抗腫瘤藥范文

導語：如何才能寫好一篇抗腫瘤藥，這就需要搜集整理更多的資料和文獻，歡迎閱讀由公務員之家整理的十篇范文，供你借鑒。

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1 資料與方法

本資料取自腫瘤醫院2000～2001年藥庫微機管理系統出庫消耗的抗腫瘤藥的數量及批發金額，并參考了部分手工帳用藥出庫數據。為了明確體現各類抗腫瘤藥的用藥情況及發展前景，采用了金額排序的方法進行比較分析。

2 結果

2.1 2000～2001年抗腫瘤藥類別、金額排序及增長率

2.1 2001年藥物類別及金額 輔助藥34種，占金額59.03%；其他抗腫瘤藥36種，占17.23%；抗生素12種，占5.85%；烷化劑12種，占4.11%；植物藥16種，11.54%；

2.2 2000年藥物類別及金額 輔助藥34種，占金額55%；其他抗腫瘤藥28種，占19.35%；抗生素14種，占7.96%；烷化劑12種，占6.21%；植物藥16種，8.40%。

3 分析與討論

3.1 抗腫瘤藥與藥品總消耗情況 我院作為腫瘤專科醫院，抗腫瘤藥占有較大比重，現全院有病床1000余張。2000年，2001年抗腫瘤藥消耗金額分別為這兩年藥品消耗總金額的70.09%。

3.2 抗腫瘤藥物的開發前景 2000～2001年抗腫瘤輔助用藥的金額均居首位，分別占腫瘤用藥消耗總金額的55%、59.03%，是抗腫瘤治療藥消耗金額的1.2、1.4倍。由于輔助用藥可減少放、化療的毒副作用，增加患者的耐受性，提高患者的生存質量、促進臨床化療方案的順利進行，越來越受到廣大醫務工作者和患者的青睞，具有良好發展前景。但由于抗腫瘤輔助用藥的新品種增加過快，且價位較高，造成了抗腫瘤輔助用藥消耗金額的持續增長。

抗腫瘤植物藥增長迅速。2001年比2000年增長了72.61%，2000年前10位抗腫瘤治療藥中植物藥只占1種，2001年上升為3種。已有幾種植物來源的抗腫瘤藥物在臨床上推廣應用，但繼續從植物中開發親的抗癌藥將極具潛力。

植物用藥發展的前景是非常可觀的。2001年前10位抗腫瘤輔助藥中，植物用藥躍居榜首，3種植物用藥的消耗金額占前10位輔助用藥總金額的1/3以上。與傳統的中草藥相比植物用藥具有有效成分含量高、分劑量準確、便于攜帶服用等優點。近年來臨床上已逐漸推出了幾種抗腫瘤植物用藥，對腫瘤具有一定緩解作用，能抑制瘤體生長，提高人體免疫力，且毒副作用較輕，受到醫藥工作者及患者的普遍關注。但這些新藥較原來的老藥價位普遍偏高，且價格提升幅度較大，給患者帶來了一定的經濟負擔。

3.3 抗腫瘤資金消耗集中于少數新、特藥品 2000～2001年前10位抗腫瘤藥消耗金額分別占抗腫瘤藥消耗總金額的31.11%。合資廠藥品所占市場的份額增長明顯，提高了臨床抗腫瘤用藥層次，與進口藥相比具有明顯價格優勢，已有逐步取代進口抗腫瘤藥的趨勢。

3.4 臨床用藥還存一些不合理現象 大量資金集中于少數品種。造成這種狀況的原因是多方面的：①生產銷售方面的不適當宣傳，甚至夸大療效，使醫師和腫瘤患者存在盲目崇尚心理。②現行的藥品促銷政策很不規范，有待醫藥行政部門不斷完善。療效是決定藥品用量的重要指標，但臨床用藥中有促銷方式對用量的影響更大，一些療效一般配以精致包裝的藥品，在強有力的促銷方式刺激下往往成了醫院的暢銷品種。③醫藥不分，以藥養醫的狀況影響著臨床醫師的處方行為。④新藥的價格制訂體系存在著一定弊端，致使一些新上市的藥品價格普遍偏高。大量廠家紛紛搶占市場，勢必造成一些不合理競爭，產、銷、用三個環節對經濟效益存在著共同的追求目標，其過猛的增勢是市場刺激的必然結果。

3.5 基本醫療保險用藥目錄對我院抗腫瘤藥使用影響重大

我院共使用抗腫瘤藥品種達100多個，金額排序前十位的藥物除歐必停、卡培他濱外，其余皆為醫保用藥。自執行省醫保藥品目錄以來，目錄中新增加的品種如紫杉醇、奧沙利鉑和拓撲替康則進入金額排序前十位的藥物，而原在市醫保藥品目錄中的氟鐵龍未進入省醫保藥品目錄，則用量大減。可見，醫保用藥目錄很大程度影響臨床對抗腫瘤藥的使用。

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文獻標識碼：A

文章編號：1006-1533(2009)09-0413-03

世界衛生組織預測，在未來幾十年中，癌癥死亡人數將顯著增加，至2015年估計為900萬例，2030年將增至1140萬例。全球抗腫瘤藥市場是繼心血管藥和中樞神經系統藥后的第三大醫藥市場，目前正迅速發展。據預測，至2010年，腫瘤藥物的銷售額將增至500多億美元，增長率為11％以上。近年新上市的抗腫瘤藥新分子實體有依維莫司(everolimus)、米伐木肽(mifamurtide)和地加瑞克(degarel-ix)等。

腫瘤疫苗利用患者自身的腫瘤細胞、腫瘤特異性抗原及其它免疫調節細胞治療和預防腫瘤，開辟了一條安全、有效治療腫瘤的現代途徑，部分產品已上市，另有10余個產品已進入Ⅲ期臨床研究，可望不久陸續上市。預測腫瘤疫苗市場規模至2012年將達80億美元。

研發抗腫瘤釋藥系統是一種挑戰，其發展趨勢不再是簡單地將藥物制成不同給藥途徑的新制劑，而是病灶靶位給藥。此種新途徑不僅是常規化療和放療的補充，而且還能防止損傷正常組織和產生耐藥性。一些用于腫瘤釋藥的新型方法采用微粒作為抗腫瘤藥的載體，注入血液循環后以外加磁場引導藥物靶位給藥。聚乙二醇化藥物注射劑可克服抗癌釋藥的障礙，其它載體還有脂質體、微球和單抗等，新近腺病毒載體定位碼基因(sitimageneceradenovec)已獲準上市。釋藥的戰略是根據腫瘤的類型和患病部位的不同進行靶位給藥：卡莫司汀生物降解植入劑已用于治療腦部惡性腫瘤；栓塞微球能阻塞對腫瘤、類纖維瘤和動、靜脈變形的血供，最終殺滅腫瘤。

腫瘤釋藥系統市場的成長與抗癌藥市場發展息息相關。據預測，至2010年全球抗腫瘤釋藥系統銷售額將增至184億美元，2015年增至380億美元。新釋藥系統腺病毒載體定位碼基因和腎癌疫苗維特斯朋(vitespen)引人注目。

1　口服制劑

1.1　依維莫司片

諾華公司產品(商品名：Afinitor)，用于治療晚期腎癌。劑量規格：依維莫司5和10mg／片。依維莫司屬干擾細胞通訊、防止腫瘤細胞生長的激酶類藥物。此藥用于治療已試用過諸如舒尼替尼(商品名：Sutent)和索拉非尼(商品名：Nexavar)等其它激酶抑制劑的晚期腎癌。

舒尼替尼和索拉非尼是多激酶抑制劑，而依維莫司則專一阻滯哺乳動物雷帕霉素標靶(mTOR，一種絲氨酸一蘇氨酸激酶，P13K／AKT的下游產物)，干擾癌細胞的生長、分化和代謝。mTOR途徑在一些人腫瘤內調節異常。依維莫司結合細胞內蛋白質FKBP-12，形成抑制絡合物，從而抑制roTOR激酶活性。依維莫司降低mTOR的下游效應物s6核糖體蛋白激酶和真核延伸因子4E結合蛋白的活性。此外，依維莫司抑制低氧誘導因子的表達和降低血管內皮生長因子的表達。體內、外研究均顯示，依維莫司可降低細胞增生、血管生成和葡萄糖攝取。

1.2　替莫唑胺膠囊

先靈葆雅公司產品，歐盟批準(商品名：Temodal)。劑量規格：替莫唑胺5、20、100、140、180和250mg／粒。替莫唑胺在歐盟獲準先與放療聯合治療、而后單一治療新診斷的多形性成膠質細胞瘤和常規藥物治療后復發或加重的多形性成膠質細胞瘤。

2　注射劑

2.1　米伐木肽脂質體注射荊

IDM制藥公司產品(商品名：Mepact)，用于治療非轉移性、可切除的骨肉瘤(少見但是主要造成兒童和青年死亡的骨瘤)。米伐木肽是20余年來首個獲準上市用于改善骨肉瘤患者長期存活的新藥。患者術前化療，隨后手術切除骨瘤，而后再化療。在患者接受術后化療的同時，靜脈注射給予本品進行免疫治療(一周2次共3個月，隨后一周1次共6個月)。化療摧毀腫瘤，而米伐木肽可徹底清除殘留腫瘤。

米伐木肽通過刺激巨噬細胞等某些白細胞來殺滅腫瘤細胞。該藥制成球形脂質體，囊泡內是胞壁酰三肽(MTP)。此脂質觸發巨噬細胞去消耗米伐木肽。一旦消耗完，MTP就刺激巨噬細胞去尋找腫瘤并殺滅之。

米伐木肽注射劑獲準上市是基于Ⅲ期臨床研究結果。國立癌癥研究所建立協作組，由兒童腫瘤組(COG)進行研究，在冊患者數約800例。研究評價了米伐木肽與3-4種輔助化療藥(順鉑、多柔比星、甲氨蝶呤、有或無異環磷酰胺)聯合用藥的結果。研究顯示，米伐木肽與化學藥物聯合使用可使死亡率降低約30％，78％經治療的患者存活長達6年以上。

2.2　二鹽酸組胺注射劑

EpiCept公司產品(商品名：Ceplene)，用于防護淋巴細胞免受殘留的白血病細胞破壞和防止急性髓細胞樣白血病(AML)成人患者首次緩解后的復發。研究表明，Ceplene可減少由吞噬細胞產生的氧基、抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷磷酸氧化酶及防止白介素一2激活NK細胞和T細胞。本品應與小劑量白介素-2聯合用藥。Ceplene已獲準在歐盟27個成員國以及冰島、列支敦士登和挪威上市。

二鹽酸組胺注射劑獲準上市是基于其與白介素2聯合用藥對320例患者進行的Ⅲ期臨床研究結果：接受Ce-plene／白介素-2聯合用藥治療組中有50％多的患者長期無白血病，且患者對Ceplene的耐受性好。

2.3　地加瑞克注射劑

Ferring制藥公司產品(商品名：Firmagon)，用于治療晚期前列腺癌。劑量規格：地加瑞克80和120mg／瓶。

地加瑞克系促性腺激素釋放激素(GnRH)受體抑制劑類藥物，能可逆性地抑制垂體GnRH受體來減少促性腺激素釋放，繼而抑制睪酮的釋放。本品通過抑制對前列腺癌持續生長至關重要的睪酮來延緩前列腺癌的生長和惡化。以往激素療法治療前列腺癌時初期會造成睪酮濃度激增，由此可能暫時促進腫瘤生長而不是抑制它，但地加瑞克無此現象。

Ⅲ期臨床研究顯示，地加瑞克降低睪酮濃度的效果至少與亮丙瑞林儲庫型注射劑(商品品：LupronDepot)相當，而且降低睪酮濃度顯著更快：在治療的第3天，地加瑞克用藥組96％達到去生殖腺的睪酮濃度，而亮丙瑞林組為0；第14天，地加瑞克組99％達到去生殖腺的睪酮濃度，而亮丙瑞林組為18％。地加瑞克治療1年中也可始終抑制前列腺特異抗原。

2.4　依扎匹隆(ixabepilone)注射劑

百時美施貴寶公司的埃博霉素(epothilone)B半合成同系物(商品名：Ixempra)，單一用藥治療對蒽環類、紫杉醇類和卡培他濱等藥物抗藥性的轉移性或晚期乳腺癌患者。依扎匹隆還可與卡培他濱聯合用藥治療對蒽環類、紫杉醇類藥物或對紫杉醇類藥物有抗藥性且對蒽環類藥物治療有禁忌的轉移性或晚期乳腺癌患者。依扎匹隆屬埃博霉素類微管抑制劑。劑量規格：依扎匹隆15和45mg／瓶。

美國FDA批準本品上市是基于依扎匹隆兩項對878例

患者進行的多中心、多國臨床研究結果。隨機Ⅲ期臨床研究評價了依扎匹隆和卡培他濱聯合用藥與單一卡培他濱治療的效果。主要評價終點表明，依扎匹隆／卡培他濱聯合用藥能較單一卡培他濱治療顯著延長病情不加重的患者存活期(分別為平均5.7個月和4.1個月，危險比=0.69)。

3　基因載體制劑

3.1　腺病毒載體定位碼基因注射劑

Ark治療公司產品(商品名：Cerepro)，治療可行手術的惡性神經膠質瘤。

本品是腺病毒載體基因藥品，手術切除實體瘤塊后多次注射人患者健康腦組織，隨后幾日靜脈給予更昔洛韋。切除腫瘤部位周圍的健康腦組織表達胸苷激酶，將更昔洛韋轉化成專一殺滅分裂細胞的物質。腦內腫瘤周圍的健康神經元是不分裂的，故對此物質不敏感。因而，Cerepro對健康腦細胞無害卻有助于防止新的腫瘤細胞生長。

Cerepro完成了兩項安全性和有效性臨床研究，其中一項被認為是關鍵的研究。這些研究顯示其療效顯著，患者平均存活時間＞7個月，幾乎是常規治療即切除腫瘤、然后進行放療和(或)化療的2倍。

Cerepro由包人病毒“殼(載體)”的基因組成。載體將其所載的作用基因部分輸至靶細胞內(此過程稱為轉移)，采用此新基因材料作為生產治療性蛋白質的藍本。Cere-pro采用已充分確立的腺病毒載體(Ad5)技術導入基因，造成細胞表達胸苷激酶(TK)。常規手術切除實體瘤塊后，通過手術切除實體瘤留下的腔壁將Cerepro注射入周圍健康腦組織。隨后，腔壁內的健康細胞表達TK。手術5d后，給予患者更昔洛韋作為Cerepro治療方案的組成部分。無論是胸苷激酶還是更昔洛韋均無活性，但它們在一起相互作用產生的物質可摧毀要分裂的細胞。細胞分裂是癌癥的重要特征，而正常腦細胞不分裂，Cerepro治療可靶向摧毀新形成的腫瘤細胞。

Cerepro通過促進健康細胞產生腫瘤摧毀物質發揮作用，這與以往其它基因治療腫瘤途徑不同，后者是將基因直接靶向癌癥細胞而后摧毀之。以往其它治療途徑有局限性。例如，為了完全殺滅腫瘤細胞就必須要有足夠大量的基因，然而以目前的病毒載體100％轉移是難以達到的。Ark治療公司創新地采用健康細胞持續產生癌細胞殺滅物質，故不需高濃度轉移基因。

3.2　腫瘤靶向給藥載基因納米粒注射劑

Epeius生物技術公司的抗癌基因納米粒注射劑(商品名：Rexin-G)，靜脈輸注可安全、有效地進行腫瘤靶向給藥以治療各種癌癥，對包括靶向生物制劑在內的其它藥品治療失敗的病例具有很好療效。Rexin-G是全球范圍內首個獲準上市的載基因納米粒藥品，是對人體實際有效的靶向基因釋藥系統。

每一Rexin-G納米粒僅100nm大小。盡管其外形小，但內部結構十分復雜。由包裹外層、基質、殼體、多種酶和基因物質等成分組成的納米粒，可釋放致命的專門殺滅腫瘤的基因，選擇性殺死癌細胞并阻斷其相關的血供而不損傷正常細胞和健康組織。

以納米粒釋放殺滅腫瘤的基因是“趨病理”的，即它特異地靶向疾病組織。趨病理靶向讓Rexin-G能尋找出并摧毀不管在人體任何部位的腫瘤，減少腫瘤對人體的危害，延長患者存活期并改善生活質量。

