化來說脂蛋白的作用更甚于膽固醇。
1 RORα的調控作用 RORα是一個孤細胞核受體在代謝中有潛在作用。研究顯示RORα調整鼠類ApoAI基因和人類ApoC3基因。Lind等〔1〕在研究中發現ROR也誘導人的Apo的轉錄。腺病毒介導的RORα過表達增加了在HepG2細胞內的Apo內源性表達,RORα也加強了Apo啟動子的活性。刪除和突變研究在Apo啟動子上鑒定了3個AGGTCA基序,這三個基序調節RORα轉錄活性,其中的一個重疊于黏合位點PPARa。Genoux等〔2〕研究發現RORα和RORα的4個蛋白質能黏合于存在于Apo基因啟動子上的-272/-260位置的一個正向重復1位點。并發現RORα和RORα的4個蛋白質都能劑量依賴性增加Apo啟動子轉錄活性。確定RORα和RORα的4個蛋白質是人Apo基因表達的轉錄激活因子。
2 LXR和SREBP-1c的調控作用 Jakel等〔3〕用配體T0901317處理后發現Apo mRNA水平在肝癌細胞株中下降,而通過LXR-維甲酸X受體(RXR)共轉染沒有觀察到Apo啟動子活性的下調。掃描Apo啟動子序列發現了兩個公認的E盒元件,這兩個元件在凝膠轉移檢測中能黏合特定的SREBP-1c。干預SREBP-1 mRNA使其受抑制,則ApomRNA對T0901317的反應的下調消失。對hApo轉基因鼠給藥T0901317,發現在肝組織的Apo mRNA和循環的Apo蛋白的顯著下降,證明所描述的下調也發生在體內。
3 各種激素的調控作用
甲狀腺激素 甲狀腺狀態和血漿TG水平間呈負相關。Prieur等發現三碘甲狀腺原氨酸(T3)激活的甲狀腺受體(TR)通過一個被4個核苷酸分割的功能的正向重復序列直接調控Apo啟動子。通過大鼠實驗表明隨著甲狀腺激素的缺失,Apo水平降低,但在給與T3后可回升到正常水平。用一個甲狀腺受體β(TRβ)的選擇性激動劑處理可增加Apo和降低TG水平。TRβ可能是一個高TG血癥的治療的潛在藥物靶點。
已知載脂蛋白B(ApoB)參與的VLDL合成、裝配和分泌,是肝臟合成和分泌富含TG的VLDL所必需的載脂蛋白,也是介導LDL與相應受體結合必不可少的配體。Schaap等[9]給C57B1/6鼠靜脈注射小劑量的Apo腺病毒載體(1～5×108pfu)后,測得血漿TG、TC降低,肝臟VLDL-TG分泌率降低29%～37%(P
4 小結
Apo參與了人體脂類代謝的全過程,是目前揭示心血管疾病機制最受關注的課題。最近發現Apo基因與TG關系密切,從過表達和缺乏Apo的資料中提供的直接證據表明,ApoA5在TG代謝中有重要作用。血漿中的TG水平與Apo多態性有強相關,為高TG血癥的治療提供靶點,為冠心病的一級預防起到重要作用,為新藥的研發提供新的方向。
參考文獻：
[1] Lind U,NilssonT, Mc Pheat J,etal?Identification of the human ApoAVgene as a novel RORalpha target gene[J]?Biochem Biophys Res Commun, 2007, 330(1): 233-41.
篇3
【關鍵詞】冠狀動脈粥樣硬化性心病（CHD）；高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）；低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）
【中圖分類號】R44 【文獻標識碼】A 【文章編號】1004-7484（2013）02-0023-02
冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（CHD）是一種常見的心血管疾病，嚴重危害人類的健康。預計到2020年，CHD將成為危害人類健康的首位疾病。近年來，隨著研究的深入，血脂代謝紊亂已被公認為是CHD發病的重要因素。動物實驗及流行病學調查等許多研究表明，高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇在冠心病的發生發展中有著重要的作用。人們已經逐漸認識到HDL-C水平與CHD危險性呈負相關，對冠狀動脈有保護作用，以及降低LDL-C可以減少CHD的發生[1-2]。對LDL-C/HDL-C的研究發現，該比值是評估CHD的又一重要指標[3]。本研究通過檢測冠心病組及陰性對照組的HDL-C和LDL-C，探討HDL-C、LDL-C、以及LDL-C/HDL-C水平與冠心病之間的關系，為臨床在CHD的診斷方面提供幫助。
1 材料與方法
1.1 研究對象2011年6月至2012年8月在新鄉市中心醫院心血管內科行冠狀動脈造影的480例患者，納入研究的所有對象均排除肝臟、腎臟、代謝類疾病、惡性腫瘤、近期外科手術，且近一個月未服用過調血脂的任何藥物。根據冠狀動脈造影結果分為2組：冠心病組195例，男133例，女62例，年齡43-85歲。對照組285例，男162例，女123例，年齡38-74歲。
1.2 方法
1.2.1 冠狀動脈造影由本院技術熟練的心內科醫師操作，采用Judkins法，經橈動脈或股動脈穿刺，多投影顯示左右冠狀動脈病變情況。造影結果由至少兩位經驗豐富的心血管介入醫師共同診斷。造影結果發現左冠狀動脈主干即左主干（LM）、左冠狀動脈前降支（LAD）、左回旋支（LCX）和右冠裝動脈（RCA）等冠狀動脈的主要分支血管中，有1條或幾條血管的1處或幾處管腔狹窄在50%或以上的診斷為CHD。冠狀動脈造影陰性的排除冠狀動脈病變，為對照組。
1.2.2 生化指標的檢測兩組人員均清晨空腹（禁食12h）采集靜脈血2-3ml，30min內分離出血清，采用酶法測定血清高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平，并計算其比值。
1.2.3 統計學方法應用SPSS13.0統計學軟件包進行分析，計量資料以均數±標準差（ ±s）表示，兩組間比較采用t檢驗。
2 結果
冠心病組與對照組相比，冠心病組的LDL-C及LDL-C/HDL-C明顯升高，HDL-C明顯降低，差異有統計學意義（P
3 討論
冠心病是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（CHD）的簡稱，是一種最常見的心臟病。它的形成是冠狀動脈內皮細胞損傷，脂質侵入冠狀動脈壁沉積，導致平滑肌細胞，單核細胞及成纖維細胞增生，血小板黏附聚集形成血栓，形成突出于管腔的粥樣斑塊，使管腔狹窄，血流受阻，使心肌缺血缺氧而引起的心肌機能障礙和（或）器質性病變，故又稱缺血性心臟病。冠心病是全球死亡率最高的疾病之一，根據世界衛生組織2011年的報告，中國的冠心病死亡人數已列世界第二位。
本病病因至今尚未完全清楚，但大量研究已證實，除年齡外CHD的發生與血脂代謝異常有關。其中血清HDL-C與LDL-C水平在冠狀動脈粥樣硬化發生中起著重要作用；血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平和冠心病事件的危險性之間存在著密切關系。LDL-C每升高1%，則患冠心病的危險性增加2-3%。血清高密度脂蛋白膽固醇HDL-C水平低下被公認為是CHD發生發展的獨立危險因素。本研究也證實了上述觀點，CHD組血清LDL-C明顯高于對照組（P
已有的臨床試驗發現，低水平HDL-C是CHD強有力的預測指標。美國膽固醇教育計劃（NCEP）指出低水平HDL-C可作為獨立于CHD其他公認危險因素如年齡、性別及LDL-C（>160mg/dl）之外的指標[3]。LDL-C也被證實是CHD的關鍵危險因素之一，因此，許多專家建議將降低LDL-C作為CHD的一線治療方案。近年來一些研究發現，LDL-C/HDL-C比值與心血管事件之間存在密切的聯系。LDL-C/HDL-C比值增高和LDL-C水平降低都可以阻止冠狀動脈粥樣硬化的進展及CHD患者病情的惡化。血清LDL-C/HDL-C對CHD危險性的預測作用優于單獨的監測LDL-C水平。因此，對血脂各項指標的監測對CHD的發生發展及臨床治療都具有重要意義[4]。
綜上所述，對于心血管病患者要嚴密監測血清LDL-C、HDL-C及LDL-C/HDL-C的狀況，做到及早發現并及早預防，能有效減少心血管事件的發生率，對預防冠脈病變的發生和發展有重要意義。
參考文獻：
[1] 武陽豐，趙冬，周北凡，等.中國成人血脂異常診斷和危險分層方案的研究[J].中華心血管病雜志，2007，35（5）：428-433.
