白細胞介素范文
時間：2023-04-11 09:48:33
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篇1
關鍵詞 新生兒 敗血病 白介素6 白介素8
doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2012.14.116
新生兒敗血癥是新生兒期的危重病癥，是導致新生兒死亡的重要原因之一，因此，早期診治成為改善患兒預后的關鍵。但新生兒敗血癥早期癥狀不典型，目前常用的血培養等診斷方法存在一定的時限性，使早期診斷受到限制。本研究通過檢測新生兒敗血癥白細胞介素6(IL-6)及白細胞介素8(IL-8)的變化，旨在探討其對新生兒敗血癥的診斷價值。
資料與方法
2010年3月～2011年4月收治新生兒敗血癥患兒62例，男34例，女28例，平均年齡6天，其診斷符合新生兒協作組制定的新生兒敗血癥診斷標準；對照組為同期在產科出生的健康足月新生兒55例。
標本采集：所有研究對象在入院當天應用抗生素治療前采集25ml靜脈血，立即離心分離血漿，用于檢測IL-6和IL-8，敗血癥組治療后恢復期再次采集25ml靜脈血作IL-6和IL-8檢測。方法：應用酶聯免疫(ELISA)雙抗體夾心法測定血漿IL-6和IL-8水平。
統計學處理：用SPSS130統計學軟件，檢測結果以(X±S)表示，組間分析采用t檢驗，以P＜005為差異有統計學意義。
結 果
兩組2項指標的檢測結果：敗血癥組急性期血漿IL-6水平顯著高于恢復期，敗血癥組急性期血漿IL-6水平顯著高于對照組(P＜001)，見表1。
兩組2項指標的檢測結果：敗血癥組急性期血漿IL-8水平顯著高于恢復期，敗血癥組急性期血漿IL-8水平顯著高于對照組(P＜001)，見表2。
討 論
IL-6是一種多功能細胞因子，其在炎性反應中具有抗炎及促炎雙重作用?？寡追磻饔帽憩F為誘導肝臟合成一系列急性反應蛋白，以保護或限制炎性反應。IL-6可作為早期判斷新生兒細菌感染的指標，其水平的升高和疾病的嚴重程度有關。有研究證明，在臨床癥狀出現前2天，血中IL-6已明顯升高，IL-6為早期診斷極低出生體質量兒敗血癥靈敏而可靠的指標。本研究中敗血癥組治療前較恢復期水平與對照組水平明顯增高，有統計學意義。對于足月兒和早產兒，無論是早發性細菌感染還是晚發性細菌感染，敗血癥組血漿IL-6水平均較正常對照組和恢復期顯著增高，并有較好的敏感性和特異性。
IL-8系一種多源的細胞因子，可由單核細胞、巨噬細胞、成纖維細胞、軟骨細胞、血管內皮細胞、T淋巴細胞等在白細胞介素-1、腫瘤壞死因子-α、刀豆蛋白A等誘導劑作用下合成和釋放。在正常情況下，IL-8含量很低，而當機體存在炎性病變時，可刺激單核細胞和內皮細胞大量分泌IL-8，在1-3小時內迅速升高，由于被白細胞受體結合，其半衰期短［1］，IL-8對中性粒細胞有趨化作用，促使其釋放超氧離子和初級顆粒成分。同時IL-8也是T細胞趨化因子，可使淋巴細胞遷移數量增加。因而IL-8是典型的炎性細胞趨化因子之一。許多研究顯示［2，3］，新生兒細菌感染時血清IL-8水平升高，有較好的靈敏度和特異性，可用于早期診斷新生兒細菌感染，同時能輔助臨床評價治療效果而且IL-8血中水平既不受胎齡影響，也不因出生時間而改變［4］。
參考文獻
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篇2
潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis, UC)是一種病因未明的直腸和結腸的慢性非特異性炎癥性疾病。腸粘膜免疫功能異常被公認為在UC發病中具有極為重要的作用,多種細胞因子參與免疫反應和炎癥過程。而白細胞介素(interleukin, IL)是細胞因子中最主要的具有多種生物學活性的一組免疫因子,在免疫細胞發育、分化、免疫應答及某些細胞激活過程中有重要調節作用?，F將歷年來UC發病機制中所涉及的關于IL的研究綜述如下。
1 IL-1
IL-1主要由單核-巨噬細胞、中性粒細胞和內皮細胞分泌,是一種能激活多種免疫和炎癥細胞的前炎性細胞因子。根據等電點不同可分為膜結合性(IL-1α)和可溶性(IL-1β),人體內IL-1活性主要由后者介導。IL-1β能通過自分泌或旁分泌刺激其他細胞因子和炎癥介質產生,激活補體,增強細胞免疫和體液免疫介導的組織損傷過程,促進內皮-白細胞黏附分子表達,趨化中性粒細胞等炎性細胞進入腸道病變部位,引起一系列腸道炎癥反應和組織破壞。丁偉群等發現IL-1β在UC患者受累腸粘膜上顯著升高,未受累粘膜IL-1β也明顯高于正常組,說明IL-1β確實參與UC的發生發展過程。IL-1的作用由IL-1rα來控制,體內外實驗均證實IL-1rα能抑制IL-1的不同生物學活性。IL-1rα缺乏是引起腸道非特異性炎癥反應的重要因素。UC患者中IL -1/IL-1rα比值升高,且與疾病臨床嚴重程度密切相關[1～2]。
2 IL-2
IL-2主要由輔T淋巴細胞在抗原或有絲分裂原刺激和IL-1誘導下合成。結合受體后能引起T細胞活化增值,促進細胞毒T細胞殺傷作用,增強NK細胞活性,促進B細胞分泌Ig,并增強對病原菌的殺傷能力。有報道UC患者產生的IL-2是正常人的1/4～l/3,CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均下降, 而以輔T細胞下降更為明顯。IL-2水平與T細胞免疫功能成正相關。IL-2水平降低,T淋巴細胞免疫清除能力減退, 致潰瘍形成。鄒陽等觀察到UC模型大鼠血清IL-2水平比正常大鼠顯著降低,治療后其水平顯著升高,病情好轉,說明隨治療進行增強了T細胞介導的細胞免疫和體液免疫功能,減弱自身免疫反應,減輕組織損傷而趨向愈合[3]。
3 IL-4
IL-4是T細胞來源的細胞因子,能抑制其他細胞因子包括IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α 產生,并抑制淋巴細胞、巨噬細胞產生及移動,下調活化的單核-巨噬細胞分泌氧自由基的能力,誘導IL-1rα產生,抑制PGE2,具抗炎功能,對維持腸道免疫起重要作用。研究發現UC患者IL-4分泌細胞數減少,IL-4 mRNA表達及蛋白分泌明顯減少,提示IL-4與UC發病有關,可作為檢測疾病程度的一個指標[4]。
4 IL-5
IL-5主要由Th2細胞產生,是一種最強的嗜酸性粒細胞趨化因子,作用于B、T淋巴細胞、嗜酸性粒細胞等,誘導B細胞增生和分化。研究發現活動期UC患者IL-5mRNA水平較對照組明顯升高[5]。
5 IL-6
IL-6是一種廣泛的促炎細胞因子,主要由活化的巨噬細胞、淋巴細胞及上皮細胞分泌,主要通過誘導細胞毒T細胞活性參與UC起病和遷延。研究發現UC患者血清IL-6濃度明顯升高,與病變嚴重程度呈正相關,與病變部位及范圍無關。應用抗IL-6抗體治療可減輕患者癥狀,提示IL-6在UC發病中起促炎作用。可用來監測疾病活動和療效[6]。
6 IL-7
IL-7是黏膜免疫獨特的細胞因子,可能是重要的致炎細胞因子。有報道IL-7亦存在于腸上皮細胞,并證明其對于具有IL-7R的黏膜內局部淋巴細胞的增殖生存具有調控作用。實驗發現UC患者IL-7R陽性的CD4+T細胞浸潤顯著增多。針對調控IL-7系統的研究有可能為治療UC等腸道炎癥性疾患開辟新途徑[7]。
7 IL-8
IL-8主要來源于單核巨噬細胞、血管內皮細胞、血小板和成纖維細胞等,其作用是趨化并激活中性粒細胞,促進中性粒細胞溶酶體酶活性和吞噬作用,對嗜堿性粒細胞和T細胞也有一定趨化作用。研究發現UC病變腸粘膜IL-8水平明顯高于正常組織,與粘膜中性粒細胞數、病灶炎癥程度呈正相關,隨病情緩解而下降。IL-8在炎癥反應中起直接介導作用,可作為UC患者病情評估和療效監測的指標之一[8]。
8 IL-10