4　腫瘤疫苗維特斯朋

美國Antigenics公司在俄羅斯獲準上市的新型產品(商品名：Oncophage)，用于治療復發危險在中間程度的腎癌患者。

本品是在全球批準的第一個個體化腎癌疫苗。目前，對非轉移性腎癌的常規治療方法是切除患腎，隨后觀察。手術后這些患者常需預防或延緩癌癥的復發。腎癌疫苗維特斯朋的獲準上市意味著在腎癌的早期階段就可使用本品治療。

本品獲準上市是基于大型、隨機、腎癌輔助治療的Ⅲ期臨床研究結果。該研究有604例已切除腎癌的患者(包括俄羅斯8地172例，結果顯示在接受Oncophage治療的復發中間危險(Ⅰ／Ⅱ高危階段，ⅢT1／2低危階段)患者中，45％以上在臨床上顯著改善了無復發存活率(p＜0.01；風險比=0.55)。雖然改善者尚未達到半數，但其中25％無復發存活期延長約1.7年。

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【摘要】 目的 了解氯法拉濱(簡稱CLO)對骨髓紅細胞和雄性小鼠生殖細胞有無致突變和致畸作用，以及對外周血紅細胞有無溶解作用。方法 采用微核試驗檢測CLO對骨髓RBC的致突變性，采用畸變試驗檢測CLO對小鼠生殖細胞的致畸作用，采用人紅細胞檢測CLO的溶血性。結果 經微核試驗，CLO測試組與陽性對照組兩組間差異無顯著性(P>0.01)，與陰性對照組間差異有顯著性(P0.05)，而與陰性對照組之間差異有顯著性(P

【關鍵詞】 氯法拉濱;微核試驗;畸變試驗;溶血性;致畸;致突變

多數抗白血病藥物的藥理作用是以抑制腫瘤細胞DNA合成以及抑制某些聚合酶的作用從而阻止腫瘤細胞增殖為特征。所以，世界衛生組織(WHO)曾宣布：從DNA入手才是治療腫瘤的關鍵。氯法拉濱(簡稱CLO)即是如此，作為一種核苷酸還原酶抑制劑，可以使腫瘤細胞DNA合成終止達到殺傷腫瘤細胞的作用[1]，那么對正常機體的生殖細胞、骨髓紅細胞及外周血紅細胞的影響是怎樣的呢?我們即對此進行了研究。本研究是以小白鼠和體外人紅細胞為實驗對象來了解CLO對它們的反應性。應用統計學方法，為評價CLO對生殖細胞畸變，對骨髓紅細胞致突變作用的影響規律，以及對人紅細胞的作用機制提供科學依據。

1 實驗材料

1.1 藥品與試劑 CLO制劑：某兄弟院校贈予。陽性對照物：環磷酰胺，山西普德藥業有限公司，批號20070302。陰性對照物：生理鹽水。Giemsa染液。pH6.8磷酸鹽緩沖液。

1.2 實驗儀器 醫用離心機：TL80-1型，中國姜堰市天力醫療器械有限公司。 恒溫水浴箱：TL-420D型，天力醫療器械有限公司。顯微鏡：日本OLYMPAS株式會社出品，型號CX200。

1.3 動物 8～12周齡昆明種小白鼠100只，雄性75只，雌性25只，由山東大學醫學院新藥評價中心提供，實驗動物生產許可證號為：SCXK魯20030004。

2 實驗方法

2.1 微核試驗[2～4]

2.1.1 CLO試驗組 選用昆明種成年小鼠30只，雌雄各半，運達本室后稱重標記，體重23～27g。飼養1周，以觀察其健康狀況使其適應本室環境，適當控制飲食，1周內使體重變化在4g左右。將CLO配成1mg/ml的濃度。給藥：小鼠按200mg/kg灌胃給藥，連續1周。骨髓涂片：第八天頸椎脫臼致死小鼠，解剖剪取胸骨;載玻片上滴加小牛血清，用止血鉗擠壓胸骨骨髓液點加于血清中。混勻，推片，自然干燥后滴加甲醇覆蓋涂膜固定。染色：Giemsa染色，將固定好的涂片滴加Giemsa應用液，根據室溫染色維持10～15min后，加2倍pH6.8磷酸鹽緩沖液，繼續染3～5min，用PBS沖洗，晾干。觀察計數：用雙盲法閱片，高倍鏡下觀察計數嗜多染紅細胞的微核發生率，每只動物計數1000個細胞。

2.1.2 陽性對照 小鼠10只，雌雄各半，飼養方法、條件同上。取針劑環磷酰胺200mg，加生理鹽水8ml，再作1：10稀釋，使之成為2.5mg/ml的濃度。每只小鼠按40mg/(kg·d)做腹腔注射，連續2天，間隔24h，末次注射后6h處死，取骨髓細胞方法、染色方法、觀察計數同CLO試驗組，計數陽性對照組的微核率。

2.1.3 陰性對照 取小鼠10只，雌雄各半，稱重后以0.4ml/(25g·d)的劑量以生理鹽水灌胃連續7天，計數微核率方法同上。

2.2 畸變試驗 此項試驗選用健康雄性小鼠，體重23～27g。

2.2.1 CLO試驗組 選用健康雄性昆明種小鼠30只，以CLO 20mg/kg灌胃給藥7天后，處死小鼠、摘除附睪，用生理鹽水將血液漂洗干凈，置小燒杯中，用剪刀將附睪縱向剪開，加生理鹽水1～1.5ml，用滴管反復適度吹打，使均勻散在液體中，靜置1min。取上層懸液1滴，加在干凈的載玻片上，蓋上蓋片，立即用高倍鏡觀察，檢查的頭部、體部和尾部的形態變化。以形態良好，游動活潑的為正常。以無頭、小頭、胖頭、雙頭、雙尾、無尾及無定形為畸形[3，5]，計數1000個的畸變率。

2.2.2 陽性對照試驗 取雄性小鼠10只，腹腔注射環磷酰胺40mg/kg[5]，相當于體積劑量為0.4ml/(25g·d)，連續5天，取方法、計數畸變率法同試驗組。

2.2.3 陰性對照 取雄性小鼠10只，以0.4ml/(25g·d)的劑量做腹腔注射生理鹽水，連續7天，用藥時間、取方法、計數畸變率同試驗組。

2.3 溶血性試驗 CLO測試物溶液以1mg/ml為原液進行稀釋。

2.3.1 試管設定 分設陽性對照、陰性對照試管各1支，測試管1～5號，共7支。

2.3.2 紅細胞懸液的制備 無菌抽取健康志愿者O型血5ml，置50ml無菌錐形瓶中用玻璃珠搖晃去除纖維蛋白，然后分取1/2移入2支10ml刻度離心管中，各加入生理鹽水5ml，混勻，離心1500rpm 10min，棄上清，洗2次。將所得紅細胞用生理鹽水稀釋成2%，備用[6]。

2.3.3 加樣 取試管7支，編號。按表1所示，分別加入各溶液。表1 溶血性試驗加樣表 (ml)

第6管不加CLO溶液，只加紅細胞溶液及生理鹽水作為陰性對照;第7管不加CLO溶液和生理鹽水，只加紅細胞溶液和蒸餾水作陽性對照。1～5管為測試管，加入不同體積的CLO溶液和不同體積的生理鹽水，使其成為遞減的終濃度。將各管置于試管架上輕輕搖勻，置37℃中進行恒溫水浴4h，分不同時段觀察各管的溶血和凝集現象，必要時用顯微鏡觀察紅細胞是否完整。顯微鏡觀察方法：將試管輕輕搖勻，取溶液20μl，滴于載玻片上，蓋上蓋片，高倍鏡觀察細胞的有無及完整性。

3 實驗結果

3.1 微核試驗 小鼠骨髓片經Giemsa染色后進行閱片，選擇細胞完整、分布均勻，著色適度的區域，用高倍鏡觀察[1]。鏡下：嗜多染紅細胞呈灰白色，因成熟紅細胞核糖體消失，被染成淡桔紅色，微核大多情況下呈單個圓形，邊緣光滑整齊，游離于細胞質中，嗜色性與核質相一致，呈紫紅色或藍紫色，直徑通常為紅細胞的1/20～1/5，故稱為微核。CLO測試物與陽性對照、陰性對照的微核發生率及其對照如表2所示。表2 CLO微核率與陽性對照、陰性對照實驗結果

注：*CLO測試組與陽性對照，陰性對照的比較結果 CLO測試物與陽性對照和陰性對照的關系分析：采用SPSS11.0統計軟件進行分析，所得數據用均數±標準差(〖x〗±SD)表示。經分析表明，CLO測試組與陽性對照組兩者之間差異無顯著性(P>0.01)，CLO測試組與陰性對照比較差異有顯著性(P

3.2 畸變試驗 高倍鏡觀察：每只小鼠計數1000個，分計出正常與異常。統計學處理：使用SPSS13.0軟件對統計數據進行χ2檢驗，組間比較用χ2分割法。結果見表3。表3 CLO畸變與陽性對照、陰性對照實驗結果及比較

結果表明：畸變試驗中，CLO測試組與陽性對照組差異無顯著性(P>0.05)，而與陰性對照組差異有顯著性(P

3.3 溶血性試驗 在37℃水浴中，每隔15min觀察1次，4次后每隔1h觀察1次，共7次，有疑問者取20μl做壓片，顯微鏡觀察。實驗結果判定參見表4。根據以上標準，CLO溶血性試驗結果見表5。表4 紅細胞溶血、凝血判斷標準表5 CLO溶血性試驗結果

蒸餾水陽性對照管在15min觀察，溶液紅色透明，管底無紅細胞沉淀，鏡下無細胞，即為全部溶血。生理鹽水陰性對照管和1～5號CLO測試管各時段均為上部無色透明，紅細胞全部沉入管底，搖后紅細胞分散，液體呈紅色混濁。顯微鏡下觀察形態，數量正常，表示不溶血。

4 討論

4.1 CLO對小鼠骨髓嗜多染紅細胞形成微核的效應 我們采用的小鼠微核試驗是20世紀70年代初建立的一種利用哺乳動物骨髓細胞染色體改變來測定突變作用的實驗方法。具有檢測對骨髓細胞作用及染色體損傷效應的方便、快捷、可靠的特點。已被國際組織如國際經濟合作和發展組織(OECD)、國際誘變劑、致癌劑防護委員會(ICPEMC)等推薦為檢測致癌劑、誘變劑廣泛應用的遺傳毒理學方法之一[7～9]。因此，我們利用微核試驗作為實驗手段是可行的。微核的形成，起因于染色體斷片或有絲分裂器紊亂，是由染色體斷片或整條染色體在細胞分裂后期，不能移到細胞紡錘體兩極而游離于細胞漿中而形成的。致斷裂物質和紡錘體抑制劑都能導致微核的形成。CLO作為一種核苷酸類似物[8～10]，其經脫氧胞苷激酶磷酸化為三磷酸鹽。首先能有效地抑制核苷酸還原酶，使DNA合成終止;同時也能抑制DNA聚合酶a ，使DNA鏈不再延長，形成染色體斷片。CLO對不同的細胞株和腫瘤模型都表現出很強的抗癌活性，因此，具有較強的細胞毒性。有報道稱[1]，在2mg/m2的濃度劑量下，干細胞中CLO的代謝產物三磷酸鹽水平持續保持較高水平，此水平可持續抑制DNA的合成。目前，抗腫瘤藥物的特點是治療指數較小，選擇性較差。在殺傷腫瘤細胞的同時，對正常組織細胞特別是增殖更新較快的正常組織如骨髓、胃腸黏膜上皮、淋巴組織、毛囊和生殖細胞等產生不同程度的損害[10]。因此，在骨髓紅細胞的增殖過程中，可引起染色體有絲分裂紊亂而形成微核是必然的。我們的實驗結果，CLO與陽性對照組差異無顯著性(P>0.01)，而與陰性對照組差異有顯著性(P

4.2 CLO對雄性小鼠生殖細胞的影響 畸變試驗是判斷化合物是否具有生殖毒性的常用方法[3，5]，也是檢測致癌劑、誘變劑常用的遺傳毒理學方法，它是以的畸變率來評價化合物的生殖毒性和誘變性的。此試驗簡單、經濟，可重復性強，實驗終點明確，結果陽性的化合物可認為是哺乳動物生殖細胞的潛在誘變劑。在本研究中，畸變試驗的陽性對照環磷酰胺和陰性對照的生理鹽水兩組間比較，差異有顯著性(P0.05)，而與陰性對照組差異有顯著性(P

4.3 CLO對體外紅細胞的溶解性 對于一種新藥的處方工藝研究，溶血性亦是一個重要的篩選指標。目前，國家食品藥品監督管理局審評中心所的溶血試驗指導原則，是使用常規肉眼觀察法檢測制劑的溶血性。用該法檢測CLO的溶血性時，各時段均未有溶血現象，表明CLO的滲透壓及pH值與人紅細胞相一致，對紅細胞膜有很好的保護作用。據報道[1]，CLO對不同的細胞株和腫瘤模型都表現出很強的抗癌活性。研究表明，本品的濃度水平在微摩爾以下就能有效地抑制人體CNS腫瘤，如肺癌、腎癌、白血病細胞和黑色素瘤細胞等的增殖。在一定劑量下[4mg/(m2·d)]，也會導致明顯的骨髓抑制。這與我們的研究中涉及的微核試驗和畸變試驗是相一致的。以往的生物試驗和醫學試驗表明[11～13]，小鼠得出的研究結果一般也適用于人類。所以，可以推斷，CLO在抑制腫瘤細胞的同時，對人類的染色體及細胞有一定的誘變作用。這需引起人們的高度重視，有必要從多種角度對其進行安全性評估。建議長期用藥時一定要注意用藥劑量，安全用藥。

參考文獻

1 厲穎.急性白血病治療新藥-氯法拉賓. 上海醫藥，2007，28(6):269.

2 楊榮，陸英.塔拉豆莢粉對小鼠急性毒性和致突變作用研究. 昆明醫學院學報，2005，(2):29.

3 張橋.衛生毒理學基礎，第3版.北京：人民衛生出版社，2001，113.

4 曹佳，林真(日本)，于爭平.微核試驗.北京：軍事醫學科學出版社，2000，42-64.

5 程鵬，程哲.水楊酸類藥致小鼠畸變的研究.現代康復，1998，2(11):1208.

6 徐叔云.藥理實驗方法學，第2版.北京：人民衛生出版社，1992，1535.

7 邵廣紅，華洪輝.甘草酸二銨注射液溶血性研究. 黑龍江醫藥，2008，21(4)：41-42.

8 郭淼，尹峰，董毅.氯化鎳對小鼠的毒理作用.自然科學，2008，39(3)：361-364.

9 多力坤，買買提，王素甫，等.紅湖水質對模型動物致突變性的研究.生物技術通訊，2006，17(4)：597.

10 李端.藥理學，第4版.北京：人民衛生出版社，2001，364.

11 彭敬. 新抗癌藥8-氯腺苷的毒理學研究. 中國藥理學通報，1996，12(6)：548.