[2] 中國成人血脂異常防治指南制定聯合委員會.中國成人血脂異常防治指南[J].中華心血管病雜志，2007，35（5）：390-419.
篇4
【關鍵詞】 高血壓；內皮脂肪酶；脂肪酶；高密度脂蛋白；低密度脂蛋白
高血壓是一種常見的心血管疾病，嚴重的影響生活質量。由于一些高血壓患者無顯著的臨床癥狀，高血壓又被形象的喻為“無形殺手”，因此提高該病的認識，對早期預防有著極其重要的意義。本文通過檢測高血壓患者體內的EL、LPS、HDL、LDL水平，探討其在高血壓病中的變化及其臨床意義。1 資料與方法
1.1 一般資料 選擇2009年11月-2011年1月來我院就診的高血壓患者97例：男性51例；女性46例，年齡42-79歲，符合2005年版《中國高血壓防治指南》中高血壓病診斷標準。同時選取對照組：門診健康體檢合格的正常人80例：男性42例；女性38例，年齡44-80歲，兩組均排除嚴重的感染、炎癥性疾病、結締組織病、腫瘤和心、肝、腎功能衰竭等。兩組患者間的年齡和性別比較無統計學差異（P>0.05）。
1.2 方法 ①所選病例參照《中國高血壓防治指南》中的步驟測量血壓：病人在安靜環境中5min后測量血壓，測量兩次并取平均值作為判斷血壓正常與否。②LPS、HDL、LDL、FBG檢測：各組受試者清晨空腹采集靜脈血4ml，分離血清（避免溶血）后于2小時內檢測LPS、HDL、LDL和FPG，儀器采用貝克曼LX20全自動生化分析儀，試劑和標準品購自北京中生公司。③EL檢測：各組受試者清晨空腹采集靜脈血3ml，置于EDTA抗凝管中，分離血漿后于1小時內采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測EL濃度，試劑盒和標準品購自中美生物公司，檢測嚴格按照說明書操作，酶標儀和洗板機采用美國寶特公司產品，終止反應后采用雙波長法比色讀取數據。
1.3 統計學分析 所測各組數據均以均數±標準差（χ±s）表示，組間比較進行方差分析，采用t檢驗（SPSS15.0數據包），以P
高血壓組和對照組間的EL、LPS、HDL、LDL和FBG測定結果，見表1。結果顯示：高血壓組的EL水平明顯高于對照組，且增高有統計學意義（P0.05)。
表1 各組之間的EL、LPS、HDL、LDL和FBG結果比較
組別 例數 男 女 EL（ng/ml） LPS（U/L） HDL(mmol/L) HDL(mmol/L) FBG（mmol/L）
高血壓組 97 51 46 348.5±75.6a 105.3±21.8b 1.38±0.13c 2.79±0.74d 5.39±0.41e
對照組 80 42 38 496.7±81.2 98.5±19.7 1.36±0.13 2.65±0.69 5.22±0.39
注：與對照組比較，aP0.05。3 討 論
高血壓是一種最常見的心血管疾病，易導致多臟器的損害，是嚴重危害人體健康的幾種常見病之一，對高血壓疾病早期預防、及時治療有著非常重要的意義。
脂肪酶家族在脂蛋白和糖類的代謝中發揮著重要的作用，也與心血管疾病的發生和發展有著重要的聯系。EL是唯一由內皮細胞合成的甘油三脂酶家族新成員，國外學者Jaye等［1］在1999年克隆出了EL基因。EL與脂蛋白脂酶（Lipoprotein ipase，LPL）和肝脂酶（Hepatie lipase，HL）分別具有44%和41%的同源性。EL主要有磷脂酶的活性，可以降低血漿高密度脂蛋白膽固醇（HDL）水平。近些年通過轉基因動物實驗研究發現EL是高密度脂蛋白代謝鏈的關鍵酶［2］。
目前高血壓形成及致動脈粥樣硬化的機制仍不清楚，但發現高血壓病和血管內皮的功能關系密切［3］。Badellino［4］等也發現在高血壓動物模型中，EL水平的增高與導致動脈粥樣硬化有著密切聯系，同時指出了注射肝素前后的EL濃度與血壓水平明顯相關。本研究也表明高血壓患者EL水平明顯增高，且呈現高度的正相關性，并可能反映高血壓的病程發展，值得密切關注，因此EL對于高血壓的早期篩查和預防有著一定的應用價值。
參考文獻
［1］ Jaye M，Lynch KJ，et al.A novel endothelial denrived lipase that modulatse HDI metaboliam.NatGenet，1999，21(4)：424-428.
［2］ Cilingiroglu M，Ballantyne C.Endothelial lipase and cholesterol metabolism.Curr Atheroscler Rep，2004，6(2)：126-130.
篇5
【摘要】 目的研究不同種氧化低密度脂蛋白（ox-ldl）在肺癌（ca）和動脈硬化性血管損傷性疾病（as）病人血液中的特異性變化，探討不同種氧化低密度脂蛋白與腫瘤及動脈硬化發病之間的相互關系。方法以臨床確診肺癌的16例患者為ca組，12例患者為as組，選擇健康大學生20名作為正常對照組。分別檢測血漿內lpo含量、sod活性及各組氧化脂質的峰線位置。結果ca組、as 組lpo含量與正常組比較差異有顯著性，as組sod活性與正常組比較差異有顯著性；在薄層層析中ca組、as與正常組的過氧化低密度脂蛋白分布均有不同。結論ca與as患者和正常人比較其細胞氧化低密度脂蛋白代謝特征表現為代謝率增強，過氧化低密度脂蛋白具有不同的特異性變化。
【關鍵詞】 氧化低密度脂蛋白； 肺癌； 動脈硬化性血管損傷疾病
abstract：objectiveto study the distinctive change of different peroxidized low density lipoprotein (ox-ldl) in the blood of arteriosclerotic disease (as) and lung cancer (ca). to investigate the correlation of different ox-ldl in as and ca.methodsobjects were divided into three groups: patients diagnosed as lung cancer (ca group); patients diagnosed as arteriosclerosis (as group); 20 healthy students of university (control group). low density lipoprotein (l-ldl) and high density lipoprotein (h-ldl) were collected from the plasma with ultracentrifuge method. the concentrations of lpo and sod in plasma were examined. and the top line positions and the rough concentrations of ox-ldl were evaluated.resultscompared to control group, the lpo levels in as group and ca group were significantly increased. the sod level was significantly higher in as group than in control group. in the ria, the distribution of ca group and as group versus control group were different. compared to control group, significant statistic differences were found in both of ca group and in as group. but there was no statistic difference between ca group and as group.conclusionthe metabolic rates of ox-ldl can significantly increase more both in ca group and in as group than in control group, and the specific changes can be observed.