IL-10又名細胞因子合成抑制因子,由活化的單核-巨噬細胞產生,主要作用是抑制活化的單核-巨噬細胞轉錄分泌IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α等,可直接誘導IL-1、IL-8、TNF-α等因子mRNA降解,促進IL-1rα釋放。研究證明內源性和外源性IL-10均能在轉錄水平強烈抑制IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)和粒-巨噬細胞集落刺激因子等合成,而起到抗炎作用。在治療誘導性大鼠結腸炎時發現隨病情好轉IL-8降低,IL-10水平升高。Gasche等報道UC患者腸組織中IL-10 mRNA表達減少。李睿等發現UC患者腸黏膜IL-10表達明顯低于正常對照組,且與疾病活動度呈負相關[9]。
9 IL-11
IL-11是骨髓基質細胞產生的細胞因子,可調節髓樣細胞中的基因表達,增加人單核細胞表達IL-6mRNA;抑制巨噬細胞表達IL-1、TNF-α和IFN-γ,抑制NF-кB活性,具抗炎作用。在HLA-B27轉基因大鼠模型中,重組IL-11可致Akt酪氨酸磷酸化,從而激活Akt依賴通路,介導抗凋亡作用,下調TNF-α、IL-1β、IFN-γ 等促炎因子表達,降低盲腸中髓過氧化物酶活性,減輕慢性結腸炎的癥狀和組織損傷,保持黏膜完整性[10]。
10 IL-12
IL-12主要來源于單核巨噬細胞、B細胞、T細胞等,是最強的NK細胞激活因子,能促進CD4+Th0細胞分化為Th1細胞,刺激NK細胞和T細胞產生多種細胞因子,如IL-8、TNF-α、INF-γ等,再通過這些因子發揮作用。IL-12可與IL-15、IL-7協同作用于結腸黏膜T淋巴細胞,放大INF-γ粘膜損害作用。Ehrhardt等發現三硝基苯磺酸(TNBS)誘發的UC模型與IL-12產生增加有關。動物實驗阻斷IL-12能有效清除Th1介導的腸道炎癥反應,表明至少在黏膜水平Th1介導的炎癥反應必須有IL-12參與[11]。
11 IL-13
IL-13的結構和生物學活性似IL-4,由Th2細胞產生,能調節單核巨噬細胞和B細胞功能,可抑制單核巨噬細胞分泌促炎細胞因子(如IL-1、IL-6、TNF-α、IL-12等),下調多種致炎因子(如IL-8、TNF-α等)的表達,與IL-4聯合可延緩、抑制過氧化物產生,調節NO生成。Vainer等發現,隨UC患者病變黏膜多核白細胞、淋巴細胞和巨噬細胞等炎癥細胞浸潤度加強,其腸黏膜組織中IL-13濃度和mRNA表達顯著降低。周宇等研究顯示,重度或活動期UC較輕度或靜止期UC血漿IL-13濃度明顯降低,且與UC活動性指標C反應蛋白有顯著負相關[12]。
12 IL-15
IL-15由不同類型細胞產生,可結合T細胞、B細胞、NK細胞以及上皮細胞的相應受體,促進這些細胞活化增生,抑制其凋亡及促進促炎細胞因子合成,如促進T細胞分泌TNF-α、IFN-γ。中重度活動UC患者表達IL-15的外周血單核細胞百分比增加,可能是因為體內細胞激活而使血清IL-15釋放增加所致[13]。
13 IL-16
IL-16是一種趨化因子,由CD8+T細胞、嗜酸性粒細胞、肥大細胞、上皮細胞等多種細胞分泌,主要通過CD4+途徑起作用,但可不依賴CD4+作用于靶細胞。IL-16可刺激單核細胞產生IL-6、TNF-α、IL-15等,其作用機制有待進一步研究[13]。
14 IL-17
IL-17主要由基質細胞產生,是T細胞誘導和促進炎癥發生過程中一種重要可溶性因子。能促進中性粒細胞發育成熟,刺激上皮細胞、內皮細胞等多種細胞產生IL-6、IL-8、G-CSF和PGE2等炎癥遞質,促進C3等急性期反應蛋白的產生,誘導炎癥反應。予以抗IL-17抗體能明顯抑制IL-6和IL-8產生,且與抗體劑量有關,提示IL-17在腸道炎性細胞因子產生過程中起重要作用,也說明阻斷IL-17的產生可能是治療UC的一種有效方法[13]。
15 IL-18
IL-18是一種具有誘導IFN-γ產生作用的細胞因子,屬于Th1型致炎細胞因子。通過作用于T細胞、NK細胞等細胞表面IL-18受體發揮活性,與IL-12協同誘導T細胞增值分化,使IFN-γ產生增加,而增強Th1型細胞反應。張炳勇等研究發現活動期UC患者腸黏膜IL-18表達較正常對照增高,緩解期較活動期IL-18表達有所下降,但均無顯著性差異。故IL-18在UC發病機制中作用不甚明了[14]。
16 IL-22
IL-22主要由T細胞產生,NK細胞可少量產生。IL-22與腸上皮細胞表面的IL-22受體結合,促進信號傳導與轉錄激活因子(STAT)3依賴性的黏蛋白合成和杯狀細胞歸還,修復受損腸黏膜屏障,從而有效抑制炎癥反應,有介導細胞免疫的作用。在UC患者和實驗大鼠病變腸黏膜上IL-22均呈低表達。Ken S等用局部基因轉導方法對實驗誘導的Th2型結腸炎大鼠進行試驗,發現將IL-22作用于病鼠腸黏膜后可很快且有力緩解炎癥反應[15]。
17 IL-23
IL-23主要由激活的單核-巨噬細胞和樹突狀細胞分泌,由IL-12p40和IL-23p19亞單位組成。其通過結合細胞膜表面IL-23受體復合物,刺激細胞內信號傳導系統來誘導細胞激活,在免疫記憶CD4+T細胞效應應答中起重要作用。IL-23可刺激炎性細胞向病變部位移動,誘導炎性肉芽腫形成,參與抗感染免疫應答。劉占舉等研究發現IL-23在炎癥性腸病中表達增高,并能誘導IBD患者淋巴細胞效應應答,促使腸黏膜炎性反應?？笽L-23p19單抗可顯著阻止小鼠慢性結腸炎發生。這些研究證實IL-23在腸道粘膜炎癥病變過程中起著重要免疫病理作用[16]。
目前,UC病因尚不清楚,它涉及到環境、遺傳、感染及免疫等多種因素,還未能取得令人滿意的治療效果。但相信隨著對UC研究的不斷深入,UC發病機理一定會被闡釋清楚。
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篇3
[關鍵詞] IL-8；腫瘤；研究進展
[中圖分類號] R73 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）09（b）-0033-06
[Abstract] Interleukin-8 （IL-8） is a cytokine which has an abundant source of cells. And it is also a member of the CXC subfamily of chemokines. Initial studies indicate that IL-8 plays an important role in regulating cell growth， cell differentiation， inflammation， immune response， the body's defense and repairing damage process. The latest study finds that IL-8 also plays an important role in tumor development. This article not only reviews the expression and clinical significance of IL-8 in serum， but also analyzes the relationship of IL-8 and tumor susceptibility， blood vessel growth， the development of the tumor and the drug resistance from a multiple perspectives. The analysis shows that IL-8 has a close association with the occurrence， invasion， metastasis and chemotherapy of tumor. Therefore， the intensive study in IL-8 is expected to bring new breakthroughs for the chemotherapy of tumor and to provide new ideas for the targeted treatment of tumor.