篇4

(表1)中藥及其抗腫瘤作用 豬苓多糖等皆可誘生IFN（21）。TNF、INF是促進腫瘤壞死的有效物質，其機制在于能夠抑制腫瘤血管生成。Lee等（22）用原代培養的牛主動脈內皮細胞在Ⅰ型膠原蛋白三維培養基中生成的毛細管樣網絡結構為模型，觀察中藥蟾酥中的蟾毒配基Bufalin對血管生成的影響，繪圖像分析儀定量檢測5 nmol/L的Bufalin即可顯著抑制毛細管的生成，FCM分析可見血管內皮細胞阻滯于G2/M期，血管內皮細胞增殖受到明顯抑制。姜曉玲（23）通過比較實驗發現10μg/ml薏苡仁注射液對腫瘤血管生成的抑制作用非常顯著，其效果優于0.1mg/ml維生素E（p

7調節相關基因表達

惡性腫瘤的發生發展是多因素、多階段的復雜過程，各種腫瘤相關基因異常表達的長期積累是癌變過程中的重要環節。因而，調節腫瘤相關基因表達成為治療惡性腫瘤的重要手段。實驗表明，許多經臨床證實有效的抗癌中藥的作用機制之一就是能夠調節腫瘤相關基因的異常表達。ras癌基因位于真核生物的細胞核中，其編碼的p21ras蛋白，在結構和功能上與G蛋白相似，與GTP結合后，參與細胞生長分化信號的傳導。ras基因發生點突變后可使細胞增殖信號持續增強，導致細胞無限增殖和癌變。p53是一個抑癌基因，正常的p53基因（即野生型p53基因）能夠抑制細胞增殖，防止發生癌變。p53突變后喪失了抑癌功能，而且突變的p53基因具有促進細胞惡性轉化的作用。楊傳標等（25）研究顯示，中藥連黛膠囊（黃連、清黛、吳茱萸等）治療胃腸腫瘤治療后患者血清中p21ras和突變型p53蛋白含量顯著下降，說明連黛膠囊具有調節胃腸腫瘤ras和突變型p53基因表達的作用。bcl-2基因有很強的抑制細胞凋亡作用，能抑制多種細胞的凋亡，有助于腫瘤生長。bax基因與bcl-2同族，在功能上二者相反，bax的表達可加速細胞凋亡進程。二者表達的比例程度決定細胞的生存或死亡。凌昌全等（26）發現人參皂甙能夠抑制白血病細胞株（6T-CEM）bcl-2基因的表達，降低bcl-2/bax比率，從而誘導6T-CEM的凋亡。另有報道（27~29），中藥對c-myc、c-fos、Rb等等其它相關基因的表達均有很好的調節作用。

8逆轉多藥耐藥性

多藥耐藥性（multidrug resistance ,MDR）是由一種藥物誘發而同時對其它多種結構和作用機制完全不同的抗癌藥物也產生的交叉耐藥性。MDR是腫瘤化療失敗的主要原因之一，臨床上許多新發腫瘤化療效果明顯，化療后復發者再次給予多種化療方案均效果甚差，其主要原因是腫瘤細胞因化療產生的多藥耐藥性。目前公認腫瘤細胞多藥耐藥性產生的主要原因是多藥耐藥基因編碼的P-糖蛋白（P-gp）的高度表達。克服此障礙，抗腫瘤藥物的療效將有可能明顯提高。中醫藥抗腫瘤細胞多藥耐藥有很大優勢，有關的研究已經出現較好勢頭，如張慧珠等（30）采用MTT法從多種中藥單體或提取物篩選腫瘤細胞多藥耐藥逆轉劑，結果顯示，鉤藤總堿、藥根堿、靛玉紅對KBv200細胞耐藥具有逆轉作用，而姜黃素與長春新堿合用在KB及KBv200細胞均有增敏作用。復方三根制劑（藤梨根、虎杖根、水楊梅根等）對K562/ADR和K562/VCR兩株細胞的多藥耐藥性有逆轉作用，其逆轉機制是在轉錄水平下調MDR1mRNA,從而降低多藥耐藥細胞P-gp的表達（31）。中藥莪術的有效成份欖香烯不但可以抑制BEL-7402細胞的生長，且對耐藥株BEL-7402/DOX仍有較強的殺傷作用。同時經欖香烯乳劑長期作用，未能誘導出BEL-7402細胞的P-gp表達，說明已經耐藥的腫瘤細胞對欖香烯仍然敏感，且不易使腫瘤細胞產生耐藥性，特別適用于對化療藥物產生耐藥的惡性腫瘤治療（32）。這些均顯示了中醫藥在逆轉腫瘤細胞多藥耐藥方面的優勢。現代醫學研究的多藥耐藥逆轉劑在體外實驗中被證實，多數為鈣拮抗劑，因其毒副作用大，靶點單一，半衰期短等問題，難以推廣于臨床，更增加了研究和應用中醫藥逆轉腫瘤細胞多藥耐藥的必要性。

9其它抗腫瘤機制

中藥防治惡性腫瘤的作用機理十分復雜，在抑制端粒酶活性，抗代謝，抗浸潤轉移等方面也均有報道。如陳澤雄等（33）研究表明，由莪術、半枝蓮、柴胡等組成的復方在藥物濃度為10%時對結腸癌細胞端粒酶活性的抑制能力為50%。貫眾（34）和土貝母（35）水提物均可明顯降低線粒體代謝活性，抑制肝癌細胞的生長。川芎嗪、苦參堿能明顯抑制腫瘤細胞與內皮細胞的粘附，抑制粘附分子的表達，減輕內皮細胞的通透性，從而減少腫瘤轉移（36）。

10結語

綜上所述，中藥抗腫瘤的作用機制是復雜的，不管是單味中藥還是復方制劑，都含有多種成份，因此其作用不是單一的，它們可能具有多方面的作用，如人參具有誘導腫瘤細胞分化、調節腫瘤基因表達、增強免疫等多重作用。如何從多層次、多學科對中藥抗腫瘤的作用機制進行具體、客觀、定性定量的研究，以進一步揭示其奧秘，尚待中醫藥科學工作者的不斷努力。相信，以數千年中醫藥理論和實踐經驗為基礎，結合現代藥物理論和生物技術，中藥的抗腫瘤作用機制研究和臨床應用將會有更大的進展。

參考文獻

1劉福君，茹祥斌。地黃及六味地黃湯的免疫藥理及抗腫瘤作用。中草藥1996；27（2）：116

2楊傳標，殷平善，薛軍。中藥健脾康復湯治療大腸癌脾虛證臨床療效觀察。河南中醫藥學刊2002；102：22

3梁勇，羊裔明，袁淑蘭，等。丹參酮ⅡA誘導原代培養人急性早幼粒細胞白血病細胞分化。華西醫科大學學報2000；31（2）：207

4曾小莉，涂植光。人參總皂甙誘導人肝癌細胞分化初探。腫瘤防治研究2000；27（3）：188

5毛海婷，張鈴，王蕓，等。羊藿多甙抗癌作用機制的實驗研究。中藥材2000；23（9）：554

6楊驊，王仙平，郁琳琳，等。欖香烯抗腫瘤作用與誘發腫瘤細胞凋亡。中華腫瘤雜志1996；18（3）：169

7曾郁敏，顧立剛，王月齊，等。白首烏甙誘導腫瘤細胞凋亡的實驗研究。中國中醫藥信息雜志2000；7（6）：25

8 Chen GQ, Zhu J, Shi XG, et al. In vitro studies on cellular and molecular mechanisms of arsenic trioxide (AS2O3) in the treatment of acute prom yeolcytic leukemia: AS2O3 induces NB4 cell apoptosm with down-regulation of bcl-2 expression and modulation of PMLRARd/PML proteins. 1996; 88(3): 1052

9齊振華，譚柏林，鐘美佐，等。乳香提取物與化療藥物聯合治療急性非淋巴細胞性白血病臨床研究。湖南中醫學院學報1999；19（3）：37

10丁健。抗腫瘤藥物研究新進展。中國新藥雜志2000；3：150

11 Liu LF, Desai SD, Li TK, et al. Mechnism of action of camptothecin. Ann-N-Acad-Sci. 2000; 92: 21

12蒙凌華，將超，劉兆乾，等。螺旋藻提取物對DNA拓撲異構酶活性的抑制及對DNA的直接影響。癌癥2000；19（8）：661

13徐瑞成，陳小義，陳莉。Bafalin抗癌機制研究進展。國外醫學腫瘤學分冊2000；27（4）：201

14蔣超，卿晨，蒙凌華，等。靈芝提取物對DNA拓撲異構酶的抑制作用及誘導K562細胞凋亡。癌癥1999：18（6）：661

15李金華，何承偉，梁念慈，等。半邊旗抗腫瘤有效成份對HL-60細胞DNA拓撲異構酶活性及其細胞周期的影響。中國藥理通報1999；20（6）：541

16 Kaye SB. Progress in the treatment of ovarian Cancer. Anti Cancer Druges. 1999; 9: 2731

17廖美德，梁世中。中藥抗腫瘤機理的研究進展。貴陽中醫學院學報2001；23（4）：52

18 Folkman J. Clinical applications of research on angiogenesis. N Eng/J Med 1995; 333: 1775

19劉重貞。結直腸癌患者腫瘤血管形成的臨床病理意義初探。臨床消化病雜志2000；11（4）：175

20陳瑞東。對癌癥有效的中藥方劑。北京：中國醫藥出版社1992：317

21李家琦，夏英。中藥誘導干擾素作用的探索。上海中醫藥雜志1994；（1）：34

22 Lee DY, Yasuda M, Yamamoto T, et al. Bufalin inhibits endothelial cell proliferation and angiogenesis in vitro. Life Sci. 1997;60(2):127

23姜曉玲。薏苡仁注射液對血管生成的影響。腫瘤2000；20（4）：313

24華海清, 秦叔逵, 王錦鴻, 等。 三氧化二砷抗腫瘤血管形成研究。世界華人消化雜志2004；12（1）：27

25楊傳標，陳蔚文，王建華，等。連黛膠囊對胃腸腫瘤p21ras和突變型p53蛋白表達調節作用的臨床研究。中國中西醫結合雜志2001；21（10）：736

26凌昌全，俞超芹，潘瑞萍，等。人參皂甙對人T淋巴細胞白血病細胞株凋亡基因的影響。中醫雜志2000；41（3）：176

27何於鵑。苦參堿對K562細胞早期原癌基因表達的影響。癌癥 2002；21（4）：370

28王成斌。烏賊墨對H22癌細胞內Ca++濃度、細胞核Ca++/Mg++-ATP酶活性及c-fos表達的影響。山東醫科大學學報2000；（4）：422

29司維柯，，姚婕。苦參堿對HepsG2細胞代謝水平和基因水平的影響。第三軍醫大學學報2002；24（11）：1346

30張慧珠，楊林，任雷鳴，等。中藥活性成份逆轉腫瘤細胞多藥耐藥作用的體外篩選。華北煤炭醫學院學報2003；5（5）：265

31馮正權，郭勇，朱寧希，等。復方三根制劑逆轉多藥耐藥的實驗研究。中國腫瘤2003；12（6）：370

32王寶成，郭軍，狄劍時，等。欖香烯乳劑與腫瘤多藥耐藥的基礎研究。中國腫瘤臨床1996；23（2）：143

33陳澤雄，陳雯，彭俊生，等。中藥復方抗癌抑制人結腸癌細胞株端粒酶活性。中國胃腸外科雜志1999；2（2）：117

34肖正明，宋景桂，徐朝暉，等。貫眾水提物對體外培養人肝癌細胞增殖及代謝的影響。醫學研究通訊2000；29（5）：5

篇5

1風險管理

1.1風險識別

在集中調配抗腫瘤藥物前的準備階段，由護士長、藥學崗長、科室骨干及腫瘤護理小組、感控科核心成員組成風險控制小組，對所有涉及的相關人員進行訪談，并使用腫瘤護理小組提供的職業防護知識調查問卷進行調研，了解PIVAS人員防護知識掌握情況及需求。同時查詢相關資料文獻，采用“頭腦風暴法”，討論分析PIVAS抗腫瘤藥物接觸的所有環節，查找可能發生危害的部位。1.1.1識別抗腫瘤藥物的危害相關研究發現，抗腫瘤藥物可通過皮膚、呼吸道、消化道進入體內，導致脫發、月經失調、口腔潰瘍等現象產生[3]。接觸時間長短、抗腫瘤藥物的類型及劑量大小與產生的危害程度有關[4]。抗腫瘤藥物一旦發生溢出，處理不當將直接對操作人員的健康造成危害。1.1.2識別風險環節（1）抗腫瘤藥品進入PIVAS：抗腫瘤藥品由廠家生產，經流通經營渠道送至醫院，存放庫房等環節，終端運送至PIVAS進行使用。在運輸、貯藏等環節均有可能發生藥品破損。如果接觸藥品的人員在這些過程中未采取任何防護措施，尤其是在打開外包裝發現藥品破碎時，可直至導致工作人員吸入粉塵或被液體藥物污染，導致職業暴露風險。雖然儲運中產生危害的可能性比較小，卻不容忽視。（2）抗腫瘤藥品存放：抗腫瘤藥品進入PIVAS后，需要按照藥品的性質要求進行貯藏，藥瓶表面可能殘留部分粉塵，這與藥物生產過程有關。因此，在抗腫瘤藥物的貯藏保管環節中，若藥品保管不當，未封閉貯存而長期暴露于敞開環境中，也存在人員職業暴露的風險。（3）排藥核對：在排藥、核對過程中，操作人員不可避免地接觸藥瓶，許多PIVAS人員的危險防護意識較差，尤其處于上述崗位人員，有些甚至徒手操作[5]。若未提前采取相應的防護措施，如不小心打碎藥瓶，將直接造成呼吸道和皮膚的傷害。（4）抗腫瘤藥物調配：調配過程中最容易發生抗腫瘤藥物的溢出。針頭從西林瓶拔出時，使用針頭、針筒轉移藥物時，打開安瓿，從針管中排氣，針管中藥物過多（大于容積3/4）時，很容易造成藥物噴濺或外泄溢出[6]。而在安瓿打開及注射器扎入輸液袋口加入藥液時，易發生利器傷害而導致職業暴露風險。（5）成品核對：倉內配制完畢的抗腫瘤輸液需封入密封袋內，密封袋的包裝均由倉內調配人員在每袋輸液調配完畢時封袋，再放入藥筐中傳出倉外核對，此時接觸密封袋和藥框的手套上可能攜帶殘余的抗腫瘤藥物，若倉外核對者防護措施不到位，亦可能直接導致暴露污染。（6）抗腫瘤藥物的輸液打包運輸至病區：核對完畢的輸液，由專人負責打包封箱運送至病區，此環節操作人員若未采取合適的防護措施，也有可能象上述環節同樣的原因導致暴露污染。（7）清場和清潔消毒環節：抗腫瘤藥物調配完畢30min方可進行清場工作，配藥倉內外各個有可能接觸抗腫瘤藥的角落都可能存在藥物殘留污染，往往重視倉內的清場工作，卻對倉外的環境清場意識不足。（8）抗腫瘤垃圾處理環節：在上述的每一個環節中都會產生和抗腫瘤物品相關的垃圾，而國內普遍的“指南”只規范了倉內配藥過程中產生的抗腫瘤垃圾的處理，《靜脈用藥集中調配質量管理規范》及《醫療廢棄物管理條例》只提及醫療垃圾的處理，未具體提及關于抗腫瘤垃圾的特殊處理要求。因此，在處理垃圾的過程中，若處理人員沒有較高的自我防護意識和相應的防護措施，發生垃圾處置不當、垃圾袋破損等情況，均可能導致職業暴露危害。（9）儀器維護：儀器維護人員多為儀器廠家或院內設備維護人員，對于抗腫瘤藥物的危害及防護知識缺乏，往往不進行防護就作業，而儀器內面無法清潔部位，如生物柜排風管道即可能存在藥物殘留，易導致職業暴露危害。

1.2風險評估

以上9個環節，運用風險管理工具—FMEA風險指數評估系統進行風險評估，根據職業暴露風險發生的頻度、嚴重度和風險可偵測度（風險易被發現的可能性）三個方面進行評價，計算：風險指數RPN值（riskprioritynumber）=發生頻率（O）×嚴重度（S）×可偵測度（D），即RPN=O×S×D，確認風險指數大小，風險指數RPN越高，說明風險水平越高（見表1）。根據表1，風險控制小組人員討論打分，記錄每項均分，再計算風險指數，針對風險識別到的9個環節進行了風險評估，見表2。