key words：peroxidized low density lipoprotein (ox-ldl); lung cancer; arteriosclerotic disease
多年來世界各國的科學家們在研究心血管疾病時對人體內膽固醇（ch）載體—血漿內低密度脂蛋白（ldl）的變化進行了大量詳細的研究，并發現了氧化低密度脂蛋白（ox-ldl）導致血管損傷，誘發動脈粥樣硬化性疾病發生的事實。但是，對消耗性疾病—腫瘤發生發展過程中的低密度脂蛋白和氧化低密度脂蛋白的動態變化以及相互影響卻研究甚少。
在本課題的前期工作中發現氧化低密度脂蛋白在腫瘤病人和動脈硬化性血管損傷性病人血液中具有不同變化，為進一步研究不同ox-ldl對人體血管內皮細胞的損傷機理，研究腫瘤患者血漿內ox-ldl和動脈粥樣硬化病人ox-ldl構成的特異性變化，本實驗以肺癌病人和包括糖尿病的血管損傷性病人為對象，對上述各種疾病發生發展過程中的低密度脂蛋白、氧化低密度脂蛋白以及超氧化物歧化酶的變化進行了研究。同時，我們還應用薄層層析技術對上述各種疾病的血漿內氧化脂質進行了分析。
1 材料與儀器
1.1 試劑
デタミナ-lpo由日本協和メデツクス株式會社提供，sod試劑盒由北京北方生物技術研究所提供。
1.2 儀器薄層層析板
（美國sigma公司）,超低溫冰箱（日本三洋sim-f124），高速離心機（德國heraeus stratos has 15.94型），超速離心機（瑞士centrikon t-1055型），層析用自動部分收集器 helirac（瑞士lkb公司）。
2 方法
2.1 分組以臨床上經過各種檢查確定臨床診斷的肺癌患者和包括糖尿病的血管損傷性疾病患者作為研究對象，正常對照選擇了健康、體檢證明肝功能、腎功能、胸部x線及血尿常規均正常的20名大學生自愿者。分組如下：①肺癌組16例，男9例，女7例，年齡為42～68歲，平均51歲；②血管損傷組12例，男9例，女3例，平均年齡47～72歲，平均56歲；③正常組20例，男10例，女10例，年齡21～24歲，平均年齡22歲。
2.2 標本制備
每人清晨空腹采血16 ml加入乙二胺四乙酸（終端濃度為0.05 mmol/l）抗凝、抗氧化，以3 500 r/min離心提取血漿，在冰箱0℃條件下保存備用。用哈貝爾的重層超速離心分離法，以40 000 r/min離心26 h分離血漿內低密度（d=1.063～1.18），以40 000 r/min離心28 h分離血漿內高密度脂蛋白(d=1.18～1.21)。
2.3 血漿內lpo的測定
八木別法測定各組血漿的低密度脂蛋白內過氧化脂蛋白含量。
2.4 血漿內sod活性測定
用放射免疫法測定各組血漿內超氧化物歧化酶(sod)的活性。
2.5 標本中各種脂類的薄層層析
2.5.1 脂類提取
取標本0.8 ml（0.6 ml血漿+0.2 ml蒸餾水）加甲醇2 ml，加三氯甲烷1 ml混勻，加醋酸2滴混勻后再加入三氯甲烷1 ml，加蒸餾水1 ml混勻，高速離心2 000 r／min，10 min。吸取下層在真空泵內連續吸引干燥8～12 h。
2.5.2 展開液的制作及薄層層析分析
展開液由石油乙醚75 ml+乙醚25 ml+乙酸1 ml組成。薄層層析板先用三氯甲烷洗1次，在自然條件下干燥12 h后，在層析板上取一邊打5個格，用三氯甲烷100 μl溶解脂質在薄層上滴注，以能吸干為度。將層析板放入含有展開液的展開槽中展開，展開至層析板頂部2～3 cm時停止展開，層析板進行顯影。
2.5.3 顯影和攝影
析板放入顯影槽（碘化）5～10 min后取出進行攝影。初步判定各組氧化脂質的峰線位置和大致濃度。
2.6 統計學處理
應用spss11.5統計軟件，數據以±s表示，結果處理使用配對t檢驗。
3 結果
3.1 血漿內lpo測定
如表1所示，正常對照組與血管損傷組比較p<0.01，與肺癌組比較p<0.05，均具有統計學意義。氧化低密度脂蛋白含量在肺癌組與血管病變組之間有測定數值的變化，但無統計學差異。表1 血管損傷組和肺癌組血漿內lpo測定值（略）
3.2 血漿內sod活性測定
如表2所示，血管損傷組與正常對照組比較有明顯差別，具有統計學意義（p<0.05），說明在血管損傷性疾病發生時血漿內sod值有明顯上升趨勢。表2 血管損傷組和肺癌組血漿內sod測定值（略）
3.3 薄層層析結果
正常對照組血漿、極低密度脂蛋白、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和極高密度脂蛋白的薄層層析板中幾乎看不到任何氧化物質，而肺癌組和血管損傷組的低密度脂蛋白與正常組有不同分布，可以初步推測在血管病變性疾病和肺癌發生過程中出現的氧化低密度脂蛋白可能來自不同的物質。
4 討論
過氧化低密度脂蛋白是低密度脂蛋白(ldl)被氧化修飾后的產物。當體內產生過多活性氧自由基時，ldl氧化修飾作用增強，極易轉化為氧化低密度脂蛋白，它是動脈粥樣硬化最重要的致病因素［1，2］。同時，自由基也是導致癌癥發生的重要因素之一，它既可直接造成dna鏈損傷致突變。也可通過脂質過氧化作用影響dna，引起基因dna變化，合成出無活力或功能缺陷的sod，隨著sod活性降低，引起自由基進一步堆積，最終誘發癌癥［3］。在本次實驗中肺癌患者組sod活性出現增高，推測其原因可能為代償性。本實驗肺癌患者與血管損傷組和正常人比較，其細胞氧化低密度脂蛋白代謝特征表現為代謝率增強，即單位時間內細胞的氧化低密度脂蛋白結合、內吞和降解量均顯著增加。提示過氧化低密度脂蛋白的增加可能是腫瘤致病或增強致病因素之一。
脂質是肺的重要成分,肺組織具有合成與分解血脂及脂蛋白功能,肺泡ⅱ型上皮細胞及肺毛細血管內皮細胞內和表面具有脂蛋白脂酶,提示肺臟具強大脂質代謝能力。肺癌時腫瘤細胞增生活躍并伴毛細血管的增多使肺的脂質代謝異常活躍。同時腫瘤組織的某些代謝產物和分泌的某些具有生物活性的物質可直接或間接地影響細胞膜上感受器功能活性,從而形成肺癌時所特有的血脂及脂蛋白氧化修飾［4，5］。薄層層析實驗表明，肺癌和血管損傷性疾病形成過程中過氧化低密度脂蛋白具有不同特異性變化，因此推測兩種氧化低密度脂蛋白的產生來源可能不同，具體機制在進一步研究中。
【參考文獻】
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［3］藍鍇，康格非．自由基與腫瘤［m］. 北京：人民軍醫出版社，2002：38.
篇6
【關鍵詞】 蒲黃提取物;內皮細胞;氧化低密度脂蛋白;細胞間黏附分子1;單核細胞趨化蛋白1;乳酸脫氫酶
血管內皮細胞損傷是動脈粥樣硬化(AS)形成的始動環節〔1〕。氧化低密度脂蛋白(oxLDL)是低密度脂蛋白致AS的關鍵步驟，可作為心血管疾病獨立的危險因素直接損傷血管內皮細胞(VEC)〔2〕，損傷后的VEC合成和分泌的血管活性物質和細胞因子間平衡遭到破壞，導致內皮功能發生障礙，促使單核細胞與VEC黏附，這些改變對AS的形成起著始動的作用。蒲黃為香蒲科植物水燭香蒲、東方香蒲或其同屬植物的花粉，具有活血化瘀、止血、通淋之功效，對AS等多種心血管疾病具有良好的療效。以往研究表明〔3，4〕，蒲黃提取物其具有降血脂、抗血小板聚集與抗血栓、增加冠脈流量及通過降脂來保護內皮細胞等作用。本研究以體外培養人臍靜脈內皮細胞(HUVEC)用oxLDL造成內皮細胞損傷模型，通過測定內皮細胞形態及功能的變化，探討蒲黃提取物保護血管內皮、抗AS的機制。
1 材料與方法
1.1 儀器 低溫超速離心機(美國貝克曼公司);酶標儀(奧地利SUNRISE);DU800光分度計(美國貝克曼公司);PTC200 DNA擴增儀、凝膠圖像分析系統(美國BIORAD公司產品);電泳儀(北京六一儀器廠)。
1.2 試劑 蒲黃(四川中藥飲片有限公司，由重慶桐君閣曾憲策主任中藥師鑒定為正品);胰酶(美國Gibco公司);內皮細胞生長添加物(美國BD公司);DMEM低糖培養粉(美國Gibco公司);優級胎牛血清(美國Gibco公司);oxLDL(中山大學，含量:2 mg/ml);乳酸脫氫酶(LDH)試劑盒(南京建成生物工程研究所);四甲基偶氮唑鹽(MTT)、二甲亞砜(DMSD)(美國Sigma公司)。
1.3 蒲黃提取物的制備 取蒲黃200 g，分別用70%乙醇回流提取3次，溶劑用量依次為8，6，6倍體積，提取時間為60，60，30 min〔5〕。水浴濃縮得深褐色藥液，真空冷凍干燥，得黃色粉末，放置4℃保存備用。用時溶于DMSO中，制成含藥濃度為100 mg/ml的母液，再用細胞培養液按照一定比例稀釋，使DMSO終濃度≤0.1%，用0.22 μm濾器過濾除菌后使用。
1.4 HUVEC的培養及鑒定 取健康產婦分娩胎兒的臍帶，75%酒精擦拭臍帶表面及斷端，剪去夾痕，用磷酸緩沖液(PBS)沖洗靜脈腔內殘血，灌入預熱0.25%胰酶和0.02% EDTA的混合消化液使之充盈，放置于37℃水浴箱中消化8 min后，收集消化液并用Hanks液沖洗靜脈，合并兩液，1 000 r/min離心10 min，棄上清，以DMEM完全培養基(含10%胎牛血清、青霉素100 U/ml、鏈霉素100 μg/ml、內皮細胞生長添加物100 mg/L)重懸細胞后，接種于培養瓶中，置于37℃、5% CO2的培養箱。待細胞貼壁后，換液1次，去除懸浮的死細胞和紅細胞，以后每2～3天換液，細胞長至亞融合后，用含0.125%胰酶和0.01%EDTA的混合消化液消化傳代，實驗用第3～4代細胞。培養的細胞形態符合VEC特征，Ⅷ因子抗體免疫熒光染色陽性。
1.5 MTT比色法檢測蒲黃提取物對VEC的作用 將80%融合生長的VEC以混合消化液消化，收集細胞，完全培養基稀釋后以2×104/L的密度接種于96孔板。正常培養24 h后，洗去未貼壁細胞。換用無血清的培養基繼續培養24 h，使細胞同步化。換用含5%胎牛血清的含不同濃度蒲黃提取物的DMEM培養液。蒲黃提取物以100 mg/L為最大濃度，依次為75、50、25、10 mg/L，共設5個濃度，每組8個復孔，并設對照組(含5%胎牛血清的培養基)及調零孔(5%胎牛血清培養基、MTT、二甲基亞砜)。培養24、48、72 h后，移出培養液，換入無血清DMEM培養液100 μl/孔，并于每孔加入MTT(5 g/L)10 μl。繼續培養4 h后，吸棄原培養液，每孔中加入DMSO 100 μl，置搖床上低速振蕩10 min，使結晶物充分溶解，并于酶聯免疫檢測儀490 nm波長處檢測光密度值(OD值)。