[Key words] Interleukin-8； Tumor； Research progress
白細胞介素是一類分子結構和生物學功能已基本明確，并具備調節作用的細胞因子。按照其發現順序給予序號，目前已經命名38種（IL-1～IL-38）。IL-8屬于其中一組小的分泌型炎癥性細胞因子。根據靠近氨基端的半胱氨酸殘基的個數以及排列順序將其分為四種亞家族：①CXC亞家族：氨基端2個半胱氨酸（C）被1個氨基酸殘基隔開（半胱氨酸-1個其他任意氨基酸-半胱氨酸）；②C亞家族：近氨基端只有1個半胱氨酸（C），該分子只有1個分子內二硫鍵；③CC亞家族：近氨基端有2個半胱氨酸（C）相鄰；④CX3C亞家族：氨基端2個半胱氨酸（C）被3個氨基酸殘基隔開（半胱氨酸-3個任意其他氨基酸-半胱氨酸），羧基端跨細胞膜。IL-8對特定白細胞具有趨化作用，是典型的CXC亞家族的趨化因子，命名為CXCL8，可受植物血凝素（PHA）、脂多糖（LPS）、細菌病毒產物、TNF-α、白介素等的刺激而產生。除趨化和活化免疫細胞外，在血細胞發育、血管生成等生理過程，機體致病微生物感染、自身免疫性疾病、移植免疫、非特異性炎癥以及與中性粒細胞積聚有關的呼吸系統疾病等病理過程中亦發揮重要作用。研究發現IL-8除呈誘導型表達外，在多種癌細胞系中，亦可呈組成型表達，參與腫瘤細胞的發生、發展、轉移等。本文聚焦IL-8與腫瘤研究進展，對兩者之間的關系作一簡述。
1 IL-8的組成
IL-8是Yoshimur等[1]于1987年發現的第一個具有趨化功能的細胞因子，基因位于4號染色體q13～21部位，全長3211 bp，含3個內含子和4個外顯子，5′端存在典型的“CAT”和“TATA”盒、NF-κB、AP-1結合序列以及糖皮質反應元件（GRE）等結構。它是一種分子量很小的糖蛋白（M=8.359 kD），前體由99個氨基酸殘基組成，根據特異性蛋白酶水解N端部位的差異，形成6種不同的成熟IL-8分子，分別包含69、70、71、72、77和79個氨基酸，其中以72個氨基酸為主的成熟IL-8分子最為多見，且不同形式成熟IL-8分子的生物學活性不同。其細胞來源比較廣泛，很多免疫類細胞和非免疫系統的細胞都能合成，如單核細胞、內皮細胞、樹突狀細胞、淋巴細胞、中性粒細胞、成纖維細胞、間皮細胞及多種腫瘤細胞等。
2 IL-8的血清表達及其臨床意義
趨化因子IL-8的表達可分為組成型和誘導型。研究發現，IL-8的組成型表達與多種腫瘤的發生發展密切相關。邢浩采用懸浮芯片系統檢測結直腸癌患者和健康對照者血清中IL-8水平，結果顯示經手術治療后，IL-8的表達水平有所降低，但仍較健康對照組高，術前、術后、正常兩兩比較均有統計學意義。腫瘤低分化組相比高中分化組IL-8表達水平高，淋巴轉移組相比無淋巴轉移組IL-8表達水平高。羅守軍等[2]從臨床分期、分化程度、淋巴結轉移以及治療前后宮頸癌患者血清IL-8的表達水平探討其臨床意義，結果發現宮頸癌Ⅲ期 + Ⅳ期、低分化、有轉移、未治療組血清IL-8濃度明顯比Ⅰ期 + Ⅱ 期、高分化、無轉移、治療組濃度高，差異有統計學意義（P < 0.05）。馬鐘鈴等[3]關于非小細胞肺癌、張毅等[4]關于甲狀腺癌、卓木改等[5]關于鼻咽癌與IL-8表達的研究結果與此類似。姜波[6]采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法和聚合酶鏈反應分別進行受試多組人員血清IL-8表達的測定以及宮頸癌組高危型人瘤病毒（HR-HPV）感染情況的檢測，實驗結果表明IL-8在不同臨床分期受試者中表達具有差異性，宮頸癌組、CIN組和對照組兩兩比較，差異有統計學意義。HPV感染的宮頸癌患者較未感染者IL-8表達水平高，兩者之間呈正相關關系。MARIA BALASOIU等[7]檢測68例年齡在55～70歲之間住院患者血清和腫瘤上清中IL-8的表達，結果顯示大腸癌患者血清和腫瘤上清液中IL-8的表達顯著增加，并且IL-8的表達隨TNM臨床分期的增高而增多。Ning等[8]實驗發現晚期結腸癌患者血清IL-8表達水平較健康對照高10倍，IL-8高表達不僅與腫瘤臨床分期相關聯[9]，而且與化療初不良反應、腸壁浸潤及肝臟轉移亦相關聯[10]。除此之外，尹福根[11]發現IL-8的表達與原發性支氣管肺癌患者SCT掃描的不同影像學表現存在一定關聯，對于患者肺部感染情況、腫瘤侵襲轉移的SCT檢查具有間接提示作用。
3 IL-8與腫瘤易感性
易感性指在相同環境下，由遺傳基礎所主導的不同個體患病的風險。隨著對腫瘤研究的不斷深入，易感性的研究在腫瘤中占據越來越重要位置，并成為研究的一個重要課題。作為腫瘤微調節器，IL-8不僅表現為腫瘤中表達水平的變化，而且與腫瘤如胃癌、食管癌、肺癌、口腔癌等易感性相關聯。2008年，張立瑋[12]采用PCR-RFLP的檢測方法探究IL-8 啟動子區251（A/T）位點SNP與食管鱗狀細胞癌（ESCC）的易感性。與健康對照比較，ESCC IL-8-251A/T等位基因以及基因型分布比較差異無統計學意義，但在上消化道腫瘤（UGIC）家族史陽性組別中，AA基因攜帶者ESCC的發病風險相對較高。同樣以太行山南部為例，Liwei等[13]發現IL-8-251A/T基因型和等位基因的分布在胃癌組和健康對照組中分布明顯不同，AA、AT、TT三種基因型頻率分別為24.7%、50.3%、25%和18.5%、49.8%、31.7%。胃癌患者IL-8-251 A等位基因頻率為49.8%，明顯高于健康對照，推測IL-8-251 A等位基因可能是優勢基因。然而，Wei等[14]卻發現T等位基因轉錄活性更高，是A等位基因的2～5倍，可使胃癌的發病風險明顯升高。Aledson[15]以巴西人群為例，采用病例對照研究的方法，對IL-8與胃癌易感性進行研究，結果發現，IL-8 -251 AT基因型與非賁門胃癌的關聯性更強。除了胃癌，IL-8與口腔癌[16]、肺癌[17]、宮頸癌[18-20]、結直腸癌[21]、肝癌[22-23]、乳腺癌、卵巢癌等的發病風險亦相關。如：Rafrafi[17]報道IL-8-251 T等位基因與肺癌易感性、腫瘤大小、臨床分期有關。李紅霞[21]認為IL-8-251 AA基因型及A等位基因的存在可使結直腸癌的發生率增加。與陶慧娟、張莉等結果相似，李鳳英等[20]研究顯示在宮頸癌患者中IL-8-251 AT和TT基因型的比例顯著高于健康對照，提示IL-8-251AT和TT基因型可能是宮頸癌的高危因素。陸小華等[22-23]實驗得出，IL-8-251AT基因型攜帶者肝細胞癌（HCC）的發病風險是TT基因型的1.99倍。進行深入研究發現HCC原發灶T分期不同，IL-8-251基因型的分布亦顯著不同，T1期TT基因型的分布頻率相對較高，較晚病灶T2～T4期中AT基因型的分布較高。且HCC患者發生門靜脈侵襲的概率在不同基因型中同樣存在差異，AT基因型顯著大于TT基因型。