1.3制定調配管理規范

針對各風險環節的分析評測，發現調配過程為風險評估指數最高的環節，因此重點加強調配過程中的風險管理，制定了相應的防護、操作規范，并且制訂了藥品發生溢出時的處理規范。嚴格按照《靜脈用藥集中調配質量管理規范》進行操作與防護，更加注重細節管理。1.3.1保證調配環境安全抗腫瘤藥物調配必須在細胞毒藥物調配專用的生物安全柜中進行，操作前確保倉內溫度≤18℃，同時還需保證調配倉壓力穩定，要求配藥人員入倉前檢查溫度及壓力，確保參數在正常范圍內方可入倉操作。生物安全柜每季度進行檢測，按要求定期更換濾過器，確保運行狀態良好，以防止藥物外泄。1.3.2抗腫瘤藥調配人員資質管理調配抗腫瘤藥物人員上崗前必須經過評估及專門培訓，必須有充分的自我防護意識、熟練的藥物調配技術及經驗，經考核認證合格后方可從事抗腫瘤藥物調配。1.3.3備齊完善的防護用物嚴格按防護要求備齊防護用物，包括一次性防護衣、雙層無粉乳膠手套(中間加一層PE薄膜手套)、N95口罩、防護眼鏡。并在調配間內備好無菌橡膠手套，要求操作中每30分鐘更換一次橡膠手套。操作臺上鋪一次性一面防滲透、一面可吸收的墊巾，使用帶魯爾接口的螺口注射器，另備利器盒、封口袋、溢出處理箱等。1.3.4細化操作動作，提高安全操作水平人工調配要求：每次操作前首先旋緊針頭，以避免注射器與針頭脫落分離導致藥液溢出。操作中盡量避免排氣動作，若必須進行排氣，用單手回套針帽的方法，套上護針帽后再進行排氣，以防止排氣過程中藥液溢出。調配西林瓶藥物時，操作中使用負壓抽吸技術，進針時西林瓶應與針筒呈45°角，針頭洞斜面向上，稍用力進針。一旦針頭穿過橡皮塞后立即使針頭和針筒呈垂直狀態[7]。此動作可減少針頭拔出時的藥液噴濺溢出，同時在整個抽吸藥液過程中始終保持瓶內負壓，以減少藥物噴濺。調配安瓿藥品時，用紗布包裹安瓿，反向向對側打開安瓿以避免藥物向操作者方向噴濺。操作完畢用酒精棉片及時清除輸液袋口殘余藥液，避免對倉外人員以及病區護士的危害。1.3.5操作后垃圾處理每調配完畢一袋輸液，立即將空西林瓶棄入操作臺內的利器盒內；安瓿瓶裝入厚密封袋內封口后棄入利器盒內；注射器不必卸下針頭，整體直接棄入利器盒內；其余所有用物除印章及筆以外，一律直接棄入利器盒中；墊巾由四周向中間卷起包裹后棄入利器盒內。所有藥物調配完畢將利器盒完全封閉，從生物柜內取出后直接放入雙層醫療垃圾袋中，同時脫下外層橡膠手套及防護服棄入垃圾袋中。防護服脫下時需注意不要用手接觸防護服的外面，用內面包裹外面后脫下棄去。將兩層垃圾袋逐層扎好從指定的傳遞窗傳出，保證出倉垃圾袋完好，必要時外層加套垃圾袋，防止污染倉外人員。1.3.6發生溢出事件的處理（1）藥物噴濺溢出于墊巾上的處理：對于調配過程中，發生藥物噴濺溢出至墊巾上時，將污染墊巾由四周向中間卷起包裹后棄入利器盒，立即更換新的墊巾繼續進行調配工作。除此以外的溢出事件一律按照溢出事件處理流程辦理。（2）溢出事件處理：對于所有的溢出事件，首先應確定為大溢出或小溢出事件，再進行處理。國內常規是按照污染量進行區分,宜遵循ISOPP建議，根據污染面積大小區分，避免小劑量藥物在潑灑后可能造成的較大面積污染。在調配倉內和擺藥控制區均設置了溢出處理箱，箱內包括兩付乳膠手套、護鏡、N95口罩、膠帶（標識污染面積）、吸附劑、塑料背面吸水墊、一次性毛巾及至少2只厚醫療垃圾袋、收集玻璃碎片的一次性刷子及利器盒。張貼了抗腫瘤藥物溢出處理流程并配圖說明，包括了11個步驟：①保持冷靜；②按SOP操作；③穿防護服；④封閉污染環境，設置警示標志；⑤選用合適的方法清理；⑥二步清潔；⑦清理的廢棄物丟棄在專用醫療垃圾袋；⑧防護服丟棄在專用醫療垃圾袋中；⑨仔細沖洗身體；⑩醫生檢查；輥輯訛記錄。一旦發生溢出事件，只需根據流程操作應對處理。溢出處擺放警示牌，并用膠帶圍圈標識，嚴禁其他人員接近和擴大污染。溢出處理工作應首先從污染邊界開始，逐漸向污染中心進行，以避免污染擴大。

1.險監控與系統管理

1.4.1建立職業暴露風險管控小組，并建立監督機制藥學部、護理部、感染控制科，實施風險管理監督。由PIVAS護士長、藥學崗長及科室骨干組成風險管理質控小組，定期檢查各項防護措施的落實情況，討論現存及潛在風險，按照PDCA的程序進行持續管控。1.4.2建立培訓考核制度相關科室定期對所有人員進行職業防護知識的培訓與考核，包括藥師、護士、實習生、后勤維修人員等，考核內容包括理論知識和操作技能兩方面，新進人員必須經過培訓、認證考核后方可從事抗腫瘤藥物調配。1.4.3防護要求制度化制定防護操作規范，要求所有人員在可能接觸抗腫瘤藥品的所有環節，必須戴橡膠手套，一次性口罩，一次性發帽。操作中動作輕柔，防止打碎藥品導致職業暴露危害。1.4.4強化職業暴露后的支持系統，建立人員健康檔案每年為工作人員進行體檢，包括血常規、胸部X片、B超等，發生溢出或外泄事件直接導致皮膚或眼睛污染時，立刻進行檢查，登記在溢出事件登記本上，同時上報保健科備案，并給予人文關懷。抗腫瘤藥物調配崗位實行輪班制。對于懷孕、哺乳人員調離PIVAS崗位[8]。1.4.5建立反饋機制定期收集操作人員對于職業防護方面的意見和建議，并聽取反饋意見，做好持續改進工作。

2統計學方法

應用SPSS20.0統計軟件包，計量資料用均數±標準差（x±s）描述，風險管理應用前后風險指數（RPN）對比，均數比較應用Mann-Whitney秩和檢驗；計數資料用百分比描述，改進前后效果比較應用χ2檢驗；P<0.05或P<0.01表示差異有統計學意義。

3效果評價

我院PIVAS在集中調配抗腫瘤藥物工作準備階段即開始進行了風險管理，開展集中調配抗腫瘤藥物工作以來，未發生一起和抗腫瘤藥物相關的職業傷害事件，也未發生過與抗腫瘤藥物相關的環境污染事件。3.1風險指數RPN值比較應用風險管理進行風險控制前及控制后6個月，計算風險指數RPN值并進行比較，見表2。結果顯示應用風險管理后，PIVAS人員對于風險及風險環節有了正確認識，主動在各個風險環節采取正確防護手段，主動防護意識明顯增強，評估出的風險指數明顯降低，差異具有統計學意義（P<0.05）。3.2對抗腫瘤藥物危害及防護知識認知率比較開展抗腫瘤藥物集中調配工作前及風險管理實施后6個月，對PIVAS人員及相關工作人員進行針對性問卷調查，內容為專項知識5個方面，并統計每項內容答題正確率，見表3。結果顯示，所有人員對抗腫瘤藥物危害認知率和防護知識的認知率等明顯提高，能做到主動縝密防護及規范調配操作，與應用前比較差異有統計學意義（P<0.01）。

4討論

4.1本研究認為，風險管理可以增強操作人員的主動防護意識，而防護意識不足主要來源于對風險的認識不足。包健安等[5]對抗腫瘤藥物職業暴露的研究顯示，抗腫瘤藥物對環境的影響隨著PIVAS運行年限的增長，污染有自倉內向倉外擴散的趨勢，且越來越嚴重，其結果和人員的防護意識不足及思想松懈明顯相關。通過運用風險管理，通過風險的識別與評估，可以明顯提高PIVAS人員對抗腫瘤藥物危害的認知率，提高其對每個工作風險環節的主動防范意識，讓每個人都能夠主動采取有效應對措施，正確的應用防護用品，按規范標準進行調配操作。4.2通過長效的風險監控與系統管理，可以強化操作人員對抗腫瘤藥物危害的風險認知，并對風險事件進行有效監管，對于人員的調度排班有明確的制度，有效地降低了抗腫瘤藥物對接觸人員的職業危害，保護了PIVAS的工作環境及操作人員的健康，可減少因職業危害所導致的經濟損失。4.3風險管理的運用，調動了PIVAS人員的主觀能動性，通過對風險識別、評估、制定實施對策以及風險監控與系統管理多個方面，學會了風險管理的方法及管理工具的運用，樹立預防為先意識，風險發生前做好評估并正確應對，使之有效降低風險程度。4.4隨著抗腫瘤藥物臨床使用與調配量的不斷增加，調配人員職業暴露風險日益增大，應受到政府相關部門的足夠重視[5]。雖然進行了風險管理，操作人員的職業暴露仍然存在，難免受到職業傷害，希望PIVAS管理部門能夠制定統一的風險管理標準，提高防護要求，增加經費投入，比如增加自動調配裝置，在PIVAS內建立緩沖區域，在風險環節增加防護設施等，以減少PIVAS人員的職業暴露風險。

作者:孫翠萍 嚴定強 楊軍軍 單位:南京大學醫學院附屬鼓樓醫院

參考文獻

[1]李鈞，李志寧.藥品質量風險管理[M].北京：中國醫藥科技出版社，2011：2.

[2]HuangYW,JianL，ZhangMB,etal.AninvestigationofoxidativeDNAdamageinpharmacytechniciansex-posedtoantineoplasticdrugsintwoChinesehospitalsusingtheurinary8-OHdGassay[J]．BES,2012,25(1):109-16.

[3]胡連英，梁素芳，林杏連．抗腫瘤藥物對護士的職業危害及防護對策[J].護理實踐與研究，2007，4（11）：19-20．

[4]張麗芹.抗腫瘤藥物的危害及接觸人員的防護措施[J].臨床合理用藥，2015，3（8）：141.

[5]包健安，沈國榮，繆麗燕，等.多中心PIVAS集中調配人員抗腫瘤藥物職業暴露評估[J].中國醫院藥學雜志，2016，36（9）：701-6.

[6]胡雁，陸箴琦.實用腫瘤護理[M].上海：科學技術出版社，2007：58.

篇6

關鍵詞 抗腫瘤藥物 上海樣本醫院 用藥變化趨勢

中圖分類號：F713.52； R979.1 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533（2013）11-0027-04

Analysis of the medication on anticancer drugs

in Shanghai sample hospitals from 2009 to 2011

GUI Cheng， XU Hongbing， HUANG Kun

（1. Departement of Pharmacy， First People’s Hospital affiliated to Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200080，China； 2. Institute

of Scientific and Technical Information， Shanghai Food and Drug Supervision and Administration Bureau， Shanghai 200233， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the clinical application of anticancer drugs in Shanghai sample hospitals during 2009-2011 so as to provide a refrence for the production， marketing and application and so on. Methods： The data on anticancer drugs used in 119 Shanghai sample hospitals were compared and analyzed in respect to the clinical applications. Results： The demand for anticancer drugs had been rapidly growing. The main varieties are docetaxel， oxaliplatin， paclitaxel， gemcitabine， pemetrexed and capecitabine， etc. Traditional Chinese medicine preparations are Adie， Fufang Banmao， etc. The novel targeted drugs are trastuzumab， rituximab， etc. Conclusion： It is the most urgent task to develop the effective， safe and inexpensive anticancer drugs.

KEY WORDS anticancer drugs； Shanghai sample hospitals； medication tendency

多年來，惡性腫瘤發病率在我國和世界各地區一直呈持續增長趨勢。據國家衛生部統計，20世紀70年代以來，我國癌癥發病及死亡率一直呈上升趨勢，至20世紀90年代的20年間，癌癥死亡率上升29.42%，年齡調整死亡率上升11.56%。2000年癌癥發病人數180萬～200萬人，死亡140萬～150萬人，在城鎮居民中，癌癥已占死因的首位。隨著社會經濟的發展，癌癥的主要危險因素未得以相應控制[1]。抗腫瘤藥物需求量迅速增長。為此，筆者調研了近年來上海樣本醫院抗腫瘤藥物臨床應用情況，并對其分析和討論，供生產、營銷和使用等部門參考。

1 資料與方法

1.1 資料

抗腫瘤藥物按醫院用藥分析系統（HPDIS）分類，包括烷化劑、抗代謝藥、抗腫瘤抗生素、抗腫瘤植物藥、靶向治療藥和其他抗癌藥。

資料來源于2009-2011年上海119家樣本醫院上報上海市食品藥品監督管理局科技情報研究所的抗腫瘤用藥數據，包括藥品品名（通用名、商品名）、規格、金額、數量和生產廠商等。

1.2 方法

統計2009-2011年上海市119家樣本醫院的抗腫瘤用藥主要品種、金額、排序、份額（%）、增長率（%）及復合年均增長率（%）等，結合臨床應用的情況分析和討論。復合年均增長率（CAGR%）=[（2011年費用或用量/2009年費用或用量）1/2-1]×100%。

2 結果

2.1 上海樣本醫院全部用藥與抗腫瘤用藥總體情況比較

據上海樣本醫院用藥數據統計結果，2009-2011年上海119家樣本醫院全部用藥與抗腫瘤用藥總體情況比較結果見表1。

2.2 上海樣本醫院抗腫瘤用藥金額領先前20位品種

2011年上海119家樣本醫院抗腫瘤用藥金額領先前20位品種與2010年、2009年金額排序比較結果見表2。

3 分析和討論

3.1 抗腫瘤用藥迅速增長

由表1可見，2009-2011年上海醫院抗腫瘤用藥金額排序逐年上升，增長率快于全部藥物，3年銷售額CAGR，抗腫瘤用藥為13.48%，全部藥物為10.05%；抗腫瘤用藥份額（占全部藥物金額比例）逐年增加，2009-2011年分別為9.32%、9.49%和9.91%。

3.2 抗腫瘤用藥變化趨勢

由表2可見，2011年上海醫院抗腫瘤用藥品種金額名列前茅的是多西他賽、奧沙利鉑、紫杉醇等，多年來排序保持相對穩定，是上海醫院抗腫瘤主要用藥。

2010年新進入用藥金額領先前20位品種的有比卡魯胺；2011年新進入用藥金額領先前20位品種的有替吉奧、消癌平；而2009年的吡柔比星（第20位），2010年被排在第20位以后；2010年的西妥昔單抗（第14位）、索拉非尼（第16位）2011年均被排在第20位以后。

近年來用藥金額明顯增長的還有培美曲塞、曲妥珠單抗、香菇多糖等，下降或持平的還有表柔比星、厄洛替尼等。

3.3 抗腫瘤用藥常用品種

紫杉醇（paclitaxel）為傳統有效抗微管藥物，通過促進微管蛋白、抑制解聚，干擾有絲分裂而使腫瘤細胞死亡，可干擾癌細胞的微管蛋白合成從而發揮抗癌作用，對正常細胞基本無影響，對大多數實體瘤有強力抑制作用，尤其對晚期卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌的療效確切。為防止發生過敏反應，宜在治療前給予抗過敏藥物。近年來由于多西他賽上市，替代紫杉醇部分用藥。進口品主要有美國施貴寶公司的“泰素”（Tasol）；國產品主要有江蘇南京思科藥業公司生產的“力撲素”，制成紫杉醇脂質體，能減少不良反應。

多西他賽（docetaxel）是紫杉醇第二代產品，其抗瘤譜比紫杉醇更廣，主要用于治療晚期乳腺癌和非小細胞肺癌。此外對前列腺癌、胰腺癌、軟組織腫瘤、頭頸部癌、食道癌等實體腫瘤均有良好療效。不良反應也較紫杉醇少。該藥在2009-2011年上海樣本醫院抗腫瘤用藥金額排序分別列第1位、第2位、第1位。國產品主要有江蘇恒瑞的“艾素”及山東齊魯制藥的“多帕菲”等，進口的有賽諾菲-安萬特產品，商品名“泰索帝”（Taxotere）。多西他賽得到臨床的青睞，發展態勢良好。

奧沙利鉑（草酸鉑；oxaliplatin）是第三代鉑類化合物，抗瘤譜廣，無順鉑的腎臟毒性，也無卡鉑的骨髓毒性。單用或與氟脲嘧啶、甲酰四氫葉酸鈣聯合治療中、晚期結（直）腸癌有良好的效果，對卵巢癌、胃癌、非小細胞肺癌、頭頸部腫瘤等有一定療效。該藥在2009-2011年上海樣本醫院抗腫瘤用藥金額排序均列第2位。國產品主要有江蘇恒瑞的“艾恒”等；進口品有賽諾菲-安萬特的“樂沙定”（Eloxatin）。

吉西他濱（gemcitabine）是細胞周期特異性抗代謝類藥物，靜注后，很快分布到體內各組織。臨床用于非小細胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他實體腫瘤，是治療胰腺癌的首選藥物。為美國禮來制藥公司的產品，商品名為“健擇”（Gemzar），國內也有生產，為江蘇連云港豪森生產的“澤菲”，受到臨床的關注。