1.6 實驗分組 按照隨機化分組的原則，將細胞分為5組接種于24孔板，每組4個復孔。第一組為空白對照組：培養液為含5%血清DMEM液;第二組為oxLDL致傷組：培養液為含100 mg/L oxLDL的5%血清DMEM液;第三、四、五組為蒲黃提取物低、中、高劑量組：先用含10、50、100 mg/L 蒲黃提取物的DMEM培養液(含5%血清)預處理24 h，再加入100 mg/L OxLDL的培養液培養24 h;最后收集細胞及培養上清液待測指標。
1.7 細胞培養上清液中LDH的測定 收集2.4項下實驗留取細胞培養上清液，3 000 r/min，離心10 min。取50 μl上清液，測定LDH含量(IU/L)，按試劑盒操作步驟進行。
1.8 ICAM1、MCP1 mRNA表達水平的檢測 按Trizol試劑盒說明書提取細胞總RNA，測定A260/A280為1.8～2.0。引物序列：ICAM1上游引物5′GGCCAGCTTATACACAAGAACC3′，下游引物5′GCCATCCTTTAGACACTTGAGC3′，長度為170 bp;MCP1上游引物5′CAAACTGAAGCTCGCACTCTC3′，下游5′GCTGCAGATTCTTGGGTTGTG3′，長度為361 bp。內參GADPH上游引物5′GGAGAAGGCTGGGGCTCAT3′，下游引物 5′TGATGGCATGGACTGTGGTC3′，長度為230 bp。反應體系為：ICAM1、MCP1和βactin上下游引物各1 μl，2×Master混合物12.5 μl，加雙蒸水至總體積25 μl。PCR條件為：94℃ 3 min，94℃ 30 s，58℃ 30 s，72℃ 1 min，30個循環，72℃ 5 min，ICAM1 與內參GAPDH的退火溫度為58℃，MCP1與內參GAPDH的退火溫度為55℃。取擴增產物10 μl，用20 g/L瓊脂糖凝膠電泳，100 V 1 h電泳后，用凝膠圖像分析系統進行灰度掃描及數據分析，以目的條帶灰度值與內參GADPH條帶灰度的比值表示ICAM1和MCP1 mRNA的相對定量。
1.9 統計學分析 所有數據均以x±s表示。采用SPSS13.0 軟件對資料進行分析，多組均數比較采用單因素方差分析(OneWay ANOVA)。方差齊時，兩兩間比較采用最小顯著差(LSD)法，方差不齊時，兩兩比較采用Tamhane T法。
2 結 果
2.1 蒲黃提取物對HUVEC增殖能力的影響 MTT法證實蒲黃提取物的濃度在100 mg/L至10 mg/L時對HUVEC具有促增殖作用，24、48、72 h與同一時間點對照組相比，OD值顯著增加(P
2.2 蒲黃提取物對oxLDL處理的HUVEC形態學的影響 光鏡下觀察，正常對照組細胞為單層，互不重疊，呈鋪石狀鑲嵌排列，邊界清楚;經與oxLDL共同孵育后，細胞間隙增寬，細胞收縮，胞膜皺縮，細胞邊界不清，部分細胞脫落;蒲黃提取物各劑量組隨著濃度增加，細胞間隙變窄，形態趨于正常。
2.3 蒲黃提取物對HUVEC培養液LDH活性的影響 100 mg/L的oxLDL能明顯增加HUVECs培養上清液中LDH活性，與空白對照組比較，具有非常顯著性差異(P
2.4 蒲黃提取物對oxLDL誘導HUVECs ICAM1和MCP1 mRNA表達的影響 與空白對照組相比，oxLDL能明顯升高ICAM1和MCP1 mRNA的表達，具有非常顯著性差異(P
M：Marker;1：空白對照組;2：模型組(100 mg/L oxLDL);3：蒲黃低劑量組(10 mg/L)4：蒲黃中劑量組(50 mg/L);5：蒲黃高劑量組(100 mg/L)表2 蒲黃提取物對內皮細胞ICAM1和MCP1 mRNA表達的影響
3 討 論
Ross指出，AS的發生是由于VEC和平滑肌細胞受各種危險因子如病毒、機械損傷、免疫復合物，特別是oxLDL的損傷，而使血管局部產生的一種過度的慢性炎性增生反應〔6〕。oxLDL不僅促進多種黏附分子和趨化因子的表達，有助于炎性細胞黏附于內皮，而且能作用于內皮細胞釋放多種細胞因子，導致斑塊的破裂、血栓形成以及冠脈痙攣〔7～9〕。本研究先采用MTT比色法測定不同濃度蒲黃提取物對人臍靜脈內皮細胞的作用，再以人臍靜脈內皮細胞oxLDL損傷模型來模擬動脈粥樣硬化時血管內皮細胞的損傷，從細胞和分子水平來觀察oxLDL損傷時人臍靜脈內皮細胞ICAM1 mRNA、MCP1 mRNA和LDH表達的變化以及蒲黃提取物的影響，并初步探討蒲黃提取物的分子作用機制。
單核細胞黏附并遷移進入血管壁是動脈粥樣硬化的早期事件之一。ICAM1是一種細胞表面的黏附分子，在血管內皮細胞表達最強，正常情況下僅少量表達。它可介導單核細胞與血管內皮細胞黏附，并進入內皮下間隙，促進炎癥和血栓形成〔10〕，同時能促進內皮細胞合成MCP1。MCP1是一種趨化激活劑，可以特異地作用于血液中的單核細胞，使其遷移至內皮下形成泡沫細胞。最新研究發現，MCP1不僅是趨化激活劑，加速單核細胞的遷移過程，而且可以通過促進HUVEC的凋亡，血管平滑肌細胞的增殖，直接地參與AS及多種炎性疾病的發生和形成〔11〕。
LDH是存在于內皮細胞的一種酶，當細胞損傷時細胞質內氧依賴性酶及細胞膜結構受到影響，細胞通透性顯著增加，細胞內LDH產生增加，向細胞外的漏出也相應增加。因此，LDH釋放量的多少可反映細胞膜損傷程度，LDH是細胞損傷重要指標之一。
蒲黃具有活血、化瘀、通淋和緩解心腹疼痛的功效。由蒲黃和五靈脂為主組成的“失笑散”加味，對冠心病有很好的療效。近年來，人們對蒲黃的藥理成分進行了一系列較為深入的研究，所分得的化合物主要有以下幾種：黃酮類、甾類、酸性成分、氨基酸類、多糖類成分及無機成分等。其中黃酮類化合物是蒲黃中的主要有效成分〔4〕。蒲黃乙醇提取物主要含黃酮類成分，它可以間接說明蒲黃的藥理活性。既往研究表明，蒲黃的內皮保護功能是通過降血脂來實現的〔12，13〕。
本研究表明，在受到oxLDL應激時，內皮細胞釋放的 ICAM1、MCP1 mRNA及LDH含量顯著增加，蒲黃提取物可以顯著下降ICAM1、MCP1 mRNA及LDH的表達，并且具有濃度依賴性。提示蒲黃提取物通過下調內皮細胞表面細胞間黏附分子1(ICAM1)和單核細胞趨化蛋白1(MCP1)的表達抑制了單核細胞與內皮細胞的黏附，從而抑制炎癥，保護血管內皮細胞，阻止AS的發生。
綜上所述，蒲黃提取物可通過促進VEC增殖，保護內皮細胞膜的完整性，抑制內皮細胞ICAM1、MCP1 mRNA的表達，起到保護內皮細胞的作用，這是其獨立于調脂以外的又一抗AS作用。
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篇7
關鍵詞：動脈粥樣硬化；類風濕關節炎；氧化低密度脂蛋白
中圖分類號：R285.5 文獻標識碼：A 文章編號：1673-7717（2011）04-0908-03
Atherosclerosis and Rheumatoid Arthritis are “Different Diseases
Tongzheng” to Follow Oxidized Low Density Lipoprotein
YAO Ru-Bing， CAI Hui
（Department of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine,Nanjing General
Hospital of Nanjing Military Command,PLA,Nanjing 210002,Jiangsu，China）
Abstract:Atherosclerosis （AS）belongs to “stagnant blood”or“phlegm” according to clinical manifestation, and rheumatoid arthritis （RA）belongs to “arthralgia zheng”. They are “Different Diseases” according to diagnosis of traditional chinese medicine and west medicine. According to pathogenesis of traditional chinese medicine, they are relevant to“stagnant blood cause phlegm，stagnant blood and phlegm interties gradually”, and they have “Tongzheng” such as “stagnant blood and phlegm interties ”. AS is close relevant to immune inflammatory reaction. Oxidized low density lipoprotein（ox-LDL），ox-LDL antibody and low density lipoprotein- immune complexes（LDL-IC） all play important roles in AS. More and more cadiovascular events of RA are relevant to AS rapid expansion. Lipids profile of RA are causing AS above all combined cadiovascular diseases, such as high levels Ox-LDL , MDA-LDL and LDL-IC , and LDL is more susceptible to oxidative. Ox-LDL could be as one of "Different Diseases Tongzheng" index about AS and RA. To monitor ox-LDL , ox-LDL antibody and LDL-IC are helpful to better evaluate and treat RA.