上述研究結果雖存在差異，但均表明IL-8-251A/T單核苷酸多態性與腫瘤的易感性相關，為深入探究IL-8與腫瘤的關系做好鋪墊，為腫瘤的治療提供新的途徑。
4 IL-8與腫瘤血管生長
1971年，Judah首次提出腫瘤生長的血管依賴性理論，即腫瘤的發展演進除與其自身細胞增殖有關外，更需要其周圍血管提供豐富的營養支持。這一里程碑理論的提出為腫瘤的研究開拓了一個新的研究領域，通過阻斷血管的生成，就有可能抑制腫瘤細胞生長，進而抑制腫瘤的侵襲、轉移和復發。經過幾十年的探索，發現多種細胞因子均與血管生成密切相關，如VEGF家族、表皮生成因子（EGF）、血管生成素家族、FGF家族、轉化生長因子以及趨化因子家族等，其中趨化因子IL-8是近年來研究的熱點。郭敏等[24]報道IL-8能以自分泌和旁分泌形式上調IL-8、膠原酶Ⅳ、VEGF、EGFR和下調E-鈣黏蛋白在腫瘤細胞內的表達以及增加MMP-9的活性和侵襲力直接或間接調控腫瘤血管的生長。Petreaca等[25]認為IL-8自身還可以發揮VEGF的作用，反式激活VEGFR2進而促進血管生成。吳娜等[26]對人腦星形細胞腫瘤血管生成與IL-8之間的關系進行研究，結果發現IL-8不但與VEGF的表達呈正相關，而且與微血管密度（MVD）也呈正相關性。MVD即單位密度的微血管數量。腫瘤的病理分級越高，IL-8、VEGF的表達越強，MVD值越高。另有學者從基因轉染的角度探討IL-8在腫瘤血管生長中的作用，如：Inoue等[27]將IL-8正義cDNA轉染到無致瘤性和低轉移性膀胱癌細胞253J P后，IL-8和MMP-9 mRNA及蛋白表達水平明顯升高，膠原酶活性增強，腫瘤組織微血管增生活躍。將反義cDNA轉染到高致瘤性和高轉移性膀胱癌細胞253J B-V后，腫瘤組織血管形成受到抑制，MVD下降。Ning等將含IL-8cDNA質粒載體轉染的HCT116-E2、Caco2-Ⅲe細胞和空載體轉染的HCT116、Caco2 細胞同時經皮注射到裸鼠體內建立移植瘤模型，經培養后發現，與對照組比較，轉染有IL-8cDNA的移植瘤生長速度加快，血清中IL-8的表達水平增高，腫瘤標本的微血管密度值明顯增加。此外，Li 等[28]認為IL-8還可通過抑制內皮細胞的自發性凋亡而調節腫瘤血管的生長，進一步證實IL-8與腫瘤血管生長的密切關系。
5 IL-8與腫瘤演進
腫瘤演進指腫瘤惡性程度逐步增高的過程，包括生長速度加快、浸潤周圍組織并發生遠處轉移。上皮間質轉化（EMT）是癌細胞侵襲和轉移的細胞學基礎，而E-cadherin、β-catenin的變化是EMT的特征性標志，葉英楠[29]應用免疫組化的方法，對肝細胞肝癌患者石蠟組織切片標本中IL-8、β-catenin、E-cadherin、MMP-9等指標進行檢測，結果顯示，IL-8與β-catenin、MMP-9的表達呈正相關，與E-cadherin的表達呈負相關。IL-8高表達標本中β-catenin、 MMP-9的表達相應增加，E-cadherin的表達則出現降低。畢良寬等[30]同樣證明IL-8經PKC /ERK信號通路的激活可上調N-cadherin和下調E-cadherin介導腫瘤細胞的上皮間質轉換，發揮促腫瘤細胞侵襲轉移作用。Yin等[31]采用Western Blot分析IL-8處理后卵巢癌SKOV3 和OVCAR3細胞 E-cadherin、β-catenin表達情況，與葉英楠等結果類似，IL-8能夠下調E-鈣黏蛋白表達，導致胞質內β-catenin與支架蛋白及E-cadherin形成的復合物減少，大量堆積的β-catenin進入核內與轉錄因子T細胞因子/淋巴樣增強因子（TCF/LEF）結合，形成二聚體，激活下游靶基因CyclinD1、C-MYC等的轉錄，從而參與腫瘤細胞的增殖轉移。Kuai等[32]采用基因轉染和RNA干擾技術通過對IL-8與胃癌發生發展關系的研究發現IL-8正義 cDNA轉染的胃癌細胞黏附、侵襲和轉移能力明顯比RNA干擾細胞強，細胞黏附分子ICAM-1、 VCAM-1、CD44的表達均較RNA干擾細胞高。研究報道ICAM-1、 VCAM-1、CD44等黏附分子能夠增強腫瘤細胞與內皮細胞之間的黏附作用，使腫瘤細胞更容易穿透內皮，從而加快腫瘤轉移的速度。另有牛秀瓏等[33]發現IL-8的高表達能夠促進Akt、ERK的磷酸化水平，而PI3K/Akt和Raf/MEK/ERK是關于細胞增殖和存活的信號通路。因而推測IL-8可能通過活化的Akt和ERK信號通路調控腫瘤細胞的發生發展。與梁硯菲等[34]結論相似，在多種腫瘤細胞系中，IL-8通過激活Erk-MAPK信號傳導通路引起影響細胞增殖的多基因轉錄進而發揮促細胞增殖和存活的效應。張曉雷等[35]學者采用IL-8 特異性MEK1/2 抑制劑和PI3K 抑制劑處理卵巢癌細胞后，Cyclin B1和Cyclin D1的基因轉錄和蛋白表達相應降低，對細胞從G1期向S期轉變的影響較大。Rac和Cdc42是Ras超家族成員之一，能通過多種信號分子發揮上調Cyclin D1作用。尹華[36]在肺癌NCI-H157細胞的實驗中發現IL-8的作用濃度與Rac 和 Cdc42的表達水平呈正相關關系，間接說明IL-8可能通過影響細胞周期的重新分布來調控腫瘤細胞的增殖。同樣以肺癌為研究對象，張鈺[37]得出IL-8對細胞遷徙的作用與干涉線粒體分裂基因及內外膜融合基因的表達有密不可分的聯系。另外，龐雪利[38]發現，IL-8可以上調Bcl-2及下調caspase-3的表達；雷艷[39]發現IL-8可以升高Bcl-2及抑制Bax的表達，進一步從抗凋亡的角度闡釋其維持腫瘤細胞發展的可能機制。因此，下調IL-8的表達，抑制相關信號通路活化和細胞因子的表達是抑制腫瘤發生演進的重要途徑之一。
6 IL-8與腫瘤耐藥