卡培他濱（capecitabine）為氟尿嘧啶（5-Fu）前體藥物，有很好的靶向性，是一種對腫瘤細胞有選擇性活性的口服細胞毒藥，其本身無細胞毒性，但可在腫瘤所在部位通過腫瘤相關血管因子胸苷磷酸化酶轉化為具有細胞毒性的氟尿嘧啶，從而最大限度地降低氟尿嘧啶對正常人體細胞的損傷。不良反應較氟尿嘧啶輕微，口服方便，適用于紫杉醇和包括有蒽環類抗生素化療方案治療無效的晚期原發性和轉移性乳腺癌的進一步治療，以及用于治療結（直）腸癌，對其他惡性腫瘤的療效及聯合用藥尚在觀察中。產品為瑞士羅氏公司生產，商品名為“希羅達”（Xeloda）。

培美曲塞二鈉（pemetrexed）是一種多靶點抗葉酸代謝藥物，近年來上海醫院用藥呈明顯上升趨勢，抗腫瘤用藥金額排序：2009年列第8位、2010年列第6位、2011年上升至第5位。2004年2月被美國FDA批準與順鉑聯用治療一種罕見的癌癥――惡性胸膜間皮瘤，同年10月FDA又以快速審批的方式批準培美曲塞二鈉作為局部晚期肺癌或轉移性非小細胞肺癌的二線治療藥物。不良反應主要為骨髓抑制，同時應用葉酸和維生素B12可減少其毒性。進口的有美國禮來制藥公司產品，商品名為“力比泰”（Alimta），國產品有江蘇連云港豪森、山東齊魯等生產。市場前景較好。

替吉奧（gimeracil and oteracil potassium capsules）2011年新進入用藥金額領先前20位。是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌新藥，引人注目，用于不能切除的局部晚期或轉移性胃癌。替吉奧包括替加氟（FT）、吉美嘧啶（CDHP）和奧替拉西（OXO）3種成分。FT是5-Fu的前體藥物，具有良好的口服生物利用度，能在活體內轉化為5-Fu；CDHP能夠抑制在二氫嘧啶脫氫酶作用下從FT釋放出來的5-Fu的分解代謝，有助于長時間血中和腫瘤組織中5-Fu有效深度，從而取得與5-Fu持續靜脈輸注類似的療效；OXO能夠阻斷5-Fu的磷酸化，口服給藥之后，在胃腸組織中具有很高的分布濃度，降低5-Fu全身的毒性。替吉奧與5-Fu相比，替吉奧能維持較高的血藥濃度并提高抗癌活性，明顯減少不良反應，給藥也方便。由日本大鵬藥品工業株式會社生產，商品名“愛斯萬”。2009年初，該藥由其中國子公司大鵬藥品信息咨詢（北京）有限公司引入中國，獲得了SFDA的進口注冊批件，正式在中國上市，國產仿制商品名“維康達”，由山東新時代等生產。

3.4 中草藥制劑

“愛迪”為貴州益佰制藥公司生產的注射劑，是由人參、黃芪、刺五加和斑蝥組成，具有扶正祛邪，抗腫瘤和免疫調節作用，主治消化道呼吸道惡性腫瘤。由于藥品推廣較好，受到臨床青睞。

香菇多糖（lentinan）雖無直接殺傷腫瘤細胞作用，但可通過增強機體的免疫功能而發揮抗腫瘤活性，為化放療輔助藥，主要用于胃癌、肺癌和乳腺癌。國產品由江蘇南京康海藥業公司、福建福州梅峰制藥廠等生產。

復方斑蝥膠囊由斑蝥、人參、刺五加、半枝蓮、黃芪、女貞子、山茱萸等組成。具有破血消瘀，攻毒蝕瘡功能。用于原發性肝癌、肺癌、直腸癌、惡性淋巴瘤和婦科惡性腫瘤等。由北京亞東生物、山西黃河、貴州益佰制藥公司等生產。

“消癌平”為烏骨藤的提取物，具有抗癌、消炎、平喘的作用。用于食道癌、胃癌、肺癌，對大腸癌、宮頸癌、白血病等多種惡性腫瘤，亦可配合放療、化療及手術后治療。產品主要為南京圣和藥業公司生產。

3.5 靶向抗癌藥物

隨著分子生物學技術的提高，在分子水平對腫瘤發病機制和增殖有了比較深入的認識，開始了針對細胞受體關鍵基因和調控分子為靶點的冶療――新型分子靶向抗癌藥物[2-3]。近年來進入臨床單克隆抗體的有利妥昔單抗、西妥昔單抗、曲妥珠單抗等。表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑有吉非替尼、厄洛替尼、索拉非尼等。由于治療成本高，臨床療效有待進一步觀察，需注意合理使用。

曲妥珠單抗（trastuzumab）為重組DNA人源化的抗糖蛋白單克隆抗體，瑞士羅氏生產，商品名“赫賽汀”（Herceptin），主要用于表皮生長因子受體（Her）過度表達的晚期乳腺癌[4]，此外，還可以通過提高腫瘤細胞對化療的敏感性從而提高化療的療效。

利妥昔單抗（rituximab）為上海羅氏制藥公司生產，商品名為“美羅華”，為一種單克隆抗體，主要用于中低度惡性淋巴癌。使用前需要對淋巴癌病理切片進行CD20表達的檢測，以求治療的準確性。研究提示，與其他化療藥物聯合應用，具有協同作用。可延長緩解期[5]。

吉非替尼（gefitinib）為英國捷利康公司生產，商品名“易瑞沙”（Iressa），是一種選擇性表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，適用于治療既往接受過化療的晚期或轉移性非小細胞肺癌，為二線和三線治療藥物[6]。

厄洛替尼（erlotinib）為瑞士羅氏生產，商品名“特羅凱”（Tarceva），可用于局部晚期或轉移的非小細胞肺癌治療，也可和吉西他濱聯合治療晚期胰腺癌。

4 結語

醫院是藥品通向市場的最主要終端，通過整理分析其用藥數據，可以了解上海抗腫瘤用藥的情況和變化趨勢。抗腫瘤用藥快速增長，預測未來市場潛力很大。

由于抗腫瘤藥物本身可能有嚴重毒、副作用，臨床必須熟悉藥物的性能，根據循證醫學，制定方案，規范化、個體化合理用藥，以取得預期效果，減少不良反應。

目前，我國生產的抗腫瘤藥物大部份是巳過專利保護期的仿制藥，而國外近年來上市的療效較明顯的新品種，因涉及專利保護，只能進口滿足國內臨床需求。但這些藥通常價格非常昂貴，療效仍需探索。

近年來，隨著納米分子醫學和分子生物學技術的發展，對腫瘤發生機制的探索、抗腫瘤靶點的尋找，新型抗腫瘤藥物的開發，以及治療手段的綜合運用的研究，相信不久的將來一定會有新的突破，提供高效、低毒、價廉的藥物，給腫瘤患者帶來福音。

參考文獻

[1] 衛生部. 中國癌癥預防與控制規劃綱要（2004-2010）[M]. 北京： 人民衛生出版社， 2009： 1-5.

[2] 陳新謙，金有豫，湯光. 新編藥物學[M].17版.北京：人民衛生出版社，2011：721-773.

[3] Bianco R， Melisi D， Ciardiello F， et al. Key cancer cell signal transduction pathways as therapeutic targets[J]. Eur J Cancer， 2006， 42（3）： 290-294 .

[4] Kalofonos HP， Grivas PD. Monoclonal antibodies in the management of solid tumors[J]. Curr Top Med Chem， 2006， 6（16）： 1687-1705.

[5] 勇威本. 利妥昔單抗治療B細胞淋巴瘤現狀[J]. 世界臨床藥物， 2007， 28（5）： 274-277.

篇7

關鍵詞：中藥 黃芪 抗腫瘤 研究進展

Progress in anti-tumor medicine Astragalus

Li Wenjian Song Jiajia Wang Runtian

Abstract:In recent years，through the system access the relevant literature on the antitumor activity of astragalus constituents and their anti-tumor effect，mechanism of action of such a more systematic review of induction and to further the research and development of drugs to provide reference.

Keywords:Chinese medicine Astragalus Anti-tumor Research

【中圖分類號】R-0【文獻標識碼】A 【文章編號】1008-1879(2010)11-0044-02

黃芪始載于《神農本草經》，作為傳統的重要益氣中藥，性溫，味甘，有補氣固表，利尿托毒，斂瘡生肌，益氣補中之功效［1-8］。自上世紀70年代以來，國內外對黃芪及其同屬近緣植物的化學成分進行了大量的研究。研究表明［9-14］，黃芪的化學成分主要為多糖類、三萜皂苷類以及多種黃酮類等。另外還有單糖、氨基酸等，亞油酸、棕櫚酸、亞麻酸等。此外，曾報道其含有蛋白質、核黃素、葉酸、維生素P、尼克香草酸、阿魏酸、異阿魏酸、對羥苯基丙烯酸、咖啡酸、綠原酸、胡蘿卜苷、羽扇豆醇、正十六醇及微量元素等。

近年來有關黃芪的抗腫瘤作用研究較多，但對其抗腫瘤作用以及作用機制等方面的綜合性綜述較為罕見，因此，本文就黃芪的抗腫瘤作用研究近況及相關作用機制作一綜述，以期為其進一步的研究和開發提供參考。

1 黃芪抗腫瘤活性成分

黃芪多糖(Astragalus polysaccharide，APS)在免疫、抗腫瘤、保肝等方面具有重要的藥理作用。研究表明［3］，應用APS 2.5、5、10、20mg／kg肌肉注射的4組劑量對小鼠移植性腫瘤S-肝癌(Heps)均有明顯抑制作用。APS與IL-2聯合應用可明顯提高LAK對靶細胞的殺傷率，單用IL-2對靶細胞的殺傷率均為31％，而與APS聯合應用對靶細胞的殺傷率可達峰值(P

2 黃芪抗腫瘤作用機制

近年來，國內對黃芪抗腫瘤作用的研究較為活躍。目前認為黃芪抗腫瘤作用機制有多個方面，包括增強機體免疫功能、直接抑瘤作用、促進腫瘤細胞的凋亡、抗腫瘤血管生成、影響機體的氨基酸代謝等。因此，黃芪在抗腫瘤治療時的應用比較廣泛，常為輔助用藥［14-29］。

黃芪抗腫瘤作用主要集中在其含有的多糖類成分，其抗腫瘤作用主要表現在對免疫系統的作用。

2.1 對體液免疫的作用。

據報道［29-37］，黃芪對正常機體的抗體生成功能有明顯促進作用，可提高小鼠的血清IgG含量。臨床應用黃芪及黃芪為主的復方治療觀察表明，可使脾虛患者的IgG水平升高，使慢性肝炎患者IgG由治療前高水平下降到正常范圍，并可使感冒易感者鼻腔分泌液中的分泌型免疫球蛋白(SlgA)含量升高。黃芪水提液可使肝炎患者的總補體和各補體含量升高。除多糖外，蛋白大分子、氨基酸、生物堿類均有促進抗體生成作用。

2.2 對T細胞的影響。

據報道［29-37］，中藥黃芪對阻塞性黃疽大鼠血中T細胞含量有明顯調節作用。建立阻塞性黃疽大鼠模型，腹腔注射黃芪(每日250mg/kg)兩周，測定血中T細胞表型CD3、CD4、CD8含量和IL-2水平，并與對照組比較。結果表明，膽總管接扎3周后大鼠血中T細胞表型含量均有明顯下降，其中CD4減少相對明顯，IL-2亦明顯下降。腹腔注射黃芪兩周可使大鼠CD3、CD4、CD8升高接近正常，糾正IL-2產生的受抑狀態。

3 抗腫瘤藥物的研究進展

近10年來，伴隨著藥學和生命科學研究的飛速進展，惡性腫瘤細胞內的信號轉導、細胞凋亡的誘導、血管生成以及細胞與胞外基質的相互作用等各種基本過程正漸被闡明。以一些與腫瘤細胞分化增殖相關的細胞信號轉導通路的關鍵酶(蛋白酪氨酸激酶、芳香化酶、拓樸異構酶Ⅰ等)作為藥物篩選靶點，發現選擇性作用于特定靶位的高效、低毒、特異性強的新型抗腫瘤藥，即分子靶向藥(Moleculartargeteddrugs)和抗體靶向藥(Antibodytargeteddrugs)，已成為當今抗腫瘤藥研發的重要方向。

Bosenberg和Oldham［17,18,38-46］等初步建立現代腫瘤生物治療的理論和技術，成為繼腫瘤手術治療、放射治療和化學治療三大常規治療之后的第4種腫瘤治療模式。目前在抗癌效應細胞、細胞因子、抗癌抗體和瘤苗及基因治療研究的各個方面都有明顯進展，取得了一定技術突破和臨床療效。

目前，生物治療的研究及臨床應用面臨的主要問題是生物治療沒有合適的腫瘤分子靶標及長期治療的規劃方案。因此，發現更多有意義的腫瘤分子靶標并建立規范的治療方案是我們急需解決的問題。

參考文獻

［1］ 徐韜,許瑞安.中藥及其有效成分抗腫瘤作用機制研究進展.華僑大學學報：自然科學版,2009,30(4):359-365

［2］ 石玉桂.黃芪多糖的主要作用及其在畜禽疾病防治中的應用.甘肅畜牧獸醫,2009,39(4):36-37

［3］ 呂淑華.黃芪多糖抗腫瘤作用研究進展.江西中醫學院學報,2009,21(1):85-87

［4］ 劉麗敏,劉華鋼,羅丹.氯化兩面針堿的體內抑瘤作用及機制.時珍國醫國藥,2009,20(6):1389-1390

［5］ 劉杰,趙彥賓,程玉達,et al.奧沙利鉑結合參芪扶正注射液對脾虛型人胃癌裸鼠腹膜移植模型抗腫瘤作用的實驗研究.河北中醫,2009,31(2):285-286

［6］ 李艷霞,閆巧娟,孫艷,et al.蒙古黃芪凝集素對k562細胞的增殖抑制和誘導凋亡.中國藥理學通報,2009,25(7):904-907

［7］ 方坤,王麟,王振月.黃芪抗腫瘤作用的研究進展.中國民間療法,2009,17(12):67-67

［8］ 單,許忠新,蘇安英.6種中藥多糖對誘導樹突狀細胞成熟及刺激t細胞抗腫瘤作用的比較.實用醫學雜志,2009,25(22):3755-3757

［9］ 沈旭華,陳長勛.新云芝糖肽對s180荷瘤小鼠環磷酰胺化療的增效減毒作用.腫瘤,2008,28(7):572-576

［10］ 桑國優,韋世秀,劉成軍.黃芪抗腫瘤作用機制和臨床應用研究進展.時珍國醫國藥,2008,19(12):3032-3034

［11］ 李琦,王炎,范忠澤,et al.丹參酮ⅡA及其納米粒誘導肝癌細胞凋亡及對p38MAPK、TGFβ1信號蛋白表達的影響.腫瘤,2008,28(1):8-12

［12］ 李麗清,張敬,翟鑫宏,et al.芪柏塌漬治療化療性靜脈炎的療效分析.中國誤診學雜志,2008,8(27):6641-6641

［13］ 黃修燕,黃自麗,晁愚,et al.中藥“松友飲”對高轉移人肝癌侵襲性及小鼠免疫功能的影響.腫瘤,2008,28(6):489-493

［14］ 胡兵,沈克平.黃芪抗腫瘤作用及機制研究.中藥材,2008(3):-

［15］ 丁波泥,陳道瑾,李小榮,et al.天花粉蛋白抑制乳腺癌生長的實驗研究.實用腫瘤雜志,2008,23(4):310-313

［16］ 鄧皖利,許建華,李長龍,et al.腸胃清對人結直腸癌耐長春新堿細胞株hct8／V的逆轉作用.腫瘤,2008,28(9):755-757,762

［17］ GB Lin,ZG Zhong,WY Zhang,et al.［Anti-tumor mechanism of active components from extract of Actinidia rufa root］.Zhongguo Zhong Yao Za Zhi,2008,33(16):2011-2014

［18］ XN Hou,D Geng,A Cai,et al.［Comparative research on anticancer activity between fresh and processed Gekko subpalmatus］.Zhong Yao Cai,2008,31(7):957-959

［19］ Ganoderma tsugae extracts inhibit colorectal cancer cell growth via G(2)/M cell cycle arrest.2008,120(3):394-401