Key words:atherosclerosis；rheumatoid arthritis；oxidized low density lipoprotein
動脈粥樣硬化（atherosclerosis， AS）是眾多心腦血管疾病共同的病理基礎。據報道，在 AS特征病變出現之前，人類從很小的年齡開始動脈就會出現彌散性內膜增厚， AS的發生發展包括脂質入侵、血小板活化、血栓形成、 內膜損傷、炎性反應、氧化應激、血管平滑肌細胞（VS MC）激活、 選擇性基質代謝及血管重建等。中醫古典醫籍中沒有動脈粥樣硬化（atherosclerosis， AS）之名，按其臨床表現屬于中醫“瘀血”、“痰濁”的范疇，“血瘀”、“痰凝”是其主要病理改變。張仲景在《金匱要略?驚悸吐衄下血胸滿瘀血病脈證治第十六》中就“瘀血”言“血不利則為水”，水聚則成痰，奠定了本病痰瘀致病的理論基礎。血脈中之瘀可致痰，引發本病，后世其他醫家也有相關進一步論述，《諸病源候論?諸痰候》中說：“諸痰者，此由血脈壅塞，飲水積聚而不消散，故成痰也”，《血證論?咳嗽》中云：“須知痰水之壅，由瘀血使然，但去瘀血則痰水自消”。血中之痰濁是痰與血的混合物，是造成痰瘀互結的初始階段，闡明了瘀血化痰的病理過程。這種病理狀態持續發展下去，痰借血體，血借痰凝，痰瘀互結，著于血脈，日久膠結不解，凝之愈堅，這種痰濁瘀血相凝之結塊即是 AS斑塊【sup】［1］【/sup】。
類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是以關節滑膜炎為特征、慢性多發性關節炎為主要臨床表現的一種全身性自身免疫性疾病，是最常見的炎性關節炎。屬中醫學“痹證”范疇，與“歷節風”、“頑痹”、“骨痹”等相似，以肢體關節、肌肉筋骨等病變為主。《素問?痹論》曰:“風寒濕三氣雜至，合而為痹也。其風氣勝者為行痹，寒氣勝者為痛痹，濕氣勝者為著痹也。”《類證治裁》中提到： “諸痹……皆由營衛先虛，腠理不密，風寒濕乘虛內侵，正氣為邪所阻，不能宣行，因而留滯，氣血凝滯，久而成痹。”《雜病源流犀燭?諸痹源流》注曰:“痹者，閉也，三氣雜至，壅閉經絡，血氣不行，不能隨時祛散，故久而為痹。”可見，痹證發病與素體虛弱、正氣不足、腠理空疏、衛外不固，且外感風、寒、濕、熱之邪，致經絡阻隔，氣血凝滯，血行不暢密切相關。王清任《醫林改錯》云:“血受熱則煎熬成塊。”熱邪可致瘀，血瘀形成后又可與熱邪互結而成瘀熱，如瘀熱阻絡每致關節紅腫劇痛。濕為陰邪，其性黏滯，傷氣滯氣，日久生痰，痰阻經絡，使氣血運行不暢而致痰濕兼血瘀。痰瘀互結，阻痹經絡，導致疾病反復發作，纏綿難愈。久病多虛，久病多瘀，病邪深入五臟六腑，則導致臟腑之痹。此時，臟腑虛損于內，風、寒、濕、熱、瘀血、痰濁膠凝于經隧，痼結根深，難以驅除。如《素問?痹論》所云:“病久入深，榮衛之行澀，經絡時疏，故不通。”綜上所述，血瘀及痰濁作為RA主要的病理機制貫穿于疾病的始終。
1 AS與ox- LDL及LDL-IC的相關研究
關于 AS發病機制有許多不同的學說，如脂質滲入學說、巨噬細胞受體缺失學說、致平滑肌突變學說、損傷應答學說、炎性反應學說、血流動力學說及免疫學說等，任何一種學說均不能完全解釋 AS的發生發展。現已有很多證據表明 AS與免疫炎癥反應密切相關，在AS病變部位發現許多免疫細胞，其有相關抗原表達并分泌許多細胞因子。因此，目前研究多認為AS形成是一種自身免疫過程，它是多因素導致的慢性免疫炎癥反應的結果。
修飾LDL 經清道夫受體途徑不受調控地被攝入，引起細胞內膽固醇酯的堆積，作為 As 的致病因子已被廣泛接受。氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein, ox-LDL）是一種近年研究已確認的與AS相關的重要抗原，ox-LDL可以經巨噬細胞表面的清道夫受體2A、以及其他清道夫受體，諸如CD36、SR-B1、LOX -1、SR-PSOX等途徑內在化，降解的ox -LDL片段同主要組織相容性抗原結合，遞呈給鄰近的 T細胞，導致 T細胞活化，發生細胞因子分泌、細胞毒性作用、抗體產生等一系列的特異性免疫反應。從人新鮮 As斑塊中分離的 T細胞，經克隆培養，發現可識別ox-LDL（克隆的 CD4+T細胞中 1/ 4可識別ox-LDL） 。在人類，ox- LDL能誘導外周 T細胞激活，斑塊的進展能被免疫ox- LDL或者誘導對ox- LDL耐受所抑制,這些均提示 ox-LDL是一種相當重要的斑塊相關抗原。
LDL氧化或化學修飾后具有一定的免疫原性，可誘導機體產生自身抗體。研究顯示，在 AS病人和實驗小鼠中能檢測到抗 ox-LDL抗體，而且出現在斑塊病變部位，表明 ox-LDL 自身免疫參與 As的形成。動物試驗顯示，ox -LDL 自身抗體效價與As的程度高度相關。同樣在人群調查中也有文獻報道自身抗體的效價是 As診斷或預測的有益指標。 對芬蘭人群中頸As患者為期 2 年多的跟蹤研究發現，自身抗體的滴度是對 As發展程度的一個良好預測指標。Inoue等報道，血清ox -LDL自身抗體滴度不僅能預測冠心病的發生，同時可作為監測 As斑塊不穩定的指標【sup】［2］【/sup】。研究證實，自身抗體的高效價同冠心病、心肌梗死、糖尿病、外周血管疾病、高血壓和前驚厥等相關。
人類外周 T細胞也可被ox-LDL 激活。As斑塊處的免疫球蛋白可以識別ox- LDL，可見細胞免疫和體液免疫在 As發生和發展中并存。最近的研究表明，采用ox- LDL免疫具有抗As作用，可能與依賴 T細胞的、高效價的抗體產生有關，高效價的抗體可經過 Fc和 C3受體途徑增大LDL 的清除，也為將來As的免疫治療提供了新的策略。
天然 LDL、 Ox-LDL或化學修飾的 LDL包括糖化 LDL、 乙酰化 LDL、丙二醛修飾LDL可以與其相應的自身抗體結合形成低密度脂蛋白循環免疫復合物（low density lipoprotein- immune complexes ，LDL-IC）。己發現人血漿存在 LDL-IC，并且血漿 LDL-IC水平與 As性心腦血管疾病有關。體外實驗發現，LDL-IC比相應的 LDL具有更強的致 As性。而 LDL氧化修飾與否、修飾類型、修飾程度、顆粒大小、載脂蛋白 B含量的高低以及 LDL脂肪酸的組成和結構等均直接影響 LDL-IC致 As作用。研究顯示，細胞與LDL-IC孵育顯著干擾脂蛋白和膽固醇代謝。將人成纖維細胞與LDL-IC直接孵育，可導致細胞內游離膽固醇的過量生成；單核巨噬細胞與含LDL的免疫復合物（異種抗LDL 抗體-人類LDL）亦可導致巨噬細胞內大量的膽固醇酯堆積，呈典型的泡沫細胞形態；將不溶性LDL-IC或可溶性免疫復合物吸附到自身或異種紅細胞上遞呈給巨噬細胞，可誘導人單核巨噬細胞內膽固醇酯的堆積。不溶性LDL-IC或可溶性免疫復合物均可在體內形成。內皮下修飾LDL 堆積可誘導抗體和LDL-IC形成，這類LDL-IC以大顆粒的形式存在，類似于體外制備的不溶性免疫復合物。體循環中的可溶性LDL-IC可能是在抗原過量的情況下形成，易經 C3b受體及其他非特異性作用吸附到紅細胞上。紅細胞吸附的免疫復合物誘導巨噬細胞變成泡沫細胞所需的LDL-IC濃度相當小，易于傳遞給表達高親合力 Fcγ受體的吞噬細胞，且不破壞紅細胞。紅細胞吸附的免疫復合物與固定的單核細胞間的相互作用，在促進As損傷的進展中起重要作用。目前臨床上主要采用 ELISA方法檢測血清中 LDL-IC含量，一般以羊抗人或兔抗人 IgG為抗體。研究顯示，冠心病患者血清 LDL-IC水平高于正常對照組，隨著病情的加重，LDL-I C水平成逐漸增加的趨勢。