隨著化療藥物的廣泛使用，腫瘤的耐藥問題日益突出。最近的研究發現耐藥的多種腫瘤（如肺癌、胃癌、乳腺癌、膀胱癌等）中IL-8的表達水平均有不同程度升高。王越等[40]以四種上皮性卵巢癌細胞為實驗對象，多途徑研究IL-8與卵巢癌細胞的耐藥性。結果發現，卵巢癌細胞的耐藥性與IL-8對耐藥相關基因（MDR1、MRP、LRP、GST-P、Topo-N）以及凋亡相關基因（Bc-l2、Bc-lxL、Mc-l1、XIAP）的調控有關，進行深入研究發現該調控作用具有劑量依賴性[41]。IL-8表達水平高的卵巢癌細胞，耐藥相關基因以及凋亡相關基因的表達也相應增高，使化療藥物產生的凋亡信號成為無效信號，細胞凋亡減少，最終導致卵巢癌細胞對順鉑和紫杉醇的敏感性降低。朱凱等[42]在T24細胞系中開展研究，實驗發現干預IL-8后，細胞生長呈分散狀，耐藥基因ABCG2的表達下降，化療藥阿霉素和長春新堿的半抑制濃度亦明顯下降。Shi等[43]成功建立了人乳腺癌MDR細胞株MCF-7/R，并采用細胞因子抗體陣列技術檢測細胞因子的分布，研究結果顯示，與MCF-7/S相比，MCF-7/R中IL-8表達水平明顯增高，而且高表達的IL-8還可以降低MCF-7/S細胞對阿霉素的敏感性。利用IL-8特異性抗體拮抗IL-8表達，能部分逆轉MCF-7 / R對紫杉醇和阿霉素的耐藥性，用siRNA技術干擾IL-8的內源性表達，MCF-7/R對藥物的敏感性明顯增強。因而認為，IL-8的高表達可能有助于腫瘤細胞多藥耐藥。核因子 κB（NF-κB）是一種重要的凋亡抑制因子，Wilson等[44-45]報道其與腫瘤細胞的耐藥性有關。同樣，Ning等[46]在以結直腸癌為對象的研究中發現IL-8的高表達引起腫瘤細胞的化療耐藥也與NF-κB有關，但具體作用機制不詳，有待進一步研究。此外，研究發現IL-8還可以通過降低caspase-3的活性來誘導腫瘤細胞的化療耐藥。綜上所述，以IL-8為突破點進行化療藥物耐藥性研究將會給腫瘤治療帶來新的希望。
7 結語
IL-8在惡性腫瘤中的高表達與腫瘤的發生發展關系密切，不僅影響腫瘤血管的生成，而且能促進腫瘤細胞的侵襲和轉移到周圍淋巴結以及轉移到周圍組織肝和肺等。通過血清、血漿、細胞上清液以及組織勻漿中IL-8的檢測，可能為惡性腫瘤的早期診斷提供幫助。干擾或下調IL-8的表達，阻礙其功能的發揮，進而抑制腫瘤發展演進、延緩病程進展，以期為惡性腫瘤的靶向治療提供新的思路。IL-8在腫瘤中的具體作用機制尚不十分清楚，且因地理環境、人口分布和人口比例的不同及飲食結構、遺傳因素、醫療衛生水平的差異，IL-8 與腫瘤關系的研究有待進一步的深入。近年來，雖然人們的防癌意識有所提高，但消化道腫瘤，尤其胃癌仍是威脅人們健康最常見的消化道腫瘤之一。因此，本實驗室打算首先對IL-8與胃癌關系進行研究，并逐步展開，旨在為腫瘤的研究和防治工作提供線索和依據，并相信隨著醫學科學技術的飛速發展和研究的不斷深入，IL-8對腫瘤的作用機制會更加明朗，在腫瘤的防治中也會有更大的發揮空間。
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篇4
【關鍵詞】 三氯化鐠;血清;S 180 瘤株;白細胞介素-2
目前已證實植物性食品中含有一定濃度的稀土元素，伴隨稀土微肥的廣泛應用，稀土元素可以經消化道進入機體［1～2］ 。本實驗用不同劑量的三氯化鐠經灌胃連續給藥1個月后，檢測了荷瘤小鼠血清白細胞介素-2的變化，以便探討稀土元素對機體免疫功能的影響。
1 材料和方法
1.1 材料 體重為（20±2）g健康雄性昆明系小鼠50只，購于吉林大學新民校區實驗動物部;實驗用三氯化鐠由全國農用稀土研究中心提供，用生理鹽水稀釋;S180 瘤株由北京腫瘤研究所提供，ELISA試劑盒購于北京鼎國試劑公司，1640培養液購于Hy-clone，DG3022型酶聯免疫檢測儀（華東電子儀器廠），酶標板（Linbro，USA）。
1.2 分組及給藥 將50只小鼠隨機分為荷瘤對照組，荷瘤實驗0.1、2.0、10.0、20.0mg.kg4個劑量組，每組10只。荷瘤實驗組每日以灌胃方式給予4個不同劑量的三氯化鐠;荷瘤對照組每日灌胃生理鹽水。
1.3 模型制備 采用昆明系小鼠左前肢腋下接種S 180 瘤株，腫瘤接種7d后（腫瘤約11.5cm×1.5cm）開始實驗。
1.4 標本處理 各組動物在實驗結束后次日清晨空腹摘取眼球取血，制備血清，用ELISA方法檢測白細胞介素-2的含量;脫臼處死動物，取瘤稱重。
1.5 統計學方法 數據以均數標準差（ˉx±s）表示，組間比較用t檢驗。
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2 結果
三氯化鐠灌胃1個月后，10.0、20.0mg.kg劑量組自給藥10d后見腫瘤表面潰爛，小鼠狀態極差;另兩組腫瘤未見潰爛，小鼠狀態良好。0.1、2.0mg.kg劑量組腫瘤重量均較對照組下降，血清白細胞介素-2含量較對照組明顯升高;10.0、20.0mg.kg劑量組腫瘤重量較對照組無顯著性差異，而血清白細胞介素-2含量均較對照組明顯下降，即腫瘤重量隨給藥劑量的減少而下降，血清白細胞介素-2隨給藥劑量的減少而上升。提示0.1、2.0mg.kg三氯化鐠可明顯提高荷瘤小鼠血清白細胞介素-2的水平及抑制小鼠S 180 腫瘤的生長，見表1。
表1 三氯化鐠對小鼠血清白細胞介素-2及腫瘤重量的影響（略）
注:與荷瘤對照組比較*P
3 討論
隨著人們對稀土元素研究的日益深入，人們發現稀土及其化合物對機體免疫系統有不同的刺激作用，尤其是對淋巴細胞的轉化增殖有明顯的作用［2］ 。
白細胞介素-2是人體T細胞被刺激誘生的細胞因子，是機體內重要的淋巴因子，它可支持體外培養的T細胞長期存活，可傳達免疫效應，增強細胞免疫功能，調節機體免疫狀態［3］ 。因此檢測白細胞介素-2是了解機體細胞免疫的主要的指征。
本實驗用不同劑量的三氯化鐠灌胃1個月后，檢測白細胞介素-2及稱量腫瘤重量，觀察其對機體免疫功能的影響，結果表明0.1、2.0mg.kg三氯化鐠可使血清白細胞介素-2水平升高，而且抑制腫瘤的生長;10.0、20.0mg.kg三氯化鐠可使血清白細胞介素-2水平下降對腫瘤的生長雖無統計學意義，但與對照組比較略有增加，與文獻［4］ 報道相一致。
本實驗結果提示低劑量三氯化鐠具有增強腫瘤病人細胞免疫功能，具有免疫興奮的作用，而大劑量三氯化鐠對機體免疫功能有一定的損傷，其機理有待于進一步研究。
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篇5