［20］ 張春霞.黃芪注射液對中晚期非小細胞肺癌化療后骨髓系統的影響.海南醫學院學報,2007,13(5):437-438,441

［21］ 無.黃芪對阿霉素心肌損傷的保護作用研究.中華實用中西醫雜志,2007,20(10):885-886

［22］ 黃天風.黃芪的抗腫瘤作用及其免疫學機制的實驗研究.中華臨床醫學研究雜志,2007,13(4):431-432

［23］ 黃宏思,黃衛彤,韋鵬涯,et al.黃芪多糖協同抗癌藥物對腫瘤細胞的殺傷作用.中國現代臨床醫學,2007,6(4):1-2

［24］ 許杜娟,陳敏珠.黃芪總提物抗腫瘤作用及其機制研究.中華中醫藥雜志,2006,21(12):771-772

［25］ 王言,張文陸,姜立朋,et al.黃芪合劑預防化療所致骨髓抑制的臨床觀察.錦州醫學院學報,2006,27(2):63-63

［26］ 王秀,胡劍北.擇時服用黃芪的抗腫瘤作用研究.河南中醫,2006,26(6):29-31

［27］ 李宗鐸,董玉秀,趙君枚,et al.連錢草、人參、黃芪等組分的艾克清在小鼠體內抗腫瘤作用.中國臨床康復,2006,10(43):145-147

［28］ 龔昭,周程,胡思安,et al.黃芪注射液對行腹腔鏡膽囊切除術患者紅細胞免疫功能的影響.中國中西醫結合雜志,2006,26(6):568-568

［29］ 陳曉琳,姜志明.人參皂苷ra1與黃芪多糖增強腫瘤壞死因子的抗腫瘤活性.中醫藥學刊,2006,24(4):720-721

［30］ 趙蓮華,李清,林,et al.黃芪多糖協同順鉑對bel-7404人肝癌細胞的殺傷作用.實用癌癥雜志,2005,20(1):34-35

［31］ 張小梅,倫永志,王仁軍,et al.黃芪成分f3新制劑抗腫瘤免疫機理的研究.免疫學雜志,2005,21(1):78-78

［32］ 董競成,董曉輝.黃芪注射液與白細胞介素2增強樹突細胞抗腫瘤轉移作用的比較研究.中國中西醫結合雜志,2005,25(3):236-239

［33］ 李曉勤,郭愛華.腫瘤與藥膳食療.臨床醫藥實踐,2004,13(1):63-64

［34］ 郭小清,唐莉蘋,杜海.黃芪多糖的藥理作用及其在畜禽保健中的應用.中國動物保健,2004(3):45-47

［35］ 曹志然,劉春穎.中藥免疫調節及抑瘤作用研究進展.河北職工醫學院學報,2004,21(1):33-36

［36］ 趙蓮華,景立新,陳詠梅,et al.黃芪成分f3新制劑對胃癌細胞株的抑制作用.大連大學學報,2003,24(2):69-70

［37］ 全宏勛.黃芪水煎液對環磷酰胺抗腫瘤活性與毒性的影響.中藥材,1995,18(7):356-358

［38］ J Li,MY Merl,MW Saif.Any second-line therapy for advanced pancreatic cancer? Highlights from the “2010 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium”.Orlando,FL,USA.January 22-24,2010.JOP,11(2):151-153

［39］ TN Chang,GJ Huang,YL Ho,et al.Antioxidant and antiproliferative activities of Crossostephium chinensis (L.) Makino.Am J Chin Med,2009,37(4):797-814

［40］ SH Kim,SJ Choi,YC Kim,et al.Anti-tumor activity of noble indirubin derivatives in human solid tumor models in vitro.Arch Pharm Res,2009,32(6):915-922

［41］ DB Ji,J Ye,YM Jiang,et al.Anti-tumor effect of Liqi,a traditional Chinese medicine prescription,in tumor bearing mice.BMC Complement Altern Med,2009,9:20

［42］ LL He,GZ Sun,PT Zhang.［Apoptotic protease activating factor 1 inducing apotosis and related anti-tumor therapy ―― review］.Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi,2009,17(1):251-254

［43］ SL Li,ZN Huang,HH Hsieh,et al.The augmented anti-tumor effects of Antrodia camphorata co-fermented with Chinese medicinal herb in human hepatoma cells.Am J Chin Med,2009,37(4):771-783

［44］ JK Shen,HP Du,M Yang,et al.Casticin induces leukemic cell death through apoptosis and mitotic catastrophe.Ann Hematol,2009,88(8):743-752

篇8

[關鍵詞] 藥物基因組學；腫瘤治療；個體化用藥

[中圖分類號] R979.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2013）24-39-03

Research progress on pharmacogenomics of anti-cancer drugs

HAO Zhiying LI Yun'e

Shanxi Cancer Hospital， Taiyuan 030013， China

[Abstract] Research progress on pharmacogenomics plays an important role in aspects such as guiding individualized medication in clinical setting and illustrating difference between individuals. Commonly anti-cancer drugs in the treatment of tumor in the highest frequency of use， is the preferred first-line drugs regimen.Through analysis and research on pharmacogenomics of commonly anti-cancer drugs， differences of the genetic level between patients are identified with the aim of predicting effects of chemotherapy， determining optimal dosage and reducing adverse reaction. As a result， true individualized medication can be realized.

[Key words] Pharmacogenomics； Cancer therapy； Individualized medication

藥物基因組學作為一門近年來的新興學科，已逐漸走入了抗腫瘤治療中。與腫瘤藥物相關的基因多態性，尤其是單核苷酸多態性已成為研究熱點[1]。當前腫瘤藥物基因組學研究的重點在于抗腫瘤藥物的藥代及藥效靶點的相關基因多態性。通過對藥物體內代謝關鍵酶或關鍵靶點的基因多態性的分析研究，找到不同患者在基因層面的個體差異，達到預測化療療效、選定最佳劑量、減少不良反應的目的，從而保障用藥安全[2-3]。常用藥物也稱為一線藥物，在腫瘤化療方案中使用頻率最高，是一線方案的首選藥物。因此本文對常用化療藥物基因學進展進行了綜述。

1 常用抗腫瘤藥物基因組學研究進展

1.1 紫杉醇

紫杉醇是一種新型抗微管藥物，它通過促進微管蛋白聚合并抑制其解聚，保持微管蛋白的穩定，進而抑制細胞有絲分裂，達到使腫瘤細胞凋亡的目的。目前影響紫杉醇療效的相關基因組學研究主要關注在其藥物代謝酶和藥物轉運體上。

紫杉醇的體內代謝主要是在肝臟由肝藥酶CYP2C8、CYP3A4/5催化，最終轉化為無活性物質隨膽汁排泄[4]，因此，影響這些P450酶活性的各種改變均會影響紫杉醇的體內代謝過程，從而影響其療效和毒性作用。有研究發現兩種新的CYP2C8遺傳變異型：CYP2C8*2（I269P）和CYP2C8*3（A139L或L399A）。與野生型CYP2C8*1相比，CYP2C8*2型基因攜帶者的紫杉醇體內清除率降低2倍；而CYP2C8*3型的代謝活性僅為野生型的15%[5]。CYP3A4/5酶也被發現在不同種族中出現等位基因的突變，如非洲籍美國人中出現的CYP3A4*1型變異體[6]，及部分人群中發現的缺陷性CYP3A5*3變異體，這些基因多態性的發現對進一步研究紫杉醇的代謝有重要意義。

紫杉醇進入腫瘤細胞后可由細胞的外排泵ABCB1泵出細胞，降低細胞內藥物有效濃度。ABCB1的轉運能力直接影響紫杉醇的治療效果。已發現的ABCB1基因多態性包括ABCB1 G2677T/A 突變和C3435T突變。導致細胞外泵能力降低，表現在靶腫瘤細胞中，則使療效更好[7]。

1.2 順鉑

順鉑是作為臨床化療一線用藥，通過阻斷腫瘤細胞DNA復制而發揮抗腫瘤作用，屬細胞周期非特異性藥物。順鉑在體內經過生物轉化形成的復合物水溶性大、藥理惰性強，能很快從尿液和膽汁中排出。谷胱甘肽-S-轉移酶GST是參與其生物轉化的主要藥物代謝酶。

谷胱甘肽-S-轉移酶GST是一組參與肝臟有關解毒過程的酶，GST超家族基因主要包括21個亞單位，分為8個亞家族，它們中已有部分相關的遺傳多態性被發現，GSTP1為其中之一。基因型為GSTP1（Val105Val）時，酶活性降低，從而降低了順鉑的代謝清除率，延長了它在體內的抗腫瘤藥理作用，使患者化療后的生存率升高。在乳腺癌化療患者中，Val105Val 純合子的5年生存率較非突變純合子高出30%；在結腸直腸癌患者中，Val105Val 純合子2年生存率高出70%。而GSTP1（Ile105val）基因型使GST活性中等，順鉑代謝率中等，患者使用順鉑后的療效居中，GSTP1（Ile105Ile）代謝率最高，抗腫瘤療效最差[8-9]。

由于順鉑及其代謝物主要通過腎臟排泄，其在腎臟內的藥物濃度遠遠高于血液中的濃度，由此導致了順鉑在腎細胞內的蓄積，并引發了順鉑的腎毒性。有研究提示順鉑腎毒性與介導其進入腎細胞的有機陽離子轉運蛋白OCT2的基因多態性有關[10-11]。OCT2基因多態性的研究熱點集中于Ala270Ser突變位點，與Ala270Ser基因變異患者比，野生型患者使用順鉑腎毒性更明顯[12]。

1.3 他莫昔芬

他莫昔芬是一種選擇性雌激素受體調節劑，能干擾雌激素的某些活動，臨床上用于治療某些乳腺癌和卵巢癌。他莫昔芬在體內經CYP2D6代謝酶代謝為產物4-OH-他莫昔芬，此代謝物活性大大增強，后由磺基轉移酶SULT1A1硫酸鹽化作用代謝為藥理活性更高的硫酸鹽-他莫昔芬，因此CYP2D6和SULT1A1基因多態性對于他莫昔芬的臨床療效具有非常重要的影響。

CYP2D6可參與多種藥物的體內代謝過程，目前已發現其有70種不同的功能性多態性。對中國人群來說，純合突變的CYP2D6*10是最常見的弱代謝型，此型乳腺癌患者使用他莫昔芬的效果不佳。而在對日本人群的研究表明，攜帶CYP2D6*10型基因者單獨使用他莫昔芬，復發率明顯增高[13]。另有研究顯示，攜帶CYP2D6*4和*41、*5、*10和*17等突變基因的患者在使用他莫昔芬后，復發期、復發率、生存率無明顯變化[14]。

SULT1A1作為磺基轉移酶SULTs超家族中重要的一員，廣泛表達于體內肺部、肝臟、腎臟等重要臟器。基因攜帶為Arg213Arg、Arg213His型的患者，SULT1A1酶活性正常，使用他莫昔芬存活率高，為His213His時， 酶活性、穩定性降低，患者存活率降低3倍。

1.4 5-氟尿嘧啶（5-FU）

5-FU作為消化道腫瘤化療首選藥物，用于臨床已有40余年，可通過多種途徑發揮作用，其中最主要的方式是作為胸苷酸合成酶抑制劑，阻斷DNA復制的必需原料――胸腺嘧啶的合成。在5-FU的體內代謝過程中，已證實嘧啶核苷合成酶（TS）、亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）和二氫尿嘧啶脫氫酶（DPD）的基因多態性影響5-FU臨床療效和不良反應[15]。

5-FU進入體內后先轉變為5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸（5F-dUMP），5F-dUMP與胸苷酸合成酶（TS），5，10-甲酰四氫葉酸形成穩定的復合物，進而阻礙脫氧脲嘧啶（dUMP）轉變為脫氧胸苷酸（dTMP）。故胸苷酸合成酶（TS）是5-FU發揮細胞毒性作用的目標酶。編碼TS 的TYMS基因多態性主要由其5’端啟動子增強區域（TSER）的一段簡單串聯重復序列的拷貝數目調節[16]。此重復序列的增加能夠使TS 基因表達增加，進而使TS酶活性增加。參與研究的結直腸癌患者中，攜帶TSER*3G/3G純合子基因型的患者TS mRNA表達顯著降低，對5-FU靈敏度增加，而攜帶純合子TSER*2/2或雜合子TSER*2/3的TS mRNA表達相對較高，對5-FU靈敏度相對較低[17]。另外，有研究顯示TS基因mRNA表達水平與5-FU療效密切相關，5-FU對TYMS mRNA低表達的患者療效較好，延長了中位生存期；反之，TYMS高表達的患者對5-FU療效較差。

亞甲基四氫葉酸還原酶MTHFR是體內葉酸代謝過程中的關鍵酶，參與DNA合成。目前研究表明MTHFR基因多態性主要是其677位堿基C被T置換，由此產生的突變導致其合成的蛋白質會出現熱穩定性降低和酶活性的改變。有研究顯示在晚期消化道腫瘤患者中，攜帶MTHFR C 677T C/C基因對5-FU 的有效性表達顯著低于C 677T T/T基因型的患者。而攜帶MTHFR A 1298C A/A基因型患者對5-FU的敏感性和毒副反應均高于其他基因型患者[18]。

80%以上的5-FU在體內通過二氫尿嘧啶脫氫酶DPD代謝為無活性產物。故此酶活性的高低對5-FU的抗腫瘤作用較為關鍵。DPD由DPYD基因編碼，DPYD等位基因的多態性導致的DPD表達的個體差異可達20倍酶活性差異，研究顯示攜帶DPYD*2A基因的患者，使用5-FU敏感性降低，半衰期延長，毒副作用增加[19]。

1.5 伊立替康

伊立替康是一種前藥，是喜樹堿的半合成衍生物。喜樹堿在體內可特異性地與拓撲異構酶I結合，后者可誘導可逆性單鏈斷裂，使DNA雙鏈結構解旋；而伊立替康轉化的活性代謝物SN-38可與拓撲異構酶I-DNA復合物結合，阻止斷裂單鏈的再連接，發揮抗腫瘤作用。而此活性代謝產物SN-38可在肝臟內與葡萄糖醛酸結合，生成β-葡萄糖苷酸SN-38（SN-38G），從而喪失抗癌活性。因此代謝產物SN-38不僅與伊立替康的療效直接相關也與其毒副作用密切聯系，而影響其代謝酶UGT活性的基因多態性也至關重要。目前研究熱點主要集中在UGT1A1上[20]。UGT 1A 1的變異型UGT 1A 1* 28與UGT 1A 1 表達下降有關，可導致SN- 38 水平降低。而UGT 1A 1* 28等位基因的存在可導致SN- 38的顯著增加，骨髓和胃腸道不良反應的幾率顯著增加。

2 抗腫瘤藥物基因組學研究發展的局限性

目前，關于腫瘤藥物的基因組學研究還處于初級階段。許多結果都來自回顧性小樣本研究，甚至僅在某種特定的疾病中得到證實，尚不可推至其他疾病中；許多藥物的研究環境相對局限，諸如人群異質性、療效評價的系統性等混雜因素的欠缺也使一些研究受到質疑。因此，還需要更嚴格的前瞻性臨床試驗和大樣本資料分析來推進腫瘤藥物基因組學研究。

3 展望

傳統臨床藥物治療實踐中的給藥方式依舊是先采用常規劑量，而后醫師根據患者的藥物反應、臨床療效、毒副作用逐步摸索、調整，最終找到適合不同患者的最佳方案。在此過程中昂貴的藥費、嚴重的不良反應、不確定的療效等往往已經從身體和心理上給患者帶來了多重痛苦。而未來隨著藥物基因組學的進一步發展，臨床治療將打破原有的傳統模式，更多預測性和預后性研究成果將為患者從一開始就選擇最佳治療方案，實現個體化用藥，并且逐步闡明能夠影響腫瘤藥物在人體內反應的各種因素，逐步將腫瘤“治愈”。

[參考文獻]

[1] Johnson GC，Esposito L，Barratt BJ，et al.Haplotype tagging for the identification of common disease genes[J].Nat Genet，2001，29（2）：233-237.

[2] Donnelly JG.Pharmacogenetics in cancer chemotherapy：Balancing toxicity and response[J].Ther Drug Monit，2004，26（2）：231-235.

[3] Gao B，Klumpen HJ，Gurney H.Dose calculation of anticancer drugs[J].Expert Opin Drug Metab Toxicol，2008，4（10）：1307-1319.

[4] 唐金海，趙建華.藥物基因組學研究與乳腺癌個體化治療[J].中國腫瘤外科雜志，2009，1（1）：10-14.

[5] Dai D，Zeldin DC，Blaisdell JA，et al.Polymorphismsin human CYP2C8 decrease meta-bolismofthe anticancer drug paclitaxelandarachidonicacid[J].Pharmacogenetics，2001，11（7）：597-607.