2 RA與ox- LDL及LDL-IC的相關研究
RA患者的平均壽命明顯縮短，比普通人群病死率增高近70%，而心血管疾病是RA患者的首要死亡原因，約占RA死因的50%，RA被認為是一個獨立的預測心血管病的危險因素【sup】［3-4］【/sup】。研究發現RA患者中發生動脈粥樣硬化（atherosclerotic，As）遠比普通人群常見，大多數患者在病程早期無臨床癥狀，但冠狀動脈已發生明顯病變且危及生命，認為RA心血管事件的高發生率是其動脈硬化的快速發展所致。RA與As的關系近年來引起極大關注，成為該領域新的研究熱點。其中，異常脂質譜是RA患者發生As的重要危險因素之一。多數研究顯示，高脂血癥由高水平膽固醇酯轉運蛋白（cholesteryl ester transfer protein, CETP）引起。最近CETP轉基因鼠研究顯示，血漿脂蛋白水平升高是CETP表達的結果。血漿CETP含量增加，CE從HDL向VLDL，LDL的凈轉運增加，向HDL的轉運降低，從而導致LDL-C升高，同時使膽固醇逆向轉運過程受阻，成為As形成和發展的重要原因。多數學者的研究發現，以脂質紊亂為主要表征的心血管疾病等患者血清CETP水平異常【sup】［5-6］【/sup】。研究顯示，RA患者血清CETP濃度顯著高于健康人，TC、TG、LDL-C、TC/HDL-C和LDL-C/HDL-C水平均顯著升高，其血脂和脂蛋白譜表現出致As性【sup】［7］【/sup】。
對RA患者的脂質水平進行檢測，分析RA患者的Ox-LDL和循環免疫復合物的水平，研究其氧化易感性及抗氧化能力，有利于探討其冠心病高發生率的機制。研究發現RA患者血漿Ox-LDL水平較對照組明顯增加，分析可能與RA患者體內存在高比例的促炎癥反應性HDL，抗脂蛋白氧化能力受損；機體處于急性期反應時，與HDL相連的、具抗LDL氧化功能的對氧磷酶活性、轉鐵蛋白水平均降低；而具促進LDL氧化功能的血漿銅藍蛋白水平升高，共同加速了RA患者體內脂蛋白的氧化修飾【sup】［8］【/sup】。研究顯示，RA患者血MDA-LDL、LDL-IC水平較對照組均明顯增加，且RA合并心血管疾病患者的血漿MDA-LDL水平較單純RA患者亦明顯升高，MDA-LDL、LDL-IC與炎癥活動相關，炎癥導致RA患者脂蛋白高氧化狀態。對RA 患者 LDL 氧化易感性、ox-LDL 水平及其相互關系分析表明，RA 患者LDL 氧化延滯時間縮短，氧化速率增加，總氧化值亦顯著升高，RA 患者 LDL 抗氧化能力下降；且LDL 氧化的延滯時間同ox-LDL 水平密切相關【sup】［9］【/sup】。臨床常采用改善病情的抗風濕藥對 RA 患者進行治療，導致 RA 患者尤其是活動型 RA 表現出非致 As 性的脂蛋白表型【sup】［10］【/sup】。
炎癥反應在 RA 患者 As 發生中起重要作用，炎癥反應加速體內脂蛋白氧化，致As的脂質也可能增加了人體對炎癥或炎癥性疾病的易感性。可見，炎癥反應以及本身固有的脂蛋白抗氧化能力下降，共同導致 RA 患者體內脂蛋白的高氧化狀態，促進了 As的發生發展。
AS與RA作為西醫診斷的兩種不同的疾病，在中醫的病名診斷也是不同的，AS按其臨床表現屬于中醫“瘀血”、“痰濁”的范疇，RA屬中醫學“痹證”范疇，日久可發展至“臟腑痹”。二者中西醫臨床診斷雖均為不同的疾病，但從中醫發病機制來看，均與“因瘀致痰，日久痰瘀互結”密切相關，因此我們認為二者雖為“異病”，但同有“瘀血痰濁”之證。AS現代醫學相關的研究發現，AS與免疫炎癥反應密切相關，如前所述，ox- LDL、ox-LDL抗體及LDL-IC在AS的發病中起重要作用。RA作為以關節滑膜炎為特征的一種全身性自身免疫性疾病，心血管疾病是其首要死亡原因，研究認為動脈硬化的快速發展致RA心血管事件高發生率。深入研究發現RA患者尤其是合并有心血管疾病的患者，其血脂和脂蛋白譜表現出致As性，有血漿Ox-LDL水平升高；血MDA-LDL、LDL-IC水平明顯增加；LDL 抗氧化能力下降。進一步研究提示RA的炎癥反應以及本身固有的脂蛋白抗氧化能力下降，共同導致 RA 患者體內脂蛋白的高氧化狀態，促進了 As的發生發展。采用改善病情的抗風濕藥治療后，可使 RA 患者脂質譜向非致 As 性的脂蛋白表型轉變。
綜上所述，我們認為，“氧化低密度脂蛋白”可以作為AS與RA“異病同證”的現代醫學的研究指標之一，對與其相關的指標如ox-LDL、ox-LDL抗體及LDL-IC等進行密切的監測和藥物干預，將有助于更好的全面的評估和治療RA。
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篇8
[關鍵詞] 凝集素樣氧化型低密度脂蛋白受體；支架；冠狀動脈再狹窄
[中圖分類號] R972.6 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-7210（2014）07（a）-0137-04
冠狀動脈支架術（PCI）已被廣泛應用于冠心病的治療，而術后再狹窄（ISR）是影響療效的主要因素， 其發生率最高可達20%[1]，近年來，動物實驗研究表明血凝素樣氧化低密度脂蛋白受體（LOX-1），因特異性與氧化低密度脂蛋白（OX-LDL）結合、損傷內皮細胞功能、促進局部炎性反應，參與動脈硬化的形成過程，冠脈支架術后再狹窄是局部血管對于機械性損傷的一種過度修復反應，主要涉及支架內血栓形成、新生內膜組織過度增生、血管重塑和炎性反應等機制。本研究選取河北聯合大學附屬醫院（以下簡稱“我院”）心內科住院行冠脈支架植入術的患者，并于術后1年復查冠狀動脈造影，分析LOX-1的水平與ISR的關系，并為治療冠狀動脈支架術后再狹窄提供了新的思路。現報道如下：
1 對象與方法
1.1 研究對象
2009年1月～2012年10月在我院經冠狀動脈造影明確診斷為冠心病且行冠狀動脈支架植入術，并于術后1年行冠狀動脈造影隨訪的患者382例，其中男274例，女108例，年齡26～78歲，平均（51.29±15.20）歲。排除標準：嚴重肝腎功能不全、惡性腫瘤、嚴重感染、近期手術或創傷、免疫系統疾病和嚴重心功能不全。ISR的定義根據術后1年冠狀動脈造影復查結果，以支架植入處內徑狹窄≥50%為準。將382例患者分為兩組，其中再狹窄組（≥50%）71例，男49例，女22例；對照組311例，男208例，女103例。記錄患者臨床和生化指標，包括吸煙、血壓、血脂、血糖、體質指數等，兩組患者均選用雷帕霉素藥物涂層支架。
1.2 研究方法
所有患者術后常規服用阿司匹林300 mg，每日1次，3個月后改為100 mg，每日1次；氯吡格雷75 mg，每日1次，連續12個月；阿托伐他汀20 mg，每日1次，連續12個月。術前所有患者進行心肌酶及肌鈣蛋白、心電圖等常規檢查。冠狀動脈支架置入術采用Judkin技術進行操作，手術路徑選用橈動脈，必要時改為股動脈路徑。