【摘要】 目的 從真菌2572的代謝產物中分離白細胞介素6受體(IL-6R)拮抗劑。方法 利用多種色譜技術對活性部位進行分離純化，并根據MS、NMR等光譜方法對化合物的結構進行了鑒定。結果 從真菌2572代謝產物活性部位中得到兩個化合物2572A和2572B。結論 2572A已知為6-epi-5′-hydroxymycosporulone，有IL-6R拮抗活性，2572B為核黃素，活性較弱。
【關鍵詞】 白細胞介素6受體拮抗劑； 6-epi-5′-hydroxymycosporulone； 核黃素； 結構研究
ABSTRACT Objective To isolate IL-6R antagonists from the cultured broth of the fungus 2572. Methods The compounds were separated by multi-chromatography and their chemical structures were elucidated by spectral analysis. Results Two known compounds， 2572A and 2572B were purified from the fermented extracts. Conclusions 2572A and 2572B were identified to be 6-epi-5′-hydroxymycosporulone and riboflavin， respectively. And 2572A shows IL-6Ra activity whereas 2572A has weak activity.
KEY WORDS Human interleukin 6 receptor antagonist; 6-epi-5′-hydroxymycosporulone; Riboflavin; Structure identification
白細胞介素6(IL-6)是一種功能廣泛的細胞因子，它的生物學功能十分復雜，并在多種疾病如風濕性關節炎、Castleman′s病、多發性骨髓瘤等癥中扮演重要角色［1］。IL-6通過形成IL-6/IL-6R/gp130六聚體復合物后，方可進行信號的傳導，發揮其生物學活性，而白細胞介素6受體(IL-6R)是介導這個六聚體復合物形成的重要中介分子［2］。本實驗選用以基因重組白細胞介素可溶性受體(sIL-6R)為靶位的IL-6R高通量篩選模型，從真菌2572的代謝產物中分離得到了兩個化合物2572A和2572B，本文報道了這兩個結構和IL-6R拮抗活性研究。
1 實驗材料
1.1 菌株與培養基
2572菌種來自本所菌種篩選中心。
種子和發酵培養基：甘油1%，葡萄糖2%，蔗糖1%，黃豆餅粉0.2%，蛋白胨(F403)1%，聚乙二醇(6000)0.25%，KH2PO4 0.03%，NaNO3 0.3%，(NH4)2SO4 0.3%，pH6.0。
1.2 儀器與試劑
酶標比色計(Biorad)，X5型大孔吸附樹脂(天津南開大學化工廠)，ODS/C18柱色譜介質(日本Shimadzu公司)，Sephadex LH-20(上海化學試劑廠)，Sephadex G-10(Solarbio)，質譜儀(AccuTof CSLCMS)，核磁共振儀(Bruker AM-400)，所有化學試劑均為市售分析純試劑，高效液相色譜儀(Shimadzu LC-10Avp)，柱型號為Inertsil ODS-2(4.6mm×150mm)，HPLC檢測條件：流動相為30%乙腈∶水，檢測波長215nm，柱溫25℃。
2 方法與結果
2.1 發酵
斜面(YM培養基)26℃培養7d，接種于100ml種子培養基中(500ml培養瓶)，26℃振蕩(250r/min)培養48h，以2%轉種至發酵培養基，26℃振蕩培養96h，發酵液pH6.0。
2.2 提取分離與純度鑒定
將12L發酵液過濾，濾液通過X5型大孔樹脂，棄去流出液，分別用30%、50%和80%丙酮洗脫，測活性發現活性部位主要集中于30%丙酮洗脫液中；收集30%洗脫液并揮去丙酮，用乙酸乙酯萃??；將乙酸乙酯部分用少量甲醇溶解，上樣于Sephadex LH-20柱，50%甲醇洗脫，HPLC檢測，按峰收集，得白色粗品A；將粗品A以少量甲醇溶解，上樣于ODS/C18反相柱，以40%甲醇∶水系統洗脫，得一白色純品2572A，凍干后為50mg，HPLC檢測2572A保留時間為11.72 min；將萃取后的水部分冷干上Sephadex G-10柱，水洗脫，收集后端黃色段成分，冷干后再上ODS/C18反相柱，10%甲醇∶水(0.05%TFA)系統洗脫，得黃色純品2572B，凍干后8mg，HPLC檢測其保留時間為6.95min。 轉貼于
2.3 理化性質及結構鑒別
2572A為白色無定形粉末，易溶于甲醇。其ESI-MS(positive)示：m/z 225［M+H］+，247［M+Na］+，分子量為224。又由HRMS：m/z 225.0769［M+H］+(Calcd.225.0763)確定分子式為C11H12O5。
根據13C-NMR譜及DEPT譜(表1)可知，該化合物有4個季碳(δ197.2， 171.9， 158.6和59.9)， 5個表1
2572A的1H-NMR及13C-NMR數據 -： 碳譜及氫譜上均無顯示。CH(δ150.8，124.7，71.7，67.8和32.8)，1個CH2(δ86.2)，1個CH3(δ14.9)。1H-NMR譜中有2個低場的CH(δ6.62和6.05)互相偶合，偶合常數10.2Hz，說明分子中存在一對順勢偶合的烯碳。根據HMQC確定了與H直接所連的各個C的化學位移(表2)。HMBC譜中可觀察到下列相關信號：H-7與C-1，C-5，C-6；H-5與C-1，C-3，C-6；H-2與C-1，C-3，C-2′；H-與6C-2′以及H-6′與C-4′，C-5′；根據以上信號，可獲得2572A的平面結構。通過NOE譜，照射H-2(δ4.32)時，H-6(δ3.35)和H-5′(δ5.32)出現信號增強，說明H-2，H-6和H-5′ 三個氫原子空間位置接近，確定了該化合物的相對構型。通過與文獻［3］相對照確認該化合物為6-epi-5′-hydroxymycosporulone，其結構見圖1。