[6] Lamba，Lin YS，Thummel K，et mon allelic variants of eytochrome P4503A4 and their prevalence in different populations[J].Pharmacogenetics，2002，12（2）：121-132.

[7] Sissung TM，Mross K，Steinberg SM，et al.Association of ABCB1 genotypes with paclitaxel-mediated peripheral neuropathy and neutropenia[J].Eur J Cancer，2006，42（17）：2893-2896.

[8] Sweeney C，McClure GY，Fares MY，et al.Association between survival after treatment for breast cancer and glutathione S-transferase P1 Ile105Val polymorphism[J].Cancer Res，2000，60（20）：5621-5624.

[9] Stoehlmacher J，Park DJ，Zhang W，et al.Association between glutathione S-transferase P1，T1，and M1 genetic polymorphism and survival of patients with metastatic colorectal cancer[J].J Natl Cancer Inst，2002，94（12）：936-942.

[10] Filipski KK，Loos Wj，Verweij J.et al.Interaction of Cisplatin with the human organic cation transporter2[J].Clin Cancer Res，2008，14（12）：3875-3880.

[11] Yonezawa A，Masuda S，Nishibara K.et al. Association between tubular toxicity of cisplatin and expression of organic cation transporter tOCT2（Slc22a2） in the rat[J].Biochem Pharmacol，2005，70（12）：1823-1831.

[12] Filipski KK，Mathijssen RH，Mikkelsen TS，et al. Contribution of organic cation transporter2（OCT2） to cisplatin-induced nephrotoxicity[J].Clin Pharmacol Ther，2009，86（4）：396-402.

[13] Kiyotani K，Mushiroda T，Sasa M，et al.Impact of CYP2D6*10 on recurrence-free survival in breast cancer patients receiving adjuvant tamoxifen therapy[J].Cancer Sci，2008，99：995-999.

[14] Massarweh S，Osborne C，Creighton C，et al.Tamoxifen resistance in breast tumors is driven by growth factor receptor signaling with repression of classic estrogen receptor genomic function[J].Cancer Res，2008，68：826-833.

[15] Schwab M，Zanger U，Marx C，et al.Role of genetic and nongenetic factors for fluorouracil treatment-related severe toxicity：A prospective clinical trial by the German 5-FU Toxicity Study Group[J].J Clin Oncol，2008，26：2131-2138.

[16] Pullarkat S，Stoehlmacher J，Ghaderi V，et al.Thymidylate synthase gene polymorphism determines response and toxicity of 5-FU chemotherapy[J].Pharmacogenomics，2001，1：65-70.

[17] Lecomte T，Ferraz J，Zinzindohoue F，et al.Thymidylate synthase gene polymorphism predicts toxicity in colorectal cancer patients receiving 5-fluorouracil-based chemotherapy[J]. Clin Cancer Res，2004，10：5880-5888.

[18] Etienne-Grimaldi M，Francoual M，Formento J，et al. Methylenetetrahydrofolate reductase （MTHFR） variants and fluorouracil-based treatments in colorectal cancer[J].Pharmacogenomics，2007，8：1561-1566.

[19] Fleming R，Milano G，Thyss A，et al.Correlation between dihydropyrimidine dehydrogenase activity in peripheral mononuclear cells and systemic clearance of fluorouracil in cancer patients[J].Cancer Res，1992，52：2899-2902.

篇9

關鍵詞 受體 多肽載體 腫瘤 靶向治療 丙戊酸

中圖分類號：R979.1 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2015）01-0069-06

Receptor-targeted cytotoxic peptide-drug conjugates

SUN Lichun*， David H. Coy

（Department of Medicine， Peptide Research Laboratories， Tulane University Health Sciences Center， New Orleans， LA 70112， USA）

ABSTRACT Conventional cancer chemotherapy has very limited effects due to lacking specificity resulting in severe toxic side effects. Certain G protein-coupled receptors （GPCRs） are highly expressed in many tumor cells and tumoral blood veins， with their cognate ligands being peptides. Therefore， these peptides， especially their long-acting analogs， can be applied as drug-delivery vehicles by coupling with cytotoxic agents. These novel cytotoxic peptide-drug conjugates display more potent anti-tumor efficacy by targeting the cognate receptors while reducing toxic side effects and overcoming multiple drug resistance. This new receptor-targeted approach may provide a promising opportunity for the improvement of cancer treatments.

KEY WORDS receptor-targeted; peptide-drug conjugate; tumor; VPA

目前治療癌癥最常用和最有效的方法就是通過手術來切除癌變組織，輔之以化療、放療。對不能手術的癌癥患者或者癌癥轉移的晚期患者，放療和化療更是最有效的手段。然而，常規的化療放療藥物對細胞沒有選擇性，不可避免對正常細胞的傷害。因此，開發對癌癥的特定靶向藥物或提高化療藥物對癌細胞的靶向特異性，能夠大大提高對癌癥的治療效果。100多年前，Ehrlich就提出魔術子彈（magic bullet）的概念[1]。這種魔術子彈藥物能夠特異性地識別和殺死癌細胞而不傷害正常細胞。美國杜蘭大學醫學院諾貝爾獎獲得者Andrew V. Schally教授發明了用多肽作為癌癥化療藥物的載體，將藥物傳遞到受體特異性的靶向部位[2-3]。多肽作為靶向載體具有很多優越性和特異性，正吸引著越來越多的關注。

藥物載體

就藥物載體而言，研究得比較多的主要有單克隆抗體、納米材料、多肽、脂質體和高分子等。其中，只有多肽和單克隆抗體作為載體具有高度的靶向特異性。單克隆抗體載體具有靶向特異性高、親和力強、穩定性好等優點。缺點是仍然存在一些待解決的問題，如抗體為大分子，腫瘤滲透力差，載藥量少，藥物與抗體連接比例和連接效率的不確定性，抗原的異質性影響，抗體生產成本較高，批量生產比較復雜，網狀內皮系統和肝臟對抗體的非特異性吸收[4-5]。而納米材料的好處是納米級小分子，對小分子或多肽藥物的吸附力和載藥量都很強，能將大量藥物快速傳送到組織細胞內。但是，納米材料也很容易被正常組織細胞吸附而難以避免副作用，同時，不清楚納米材料對人體的毒性和在人體內的穩定性，另外，如何提高藥物靶向特異性等也是問題之一。至于脂質體和高分子材料等作為藥物載體更存在最基本的靶向性和特異性問題。

多肽作為載體的好處是小分子。人體內存在很多自然多肽，這些多肽容易被代謝和從體內清除，無明顯副作用。多肽一般沒有免疫原性，也不能穿過血腦屏障。天然多肽最大的問題是半衰期時間很短，但是通過改造修飾后會較穩定，這些經過修飾和改造后的長效多肽能夠用作有效的藥物載體。多肽作為靶向載體還擁有高親和力、高靶向特異性和高穩定性等特點，而且生產工藝簡單，容易工業化。多肽載體不僅能很快將所攜帶藥物傳遞到特定細胞內，而且具有腫瘤滲透力。除了作為化療藥物載體外，多肽也可以廣泛應用到其它方面，能夠與各種其它藥物分子相連，能夠與siRNA、oligoDNA、oligoPNA （peptide nucleic acid）相連，也能夠與單克隆抗體或者其它多肽相連，又能夠與納米材料、脂質體、多聚高分子結合，增強靶向特異性和細胞吸收[4-7]。

多肽載體靶向技術

多肽作為載體最初被應用于與放射性同位素偶聯，用來進行放射治療（radiotherapy）和造影（imaging）。應用于化療藥物的多肽載體靶向技術是由美國杜蘭大學醫學院教授、諾貝爾獎獲得者Andrew V. Schally教授創造發明。他于1989年首次將小分子抗腫瘤藥物溶肉瘤素（美法侖，melphalan）和苯丁酸氮芥（chlorambucil）分別與多肽促黃體激素釋放激素（luteinizing hormone-releasing hormone，LHRH）連接，構成新的LHRH受體靶向抗腫瘤復合物[2-3]。LHRH受體屬于G蛋白偶聯受體（G protein-coupled receptor，GPCR）家族成員（GPCR是有近1 000個成員的龐大家族，為細胞表面受體）（圖1）。自此以來，多肽作為受體靶向的抗腫瘤載體被越來越多地應用于改善化療藥物的效果，也被實驗證明能夠通過增強藥物的靶向特異性，增強藥物的靶向吸收，提高抗腫瘤效果，同時還能夠改善一些小分子藥物原有的難溶性等缺點。多肽載體靶向技術被譽為新一代的靶向藥物開發技術[4-5，8-9]。

具體來說，多肽載體靶向技術是利用多肽作為載體，將化療小分子藥物與多肽載體相連，主要是與其N端或C端相連，構成新的受體靶向的多肽載體抗腫瘤復合物。這主要包括三部分：多肽載體、化療藥物和兩者之間的連接鏈（linker，spacer）（圖2）。因此，需要考慮三個主要方面：①對小分子藥物進行篩選，了解其抗癌性能和分子結構上可能的連接點，或者對這些小分子藥物進行改造或修飾，以利于連接，同時保持或提高小分子藥物的活性。②篩選可能用作載體的多肽。天然多肽由于半衰期很短，一般不適于作為藥物載體，需要對之進行改造或修飾，使之更加穩定，同時要保持或提高受體親合力和受體特異性。出于對合成效率、生產成本等因素的考量，多肽載體分子的大小也需要考慮。多肽的空間結構也可能妨礙與化療藥物的有效連接，如，環狀多肽比線型多肽有更好的穩定性和選擇性。③尋找特定的連接方式將多肽載體與小分子化合物進行偶聯，構成新的多肽載體抗腫瘤復合物（圖2）。這種新的多肽載體抗腫瘤復合物既保持原多肽載體的特性，又確保這種復合物具有一定的穩定性，能將小分子藥物有效地傳遞到特定癌細胞部位，并高效地釋放這些小分子，達到更有效的抗腫瘤效果（圖3）[8，10-11]。

多肽作為受體靶向的抗腫瘤藥物載體的主要依據

由于小分子藥物強大的抗癌效果和極其明顯的缺陷，特別是長期使用引起的嚴重的不良反應和癌細胞產生的耐藥性，直接導致人們用各種方法來改善或提高化療效果。現已發現一些受體、蛋白或者酶在特定腫瘤細胞或者新生腫瘤血管中異常地高表達，而在正常組織器官中不表達或者表達量很低，利用這些表達差異來把藥物導向靶向癌細胞就成為可能[10，13-19]。我們這里主要討論GPCR受體靶向性的多肽載體抗腫瘤藥物（圖1，2）。其中相當一部分GPCR的配體為多肽，如生長抑素（somatostatin，SST），促黃體激素釋放激素（LHRH），胃泌素釋放肽（gastrin-releasing peptide，GRP），垂體腺苷環化酶激活多肽（pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide，PACAP），尾加壓素（硬骨魚緊張肽， urotensin II，UII）（表1）。與這些多肽相應的特異性受體在許多癌細胞中或者腫瘤血管中高水平地表達[11，16]，使得這些多肽可作為抗腫瘤化療藥物的載體將藥物通過特定受體更有效地傳遞到特定靶向腫瘤細胞，達到提高抗癌效果、減少副作用的目的[4-5，20]。

另外，小分子化療藥物由于分子量小，能通過細胞膜上的離子通道或以擴散的方式進入細胞，既能進入正常細胞，也能進入癌細胞，沒有選擇性。而癌細胞內的多藥耐藥基因（multiple drug-resistant gene）也可以將這些小分子藥物外排到（pump out）至胞外，導致癌細胞對這些藥物的耐藥性。多肽載體抗腫瘤藥物是通過細胞表面特定的GPCR受體將這些小分子藥物傳遞到細胞內。這些復合物比小分子藥物本身大很多，也比天然多肽更穩定，不會被很快降解，使得進入到細胞內的小分子藥物不易被耐藥基因直接外排出細胞。一些實驗證明多肽載體還能夠把藥物進一步送到細胞核內，避免耐藥基因的作用[5，7，20-23]。

受體靶向多肽載體抗腫瘤藥物

自從Schally教授發明多肽載體靶向技術以來，各種化療藥物被嘗試與各種多肽載體連接，構成各種受體靶向的多肽載體復合物，如生長抑素（SST）復合物（如JF-10-81、AN-162、AN-238）、促黃體激素釋放激素（LHRH）復合物（如AN-152、AN-207）[24-26]、胃泌素釋放肽（GRP）復合物[27-28]、垂體腺苷環化酶激活多肽（PACAP）復合物和尾加壓素（UII）復合物等等。這些新的靶向復合物也展示了更好的靶向特異性和更有效的抗腫瘤效果[20-21，27，29]。生長抑素復合物JF-10-81是由長效生長抑素衍生物和抗癌藥物喜樹堿（camptothecin，CPT）構成的生長抑素Ⅱ型受體（SSTR2）靶向的復合物CPT-SST。在小鼠實驗模型中，JF-10-81比抗癌藥物CPT本身更有效地抑制胰腺癌（圖3）、白血病、類癌、神經母細胞瘤、前列腺癌和宮頸癌等多種腫瘤的生長[12，30-31]。促黃體激素釋放激素（LHRH）復合物AN-152和AN-207是分別由2-吡咯霉素AN-201和阿霉素（doxorubicin）與LHRH載體偶聯而成。這些復合物在治療一系列的腫瘤如前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、非霍奇金淋巴瘤、子宮內膜癌、膀胱癌、腎細胞癌、惡性黑色素瘤、肝癌、胰腺癌、結腸直腸癌等都展示了比單獨的化療藥物本身有更好的抗腫瘤效果[4，21，24-26，29]。

這些新的受體靶向的多肽載體抗腫瘤藥物不僅能抑制腫瘤生長，還能抑制腫瘤血管生成（angiogenesis），克服癌細胞的耐藥性。一個典型例子就是通過抑制腫瘤血管生成來抑制腫瘤生長。人非小細胞肺癌（non-SCLC）H-157細胞本身不表達人hSSTR2。而SSTR2受體靶向的多肽載體抗腫瘤藥物AN-238能有效抑制小鼠皮下的人non-SCLC腫瘤的生長。Schally教授進一步發現，雖然H-157細胞不表達人hSSTR2，但是在小鼠皮下腫瘤血管中檢測到豐富的小鼠mSSTR2，表明AN-238通過作用于小鼠mSSTR2，抑制小鼠皮下腫瘤血管生成來抑制人non-SCLC腫瘤生長，證明AN-238具有高度的SSTR2靶向特異性[32]。這些受體靶向復合物還能夠抵御癌細胞的耐藥性。如類癌BON細胞表達豐富的耐藥基因產物MDR1和MRP1，能夠抵御CPT的抗癌作用，但是，BON細胞也表達豐富的生長抑素受體（SSTR），多肽載體藥物JF-10-81通過SSTR2將藥物聚集到細胞內，非常明顯地增強CPT對類癌BON腫瘤的抗腫瘤效果[8]。此外，AN-215對乳腺癌和腎細胞癌[22，33]，AN-238對子宮內膜癌和黑色素瘤[23-34]，AN-152對乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌[35-36]都能克服耐藥基因的影響，展現強抗癌效果。

多肽載體抗腫瘤藥物與聯合治療

為提高癌癥化療效果，減少對特定器官產生的副作用和癌細胞的耐藥性，多個化療藥物聯合使用已經成為常規策略[37-38]。但是，這些藥物本身沒有選擇性，聯合治療也不能完全避免對正常細胞的傷害。我們發現一些小分子化合物本身不僅有抗癌作用，而且能作為受體激活因子進一步增強特定受體的表達[37，39-40]。受體的增加能夠更快更有效地促進藥物的細胞吸收。這一特點為我們提供了一種全新的聯合治療的機會，將這種小分子化合物與其激活的特定受體的靶向多肽載體抗腫瘤藥物聯合應用，能更有效地增強抗腫瘤效果。如已發現丙戊酸（valproic acid，VPA;已經被美國FDA批準，臨床應用于治療癲癇患者）能夠通過調控組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）和Notch信號來抑制腫瘤生長。VPA具有副作用小的特點，已經被廣泛應用于各種癌癥的聯合治療[37-38]。同時，我們發現VPA在一些癌細胞中能夠激活一些GPCR受體的表達。例如VPA在肺癌、肝癌、類癌、卵巢癌和宮頸癌等癌細胞中能夠抑制癌細胞生長，還能激活SSTR2的表達[23，34-36，39-40]。利用這一特點，可以預期VPA與SSTR2靶向的生長抑素載體抗腫瘤藥物如JF-10-81（CPT-SST），COL-SST，AN-238，AN-152[26-27]聯合使用，能夠更有效地增強彼此的抗腫瘤效果。動物實驗也進一步證明，VPA與JF-10-81（CPT-SST）或VPA與COL-SST聯合用藥，比單獨的VPA或JF-10-81（CPT-SST）或COL-SST更有效地抑制宮頸癌腫瘤生長（圖4）。而且在聯合用藥的用藥量大幅減少的情況下，既提高受體靶向的抗癌效果，又減少副作用[39-40]。我們在其它腫瘤的動物實驗中也獲得了類似結果（未發表）。這種聯合治療為癌癥手術后或者晚期癌癥的化療提供了一種新的方式。

展望

傳統的化療對很多癌癥尤其晚期癌癥作用有限。提高癌癥化療效果仍然是為人們所迫切期待的事。用長效多肽作為藥物載體來提高癌癥化療的靶向性和特異性是我們值得努力的方向之一。這種新一代的受體靶向抗腫瘤復合物也展示了其良好的抗腫瘤效果。目前已有多個此類藥物在各級臨床試驗中[4-5]。世界上第一個多肽靶向藥物有望在未來幾年內上市。

參考文獻

Ehrlich P. The relationship existing between chemical constitution， distribution， and pharmacological action[M]//Himmelweite F. The Collected Papers of Paul Ehrlich， Vol.1. Histology， Biochemistry and Pathology. New York： Pergamon Press， 1956： 596-618.