所有患者于冠脈造影前空腹取靜脈血3 mL，置于無菌帶塞試管中不抗凝，置于4℃冰箱，過夜后離心（3000 r/min，10 min）分離出血清，將處理好的樣品貯于-80℃低溫冰箱內保存，于3個月內采用酶聯免疫法成批檢測，LOX-1試劑盒購自美國R&D公司，操作步驟嚴格按說明書進行。
1.3 統計學方法
采用統計軟件SPSS 17.0對實驗數據進行分析，計量資料數據以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗。計數資料以率表示，采用χ2檢驗。單因素分析采用Logistic多因素逐步回歸分析，計算優勢比（OR）及其95%置信區間（95%CI）。以P < 0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 兩組血清LOX-1的水平及一般臨床指標比較
再狹窄組和對照組血清LOX-1的水平比較[（236.69±20.19）μg/L比（215.55±14.86）μg/L]，差異有高度統計學意義（P < 0.01）。再狹窄組和對照組血糖水平比較[（6.44±0.91）mmol/L比（6.00±0.85）mmol/L]，差異有高度統計學意義（P < 0.01）。兩組性別、年齡、吸煙、血脂、血壓、體質指數、血壓比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表1。
2.2冠狀動脈造影及冠狀動脈支架治療情況
再狹窄組和對照組患者支架直徑比較[（3.04±0.46）mm比（3.28±0.43）mm]，差異有高度統計學意義（P < 0.01）。兩組血管病變部位、病變長度、球囊擴張壓力、后擴張球囊壓力、支架長度、數量、支架擴張壓力比較，差異均無統計學意義（P > 0.05）。見表2。
2.3 再狹窄的多因素Logistic回歸分析
選取在單因素分析中有顯著差異的LOX-1、支架直徑、血糖為自變量，以術后ISR為因變量進行Logistic多元回歸分析，結果顯示LOX-1、血糖及支架直徑最終進入方程，LOX-1、血糖是再狹窄的危險因素。見表3。
3 討論
冠狀動脈狹窄性疾病治療的重要方法為冠狀動脈支架置入術，近年來雖然藥物洗脫支架的應用顯著降低了支架內再狹窄發生，但相關問題遠未得到解決。支架內再狹窄嚴重影響了遠期療效[1]。
冠脈支架術后再狹窄是局部血管對于機械性損傷的一種過度修復反應，主要涉及支架內血栓形成、新生內膜組織過度增生、血管重塑和炎性反應等機制。而血管平滑肌細胞對損傷的過度增生反應所引起的內膜增生是藥物洗脫支架術后再狹窄的主要機制，冠脈支架置入引起血管內皮損傷，造成內皮細胞功能障礙，促進平滑肌細胞和炎癥細胞的增殖，最終導致支架內再狹窄[2]。LOX-1是利用牛主動脈內皮細胞cDNA表達文庫克隆出的新型氧化型低密度脂蛋白特異受體，LOX-1在細胞表面以二硫鍵連接的同型二聚體的形式存在，LOX-1與Ox-LDL的強力結合則必須具備合適的簇生結構存在的2個配體結合區域[3]。血清中可溶性受體水平與受體表達水平有關，并能反應體內某些疾病的狀態，在生理條件下，LOX-1可以結合和吞噬衰老或調亡的細胞、細菌等，發揮清道夫受體的作用。在病理條件下，除與其主要配體Ox-LDL結合外，LOX-1也可與氧化磷脂、多聚陰離子等生理性配體特異結合，還可與激活的血小板、氧化或衰老的紅細胞以及凋亡的細胞結合，與白細胞的激活、遷移有關[4]，促進平滑肌細胞向泡沫細胞的轉化[5]。其與配體結合后，激活其下游的NADPH氧化酶誘導活性氧族（ROS）生成和NO合成的減少，加重損傷部位的氧化應激，刺激血管壁平滑肌細胞的增殖；局部氧化應激增加又反過來誘導LOX-1的表達，從而形成持續的惡性循環，ROS系統可激活P38MAPK、PI3K、ERK1/2等信號通路，使下游的轉錄因子NF-κB激活，從而使VCAM-1、ICAM-1、MCP-1等黏附分子的表達相應增加，增加細胞間黏附、內皮細胞損傷，從而促進血管肌細胞的遷移及增殖，進而導致血管內膜的增生[6-9]，而阿司匹林可通過p38MAPK信號轉導途徑，抑制Ox-LDL介導的LOX-1的表達，同時能夠抑制MMPs的活性，促進斑塊的穩定，此發現為阿司匹林在AS疾病中的進一步廣泛應用提供依據[10]。LOX-1是白細胞黏附分子，參與了炎性反應過程，Ox-LDL和LOX-1的相互作用通過轉錄因子OCT-1的活化被放大，從而激活一系列炎性內皮反饋機制，導致LOX-1基因過度表達、加重內皮炎性反應[11]，而炎性反應將進一步增加內膜增生區的氧化應激。低劑量的氧化型低密度脂蛋白可以通過與LOX-1結合使鈣依賴鉀通道活性顯著提高，促進平滑肌細胞增殖[12-13]。另外LOX-1可作為一種黏附分子促進活化血小板活化并與內皮細胞結合，促進內皮細胞損傷和血栓形成[14-15]。
動物實驗研究發現，在球囊損傷的模型中LOX-1表達高峰出現在損傷后的第2天，一直到損傷后24周于中膜和內膜的平滑肌細胞均可見LOX-1較高水平表達。LOX-1 mRNA反義核苷酸預處理平滑肌細胞可顯著抑制Ox-LDL誘導的平滑肌細胞增殖。在頸動脈球囊損傷后的大鼠模型中每3天靜注1次抗LOX-1抗體，2周后血管內膜增生、血管病原位活性氧水平及白細胞的遷移等均顯著抑制，而采用特異性基因沉默子，使其結合到LOX-1基因啟動子的活性蛋白結合位點后，可以降低LOX-1啟動子活性，抑制球囊損傷后LOX-1的表達增加，并顯著抑制球囊損傷后的內膜增生，提示LOX-1可能參與球囊損傷后再狹窄中的過程[16-17]，為治療球囊損傷后再狹窄提供了新的思路。目前LOX-1在急性冠脈綜合征等心血管疾病的早期診斷中具有重要價值[18-23]。另外一組臨床研究入選了冠狀動脈支架植入術后冠狀動脈再次受損的患者，根據冠狀動脈造影結果被分成支架內再狹窄和非支架內再狹窄兩組，結果顯示兩冠狀動脈支架術的LOX-1水平均有明顯升高了[24]。
目前對于LOX-1水平與ISR關系的研究國內尚未見報道，本研究觀察到再狹窄組和對照組血清LOX-1的水平比較[（236.69±20.19）μg/L比（215.55±14.86）μg/L]，差異有高度統計學意義（P < 0.01）。Logistic回歸分析證實，LOX-1與冠狀動脈支架再狹窄的發生密切相關（P < 0.01），LOX-1為支架內再狹窄的獨立危險因素（OR = 1.082）。高水平的LOX-1促進支架再狹窄可能是通過加重損傷部位的氧化應激、在激活的血小板處LOX-1促進血栓形成、刺激血管平滑肌細胞遷移與增殖等因素，導致冠脈內膜增生所致。
由于本研究僅觀察了再狹窄與非再狹窄患者復查造影時血中LOX-1的水平，未能就PCI前后變化、PCI術后定期監測加以研究，限于本地條件所限，實驗例數較少，下一步有必要擴大例數，對PCI后發生ISR的患者作進一步的研究。
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篇9
資料和方法
一、資料