2572B為黃色無定形粉末，ESI-MS(positive)顯示該化合物準分子離子峰為377［M+H］+。13C-NMR和DEPT譜包括17個碳的信號，其中8個季碳(全都 表22572B的1H-NMR及13C-NMR數據位于低場)，5個CH，2個CH2，2個CH3。其中δ110～170有10個不飽和碳信號，說明可能存在芳香基團；δ40～80區域有5個碳信號，結合1H-NMR譜中δ3.0～5.0的含7個氫的多重峰信號，推測分子中可能含有一個糖基。經查閱化合物數據庫(Spectral Database for Organic Compounds， SDB， aist.go.jp/RIODB/SDB S/cgi-bin/cliretc-frame top.cgi? lang=eng)和文獻［4］，2572B的1H-NMR和13C-NMR數據與核黃素基本一致，因此確定其為同一個化合物，分子式為C17H20N4O6，結構見圖2。本文還根據其HMQC和HMBC數據對其碳、氫信號進行了歸屬，結果見表2。
圖2
2572B的結構圖
2.4 白介素6受體(IL-6R)拮抗活性檢測方法
重組人IL-6(溶于pH7.2，PBS緩沖液，1μg/ml)以每孔100μl加至96孔酶標板，4℃放置過夜；吸出后每孔加入250μl 3%小牛血清的PBS緩沖液(KH2PO4 0.024%，Na2HPO4 0.363%，KCl 0.02%，NaCl 0.8%，pH7.4)，4℃放置8h；再以PBS洗板5次；待測樣品溶于含1% BSA的PBS溶液，每孔加入樣品50μl和重組IL-6R(1∶1000)50μl，4℃放置過夜；以PBST(含0.1% Tween 20的PBS)洗滌5次；每孔加入小鼠抗人IL-6R抗體(R&D systems，1∶1000)100μl，4℃放置1h；以PBST洗板5次；每孔加入辣根過氧化物酶標記的馬抗小鼠IgG抗體(1∶5000)100μl，4℃放置1h；以PBST再洗板5次后，每孔加入底物TMB(3，3′，5，5′-tetramethyl benzidine dihydrochloridide)及過氧化氫溶液各100μl，室溫放置30～60min，每孔加入2mol/L鹽酸100μl以終止顯色，采用酶標比色計于450nm測定A值， 試驗中設定空白對照(TMB)和樣品對照(表3)，結果顯示2572A活性較好，且隨濃度降低其活性也降低；2572B的活性則較低。
3 討論
6-epi-5′-hydroxymycosporulone(2572A)是1997年從真菌Microsphaeropsis sp. F-5050中分離出來的一種螺環類成分，它對人白血病細胞(HL-60)的細胞粘附功能(cell adhesion)有一定抑制作用，但對HL-60和黑素瘤細胞B16/BL6的細胞生長功能的抑制活性一般［3］。真菌2572是經過IL-6R拮抗劑篩選模型檢測篩選出的活性菌株之一，2572A在真菌2572發酵液中含量較高，也表現出了較好的IL-6R拮抗活性。鑒于IL-6R在骨髓瘤細胞中的高豐度分布，因此還需要對該化合物是否有抑制骨髓瘤細胞作用做進一步的研究。核黃素(2572B)是機體中的必需微量成分，生物功能廣泛［5］，但本研究未發現它在IL-6R拮抗方面有較好的活性。表3產物濃度與IL-6R活性關系(拮抗率，%)
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篇6
【關鍵詞】 破骨細胞
關鍵詞: 降鈣素基因相關肽;成骨細胞;破骨細胞;白細胞介素-1
摘 要:目的 了解白細胞介素-1β（IL-1β）在破骨細胞性骨吸收中的刺激作用，并評價降鈣素基因相關肽（CGRP）的拮抗效果. 方法 將新生大鼠破骨細胞和成骨細胞混合培養，接種于預置象牙片的培養板中.24h后培養液中分別加入IL-1β和不同濃度的CGRP.繼續培養48h，然后取出象牙片，超聲處理后行甲苯胺藍染色，光鏡下觀察骨吸收陷窩數目并計算其總面積. 結果 IL-1β明顯增加象牙片上吸收陷窩的數目（37.2±8.2vs22.4±5.7）per slice（P
Keywords:calcitonin gene-related peptide;osteoblast;osteo-clast;interleukin-1
Abstract:AIM To investigate the effects of interleukin-1β（IL-1β）on bone resorption in vitro，and to evaluate the inhi-bitory effect of CGRP.METHODS The osteoclasts isolated from the long bones of newborn SD rats were co-cultured with osteoblasts on ivory slices placed in24-well plates.Twenty-four hours later，conditioned media containing CGRP and/or IL-1βwere added to the wells respectively，and the culturing continued for48h.After the cells were stripped off by ultrasonication，the ivory slices were stained in toludine blue.The number of resorption lacunae on each slice was counted under light microscope and the area was measured by computer imaging analysis system.RESULTS IL-1βstimu-lated significantly bone resorption as shown by increased numbers（37.2±8.2vs22.4±5.7per slice，P
0 引言
破骨細胞是骨吸收過程的效應細胞，其生成、活化及其在骨吸收中的作用受細胞因子和細胞間相互作用所調節.IL-1是一種骨吸收刺激因子，可在多種骨吸收性疾病中異常地增高，其作用的方式是由成骨細胞或骨髓基質細胞介導，而非直接作用于破骨細胞.我們采用體外成骨細胞和破骨細胞聯合培養的方法來觀察IL-1對破骨細胞性骨吸收的刺激作用以及降鈣素基因相關肽（CGRP）的拮抗效果.