Bajusz S， Janaky T， Csernus VJ， et al. Highly potent metallopeptide analogues of luteinizing hormone-releasing hormone[J]. Proc Natl Acad Sci USA， 1989， 86（16）： 6313-6317.

Bajusz S， Janaky T， Csernus VJ， et al. Highly potent analogues of luteinizing hormone-releasing hormone containing D-phenylalanine nitrogen mustard in position 6[J]. Proc Natl Acad Sci USA， 1989， 86（16）： 6318-6322.

Schally AV， Engel JB， Emons G， et al. Use of analogs of peptide hormones conjugated to cytotoxic radicals for chemotherapy targeted to receptors on tumors[J]. Curr Drug Deliv， 2011， 8（1）： 11-25.

Sun LC， Coy DH. Cytotoxic conjugates of peptide hormones for cancer chemotherapy[J]. Drugs Fut， 2008， 33（3）： 217-223.

Reubi JC. Peptide receptors as molecular targets for cancer diagnosis and therapy[J]. Endocr Rev， 2003， 24（4）： 389-427.

Schally AV， Engel JB， Emons G， et al. Use of analogs of peptide hormones conjugated to cytotoxic radicals for chemotherapy targeted to receptors on tumors[J]. Curr Drug Deliv， 2011， 8（1）： 11-25.

Sun L， Morris LM， Luo J， et al. Application of human pancreatic carcinoid BON cells for receptor-targeted drug development[J]. J Drug Target， 2011， 19（8）： 666-674.

Ahrens VM， Bellmann-Sickert K， Beck-Sickinger AG. Peptides and peptide conjugates： therapeutics on the upward path[J]. Future Med Chem， 2012， 4（12）： 1567-1586.

Forner B， Guiles J. Peptide-drug conjugates： Types， utility & manufacturing[J/OL]. Speciality Chemicals Magazine， 2012， 32： 46-47 [2014-01-13]. http：///wp-content/uploads/peptide-drug-conjugates-specchem1.pdf.

Sun L， Luo J， Mackey LV， et al. Investigation of cancer cell lines for peptide receptor-targeted drug development[J]. J Drug Target， 2011，19（8）： 719-730.

Sun LC， Mackey LV， Luo J， et al. Targeted chemotherapy using a cytotoxic somatostatin conjugate to inhibit tumor growth and metastasis in nude mice[J]. Clin Med Oncol， 2008， 2： 491-499.

Tai W， Shukla RS， Qin B， et al. Development of a peptide-drug conjugate for prostate cancer therapy[J]. Mol Pharm， 2011， 8（3）： 901-912.

Yamada R， Kostova MB， Anchoori RK， et al. Biological evaluation of paclitaxel-peptide conjugates as a model for MMP2-targeted drug delivery[J]. Cancer Biol Ther， 2010， 9（3）： 192-203.

Lee GY， Park K， Kim SY， et al. MMPs-specific PEGylated peptide-DOX conjugate micelles that can contain free doxorubicin[J]. Eur J PharmBiopharm， 2007， 67（3）： 646-654.

Watson JC， Balster DA， Gebhardt BM， et al. Growing vascular endothelial cells express somatostatin subtype 2 receptors[J]. Br J Cancer， 2001， 85（2）： 266-272.

Firer MA， Gellerman G. Targeted drug delivery for cancer therapy： the other side of antibodies[J/OL]. J Hematol Oncol， 2012， 5： 70 [2014-01-13]. http：///content/pdf/1756-8722-5-70.pdf.

Zhang P， Cheetham AG， Lock LL， et al. Cellular uptake and cytotoxicity of drug-peptide conjugates regulated by conjugation site[J]. Bioconjug Chem， 2013， 24（4）： 604-613.

Munyendo LL， Huixia LV， Benza-Ingoula H， et al. Cell penetrating peptides in the delivery of biopharmaceuticals[J/OL]. Biomolecules， 2012， 2（2）： 187-202 [2014-01-13]. http：///2218-273X/2/2/187/pdf.

Sun LC， Coy DH. Somatostatin receptor-targeted anti-cancer therapy[J]. Curr Drug Deliv， 2011， 8（1）： 2-10.

Nagy A， Schally AV. Targeting of cytotoxic luteinizing hormone-releasing hormone analogs to breast， ovarian， endometrial， and prostate cancers[J]. Biol Reprod， 2005， 73（5）： 851-859.

Keller G， Schally AV， Nagy A， et al. Targeted chemotherapy with cytotoxic bombesin analogue AN-215 can overcome chemoresistance in experimental renal cell carcinomas[J]. Cancer， 2005， 104（10）： 2266-2274.

Engel JB， Schally AV， Halmos G， et al. Targeted therapy with a cytotoxic somatostatin analog， AN-238， inhibits growth of human experimental endometrial carcinomas expressing multidrug resistance protein MDR-1[J]. Cancer， 2005， 104（6）： 1312-1321.

Szepeshazi K， Schally AV， Block NL， et al. Powerful inhibition of experimental human pancreatic cancers by receptor targeted cytotoxic LH-RH analog AEZS-108[J]. Oncotarget， 2013， 4（5）： 751-760.

Jaszberenyi M， Schally AV， Block NL， et al. Inhibition of U-87 MG glioblastoma by AN-152 （AEZS-108）， a targeted cytotoxic analog of luteinizing hormone-releasing hormone[J]. Oncotarget， 2013， 4（3）： 422-432.

Emons G， Tomov S， Harter P， et al. Phase II study of AEZS-108 （AN-152）， a targeted cytotoxic LHRH analog， in patients with LHRH receptor-positive platinum resistant ovarian cancer[J]. J Clin Oncol， 2010， 28： 5035.

Sun LC， Luo J， Mackey VL， et al. Effects of camptothecin on tumor cell proliferation and angiogenesis when coupled to a bombesin analog used as a targeted delivery vector[J]. Anticancer Drugs， 2007， 18（3）： 341-348.

Moody TW， Sun LC， Mantey SA， et al. In vitro and in vivo antitumor effects of cytotoxic camptothecin-bombesin conjugates are mediated by specific interaction with cellular bombesin receptors[J]. J Pharmacol Exp Ther， 2006， 318（3）： 1265-1272.

Schally AV， Nagy A. Chemotherapy targeted to cancers through tumoral hormone receptors[J].Trends Endocrinol Metab， 2004， 15（7）： 300-310.

Sun LC， Luo J， Mackey LV， et al. A conjugate of camptothecin and a somatostatin analog against prostate cancer cell invasion via a possible signaling pathway involving PI3K/Akt， alphaVbeta3/alphaVbeta5 and MMP-2/-9[J]. Cancer Lett， 2007， 246（1-2）： 157-166.

Sun L， Fuselier JA， Coy DH. Effects of camptothecin conjugated to a somatostatin analog vector on growth of tumor cell lines in culture and related tumors in rodents[J]. Drug Deliv， 2004， 11（4）： 231-238.

Kiaris H， Schally AV， Nagy A， et al. A targeted cytotoxic somatostatin （SST） analogue， AN-238， inhibits the growth of H-69 small-cell lung carcinoma （SCLC） and H-157 non-SCLC in nude mice[J]. Eur J Cancer， 2001， 37（5）： 620-628.

Engel JB， Schally AV， Halmos G， et al. Targeted cytotoxic bombesin analog AN-215 effectively inhibits experimental human breast cancers with a low induction of multi-drug resistance proteins[J]. Endocr Relat Cancer， 2005， 12（4）： 999-1009.

Keller G， Schally AV， Nagy A， et al. Effective therapy of experimental human malignant melanomas with a targeted cytotoxic somatostatin analogue without induction of multi-drug resistance proteins[J]. Int J Oncol， 2006， 28（6）： 1507-1513.

Bajo AM， Schally AV， Halmos G， et al. Targeted doxorubicin-containing luteinizing hormone-releasing hormone analogue AN-152 inhibits the growth of doxorubicin-resistant MX-1 human breast cancers[J]. Clin Cancer Res， 2003， 9（10 Pt 1）： 3742-3748.

Günthert AR， Gründker C， Bongertz T， et al. Internalization of cytotoxic analog AN-152 of luteinizing hormone-releasing hormone induces apoptosis in human endometrial and ovarian cancer cell lines independent of multidrug resistance-1 （MDR-1） system[J]. Am J Obstet Gynecol， 2004， 191（4）： 1164-1172.

Sun LC. The Novel Applications of Anticonvulsant Drug Valproic Acid in Cancer Therapeutics[M]//Boucher A. Valproic Acid： Pharmacology， Mechanisms of Action and Clinical Implications. New York： Nova Science Publishers， Inc.， 2012： 1-39.

Duenas-Gonzalez A， Candelaria M， Perez-Plascencia C， et al. Valproic acid as epigenetic cancer drug： preclinical， clinical and transcriptional effects on solid tumors[J]. Cancer Treat Rev， 2008， 34（3）： 206-222.

Tsai C， Leslie JS， Franko-Tobin LG， et al. Valproic acid suppresses cervical cancer tumor progression possibly via activating Notch1 signaling and enhances receptor-targeted cancer chemotherapeutic via activating somatostatin receptor type II[J]. Arch Gynecol Obstet， 2013， 288（2）： 393-400.

Franko-Tobin LG， Mackey LV， Huang W， et al. Notch1-mediated tumor suppression in cervical cancer with the involvement of SST signaling and its application in enhanced SSTR-targeted therapeutics[J]. Oncologist， 2012， 17（2）： 220-232.

篇10

【關鍵詞】 抗腫瘤中藥注射劑；藥物利用；用藥頻度

中藥注射劑是指在中醫理論指導下， 采用現代科學技術與方法， 從中藥、天然藥物的單方或復方中提取有效物質制成的可供注入體內（包括肌肉、穴位、皮內、皮下、靜脈以及其它組織或器官）的滅菌制劑以及供臨床前配制溶液的無菌粉末或濃縮液。中藥注射劑起效快， 適用于心腦血管疾病、腫瘤和病毒感染等重癥患者[1]。廣西柳州醫學專科學校第二附屬醫院是一所以治療腫瘤為主的三級醫院， 有病床400多張， 抗腫瘤中藥注射劑的用量較大。現將本院2010～2012年抗腫瘤中藥注射劑應用情況進行總結、分析， 為確保抗腫瘤中藥注射劑臨床用藥的有效性、合理性和科學性提供指導意見。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 所有資料統計來自本院計算機網絡系統記錄。選取批準文號為國藥準字Zxxxxxx的， 具有腫瘤治療和輔助治療作用的中藥注射劑2010～2012的用藥數據， 包括品名、規格、生產廠家、出庫數量和用藥金額等。

1. 2 方法 對DDD（限定日劑量）、DDDs（用藥頻度）和用藥金額進行整理、排序和分析。DDD是為達到治療目的， 用于成人的平均日劑量， 以說明書規定的日劑量為準。DDDs=某藥的年總用量/該藥的DDD值， DDDs越大， 表示用藥趨向越大， 可以反映該藥的使用動態[2]。

2 結果與分析

2. 1 2010～2012年本院抗腫瘤中藥注射劑用藥金額排序， 見表1。表1數據顯示：本院抗腫瘤中藥注射劑的使用金額逐年增加。2011年比2010年增加44.48%， 2012年比2011年增加52.94%。

2. 2 2010～2012年本院抗腫瘤中藥注射劑占全年藥品使用量百分比排序， 見表2。表2顯示， 抗腫瘤中藥注射劑的使用金額在全年所有藥品金額所占比例也呈逐年上升， 2011年比2010年增加37.37%， 2012年比2011年增加56.23%。

2. 3 本院2010～2012年抗腫瘤中藥注射劑DDDs排序， 見表3。表3數據顯示， 康艾注射液和參麥注射液的DDDs三年度都排在前2位， 表明這2位藥在臨床使用量大， 使用頻率高。而鴉膽子的DDDs逐年后退， 與同類藥品使用量增加有關。康萊特注射液因價格相對偏高而被淘汰。得力生注射液因沒參與藥品集中采購的招標而停止使用。

抗腫瘤中藥注射劑在臨床治療過程中， 大致可分為二類。第一類：抗腫瘤藥， 主要依據是：腫瘤縮小為主， 癥狀改善， 生活質量和免疫功能提高等作為輔助指標。第二類是腫瘤的輔助用藥， 提高機體免疫力， 主要用于放化療的減毒增效， 作為抗癌的輔助治療藥， 改善癥狀提高患者生存質量和延長生存時間[3]。

本院使用得抗腫瘤中藥注射劑中， 屬于第一類的有康艾注射液、艾迪注射液、消癌平注射液、鴉膽子油乳注射液、華蟾素注射液、復方苦參注射液、得力生注射液、蟾酥注射液。屬于第二類的是康萊特注射液、參麥注射液、參芪扶正注射液、黃芪注射液和人參多糖注射液。排名前2位的參麥注射液和康艾注射液， 它們的用量較大。參麥注射液的主要成分人參和麥冬具有廣泛的藥理作用， 能改善腫瘤患者的免疫狀態， 提高患者的細胞免疫， 誘導腫瘤細胞凋亡， 抑制腫瘤的浸潤和轉移[4]。康艾注射液由人參、黃芪和苦參等中藥提取而成的廣譜抗癌注射劑，具有直接殺傷腫瘤細胞、促進腫瘤細胞凋亡以及免疫調節等作用，療效確切，臨床應用廣泛[5]。

3 討論

本院的抗腫瘤中藥注射劑品種基本上在12個左右， 每年的使用數量， 用藥金額都逐年上升， 占全年藥品使用金額比例也逐年上升。本院抗腫瘤中藥注射劑臨床應用總體較合理，一些具有抑制腫瘤生長， 兼有增強免疫和鎮痛作用的抗腫瘤中藥注射劑臨床應用較多， 一些療效相近的品種， 價格低的更為醫師和患者接受。

中藥注射劑是現代中藥劑型的發展方向之一。中藥注射劑的優點在于藥效迅速、作用可靠、生物利用度高， 在搶救危重病癥、腫瘤的治療方面，發揮著其他中藥劑型難以替代的獨特作用。但隨著中藥注射劑廣泛的應用，存在的安全性問題已經凸顯，醫師應辨證施治，嚴格掌握抗腫瘤中藥注射劑的適應證，用藥前仔細詢問患者過敏史，減少不良反應的發生[6]。相信隨著科技的進步、產品質量的提高、使用經驗的豐富，抗腫瘤中藥注射劑將會為人類的健康起到應有的作用。

參考文獻

[1] 孫成榮， 張嫻， 康阿龍. 2007-2009年我院住院患者中藥注射劑使用現狀分析.西北藥學雜志， 2012，21（2）：174-175.

[2] 劉昌葉.我院2009-2011年中藥注射劑應用分析.中國藥房， 2013（7）：80-82.

[3] 白曉菊.中藥注射劑抗腫瘤品種分析.中國藥理與臨床， 2009， 25（3）：72-73.

[4] 鄒方寧.參麥注射液抗腫瘤活性.現代藥物與臨床， 2013， 29（1）：21-24.