急性缺血性腦卒中患者75例，男49例，女26例，平均年齡（62±13）歲（43～84歲）。病程3天內42例，4～7天33例，平均（4±2）天。符合全國第二屆腦血管病學術會議修訂的診斷標準。有1次以上CT和MRI檢查，排除腦出血、心肌梗死。發病前1個月內未用過阿司匹林等抗血小板藥和維生素E等抗氧化劑。肝、腎功能正常。單純動脈硬化組20例，男15例，女5例，平均年齡（66±9）歲（53～84歲）。頸動脈彩色超聲檢查有1個以上斑塊。均無腦卒中和心肌梗死病史。對照組為45名健康體檢者，無心腦血管疾病、高血壓及糖尿病病史。頸動脈彩色超聲檢查未見斑塊。平均年齡（60±5）歲（49～69歲）。腦卒中組合并高血壓50例（67%），糖尿病10例（13%），高脂血癥38例（51%）；動脈硬化組分別為12例（60%），3例（15%）和9例（45%），二組比較差異無顯著意義（P>0.05）。
二、方法
1.oxLDL的測定：全部患者于入院次日早8時空腹臥位抽取靜脈血，分離血漿，ELISA法測定oxLDL。試劑盒購自上海榮盛生物技術有限公司，按說明書操作。
2.LDL的分離：采用密度梯度超速離心法，分別分離健康對照組、動脈硬化組和腦卒中組患者的LDL，測含量后低溫貯存備用。LDL以膽固醇（LDL-C）計量，與血小板孵育時的終濃度為1 g/L。
3.oxLDL的制備：參照Coffey等方法，即將分離得到的LDL在含5 μmol/L CuSO4的等滲鹽水（pH 7～8）中透析（透析液體積超過LDL的100倍），當LDL由金黃色轉變為灰黃色直至無色透明時，再移至含0.5 mmol/L EDTA（pH 8～9）的等滲鹽水中透析，如此重復4次，即得氧化型LDL。測含量后低溫貯存備用，與血小板孵育時的終濃度亦為1 g/L。
4.血小板聚集功能的測定：空腹取正常人靜脈血，3.28%枸櫞酸鈉抗凝，500 r/min離心10分鐘，上層富含血小板的血漿再以600 r/min離心10分鐘，獲壓積血小板，生理鹽水洗滌2次，配成血小板懸液，血小板濃度為2×1011/L，以5 mol/L的二磷酸腺苷為誘導劑，在TYXN-91智能血液凝集儀上測定血小板聚集功能，然后，仍用正常人血小板懸液分別與健康對照組、動脈硬化組及腦卒中組患者的LDL于37℃孵育20分鐘，再測血小板聚集功能，而后將動脈硬化組和腦卒中組患者經體外氧化后獲得的oxLDL分別與上述同一正常人血小板懸液于37℃孵育20分鐘后，再測血小板聚集功能。
5.NO的測定：用0.15 mol/L硫酸鋅去蛋白后，以α萘乙烯二胺分光光度法測定NO2-濃度來間接反映NO的含量，分別測定正常血小板懸液與健康對照組、動脈硬化組及腦卒中組患者的LDL和oxLDL孵育前后的NO濃度。
6.統計學處理：數據用均數±標準差（ ±s）表示，組間比較用t檢驗及直線相關分析。
結果
1.血漿oxLDL水平：健康對照組為（412±144）μg/L，動脈硬化組和腦卒中組分別為（689±83）μg/L和（942±133）μg/L，均明顯高于對照組（P
2.LDL、oxLDL對血小板聚集的作用：正常血小板加健康對照組LDL前的最大聚集率為（56±17）%，加健康對照組LDL后為（59±17）%，差異無顯著意義（P>0.05）。正常血小板加動脈硬化組患者LDL前后的最大聚集率分別為（50±8）%和（58±8）%，差異有顯著意義（P
3.LDL、oxLDL對NO的作用：正常血小板懸液加健康對照組LDL前的NO水平為（0.30±0.02）μmol/L，加對照組LDL后為（0.30±0.02）μmol/L，差異無顯著意義（P>0.05）。正常血小板懸液加動脈硬化組患者LDL前后的NO水平為（0.38±0.04）μmol/L和（0.30±0.04）μmol/L，差異有顯著意義（P
4.血小板聚集改變和oxLDL及NO含量的關系：腦卒中患者LDL對血小板聚集的增強和血漿oxLDL值呈正相關（r=0.624，P
討論
篇10
老李今年55歲，患高血壓、冠心病和血脂異常已經10年了。5年前的一天，老李突然出現了嚴重的胸痛，家人連忙將他送到醫院。經過檢查，老李被確診患了急性心肌梗死。經過醫生的全力搶救，老李才轉危為安。事后，醫生又給老李做了冠狀動脈造影檢查，結果發現，老李冠狀動脈上的一段血管已經完全堵塞。醫生只好給他做了冠狀動脈支架手術。在老李出院時，醫生囑咐他以后一定要堅持服用降壓藥和調脂藥，并要定期來醫院檢查血壓和血脂。出院以后，老李便按照醫囑堅持服用降壓藥和調脂藥。3個月后，老李去醫院復查，其血壓為110／70毫米汞柱，其甘油三酯為1.55毫摩爾／升，其低密度脂蛋白膽固醇為3.29毫摩爾／升。老李見自己的各項指標都在正常的范圍內(血壓的正常值為90～140／60～90毫米汞柱，甘油三酯的正常值為小于1.70毫摩爾／升，低密度脂蛋白膽固醇的正常值為小于3.37毫摩爾／升)，便放心地回家了。此后，老李又曾多次到醫院檢查血壓和血脂的情況，結果與第一次檢查的結果差不多，都略低于正常值。上個月，老李又出現了胸悶、胸痛、呼吸困難等癥狀。無奈之下，他只好再次接受冠狀動脈造影檢查，結果發現，他冠狀動脈上的一段血管堵塞了95％。醫生告訴老李，他必須再做一次冠狀動脈支架手術。老李不解地問醫生：“5年來，我一直堅持服用降壓藥和調脂藥，血壓和血脂也一直在正常的范圍內，怎么還會出現血管堵塞啊?”醫生在詢問了老李血壓和血脂的情況后告訴他，他雖然已將低密度脂蛋白膽固醇的水平控制在正常的范圍內了，但這還不夠，因為冠心病患者應將其低密度脂蛋白膽固醇的水平降得更低，否則，其病情還會反復發作。
眾所周知，血脂異常是誘發冠心病的主要原因之一。血脂主要包含甘油三酯和膽固醇兩部分，其中膽固醇又分為高密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇。在血脂的各種物質中，低密度脂蛋白膽固醇水平的升高是引發冠心病的“元兇”。目前，已有充分的證據證明，健康的成年人若能有效地控制其低密度脂蛋白膽固醇的水平，可明顯降低患上冠心病的幾率。已經患了冠心病的人若能有效地控制其低密度脂蛋白膽固醇的水平，可明顯降低發生心絞痛和心肌梗死等疾病的幾率。不過，很多冠心病患者在降低低其密度脂蛋白膽固醇水平的過程中，往往只將其降到正常值就滿意了。他們認為，只要將自己低密度脂蛋白膽固醇的水平降到正常，范圍內，就可以高枕無憂了。其實，這個觀點是不對的。早在上個世紀90年代，臨床上就規定，已被確診的冠心病患者應將其低密度脂蛋白膽固醇的水平降到比正常值更低。現在，臨床上已規定，一般健康人低密度脂蛋白膽固醇的正常值應小于3.37毫摩爾／升。而冠心病患者應將其低密度脂蛋白膽固醇的水平控制在2.6毫摩爾／升以下。此類患者若患過心肌梗死，應將其低密度脂蛋白膽固醇的水平降到1.8毫摩爾／升以下。例如上文提到的老李，他低密度脂蛋白膽固醇的水平為3.29毫摩爾／升，僅略低于正常值，這是遠遠不夠的。他是一個患過心肌梗死的冠心病患者，又合并有高血壓，因此他應將低密度脂蛋白膽固醇的水平控制在1.8毫摩爾／升以下才可進入安全狀態。
目前，可用于降低低密度脂蛋白膽固醇水平的調脂藥主要是他汀類藥物。冠心病患者(尤其是患過心肌梗死的冠心病患者)可在控制飲食、加強身體鍛煉的基礎上通過服用此類藥物來控制其低密度脂蛋白膽固醇的水平，必要時可聯用其他調脂藥。