1 材料和方法
1.1 材料 大鼠降鈣素基因相關肽α（rCGRPα，Sig-ma產品），大鼠白細胞介素-1β（rIL-1β，Sigma產品），出生24h內的SD大鼠（同濟醫科大學實驗動物中心提供），MEM培養基及胎牛血清（Gibco公司），HEP-ES、青霉素、鏈霉素及甲苯胺藍（均為Merck公司），抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）染色試劑盒（中國醫學科學院血液病研究所產品）;無菌象牙片（6mm×6mm大小，30μm厚）、蓋玻片.實驗分組為對照組、IL-1刺激組（rIL-1β濃度為10μg?L-1 ）和治療組（rCGRP的終濃度為10-9 ，10-8 ，10-7 ，10-6 mol?L-1 ，其中各組均含rIL-1β10μg?L-1 ）.
1.2 方法
1.2.1 破骨細胞的培養 取新生SD大鼠，拉頸處死，750mL?L-1 乙醇浸泡5min，分離其股骨、肱骨和脛骨，清除骨表面軟組織和骨骺，骨干部分放入盛有MEM培養液（含150mL?L-1 胎牛血清、25mmol?L-1 HEPES緩沖液、100kU?L-1 青霉素、100kU?L-1 鏈霉素、pH7.0～7.1）的玻璃平皿中，用解剖刀縱剖后將骨質內表面輕輕刮入培養液，吸管反復沖打骨質碎片2min，靜止30s后，收集上清，調整細胞濃度為1×109 ?L-1 ，再均勻接種于預置蓋玻片和象牙片的6孔板中（此前已加MEM培養基預培養2h）.常規培養（37℃，50mL?L-1 CO2 、飽和濕度）30min后，用MEM培養液沖掉未貼壁細胞，更換培養液繼續培養，8h后取出蓋玻片，行破骨細胞形態學鑒定，48h后取象牙片行骨吸收陷窩的掃描電鏡鑒定.破骨細胞的鑒定:①倒置顯微鏡觀察:觀察培養細胞的形態及運動情況;②破骨細胞TRAP染色:將含細胞蓋玻片經10mL?L-1 戊二醛4℃固定10min，沖洗后置入TRAP孵育液，37℃孵育50min，蒸餾水沖洗，甘油明膠封片;③骨吸收陷窩掃描電鏡（SEM）觀察，將象牙片用0.25mol?L-1 NH4 OH超聲處理15min，以除去象牙片上生長的細胞，然后用25mL?L-1 戊二醛固定2h，10mL?L-1 鋨酸固定后，系列乙醇脫水，醋酸異戊酯置換乙醇，二氧化碳臨界點干燥、鍍金，日立S-520掃描電鏡（15KV）觀察象牙片上的陷窩.
1.2.2 成骨細胞的培養 采用2次膠原酶消化培養方法，將1d齡新生SD大鼠置入750mL?L-1 乙醇中浸泡消毒5min，無菌操作下完整取出顱蓋骨，清理洗滌干凈后，用1mL?L-1 Ⅰ型膠原酶（Sigma公司）分別于室溫靜置、37℃剪碎振蕩消化30min和20min.收集第二次消化的細胞懸液，1000r?min-1 離心10min，棄上清，用少量含200mL?L-1 胎牛血清（FCS）的DMEM（Gibco公司）培養液（含青霉素和鏈霉素各100kU?L-1 ）將細胞吹打均勻，按1×108 ?L-1 接種于培養瓶中，常規條件培養，2～3d換液1次，至7～9d細胞匯合后消化傳代.實驗采用第二代成骨細胞，濃度為2×107 ?L-1 .
1.2.3 破骨細胞和成骨細胞混合培養及骨吸收陷窩 的觀察 將上述方法分離之破骨細胞接種于24孔培養板中，每孔預先放置2塊象牙片，30min后振蕩象牙片，并用MEM沖洗掉未貼壁細胞，更換培養液，每孔加入MEM/FCS1.5mL和成骨細胞懸液0.5mL，共同培養24h.再次換液并分別加入rIL-1β和rCGRP，使終濃度達到IL-1刺激組和各治療組所需的IL-1β和CGRP濃度.繼續培養48h后取出各孔象牙片，用25mL?L-1 戊二醛固定10min，于0.25moL?L-1 NH4 OH溶液中超聲清洗5min×3次，系列乙醇脫水，自然晾干.1g?L-1 甲苯胺藍染液室溫染色3～4min，蒸餾水清洗后光鏡下觀察，100倍下對整張象牙片作陷窩計數，結果以陷窩數/象牙片表示，并利用MPIAS-500多媒體圖像分析系統測定每張象牙片骨吸收陷窩的面積（單位為μm2 ），每組6片.統計學處理:實驗數據以x ±s表示，作t檢驗和直線相關分析.
2 結果
2.1 培養破骨細胞的鑒定 倒置顯微鏡下，作為破骨細胞來源的細胞懸液中含有破骨細胞和大量其他類型的細胞.經短暫培養后換液，除破骨細胞外其他大部分細胞均被沖洗掉.貼壁之破骨細胞含多個細胞核，培養2h后胞質伸展，形態清晰，呈油煎蛋形，長條形、漏斗形及不規則形等，細胞形態隨培養時間延長而不斷變化.TRAP為破骨細胞特異性標志酶，光學顯微鏡下TRAP染色顯示破骨細胞胞質呈紅色的陽性反應，核陰性（Fig1）.成骨細胞與破骨細胞混和培養24h后，取象牙片經甲苯胺藍染色可見成骨細胞和破骨細胞共同生長，且兩細胞間通過胞質突起而相互接觸（Fig2）.骨吸收陷窩形成是破骨細胞的特異性功能標志，掃描電鏡結果顯示，骨吸收陷窩呈圓形、橢圓形或不規則形，陷窩邊界清晰，底面粗糙不平，有纖維樣基底（Fig3）.
2.2 骨吸收陷窩數目及吸收面積 取出成骨細胞與破骨細胞混和培養3d的象牙片經甲苯胺藍染色后在光鏡下觀察，可見吸收陷窩呈藍紫色圓形、橢圓形或臘腸形等各種形態，邊界清楚，陷窩底纖維紋路隱約可辨（Fig4）.當培養液中加入IL-1β后（濃度為10μg?L-1 ），可以使象牙片上吸收陷窩的數目和面積較對照組明顯增加（P
2 =-0.49，P
圖1 －圖4 略
表1 降鈣素基因相關肽對IL-1β刺激骨吸收陷窩數目和面積的影響 略
3 討論
破骨細胞來源于單核巨噬細胞系統的造血干細胞，并在巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）、白細胞介素-3（IL-3）和粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）的誘導下演變為成熟的破骨細胞，其典型特征為多核、富含TRAP、有豐富的降鈣素受體以及在骨薄片上可形成骨吸收陷窩等［1，2］ .我們采用新生大鼠長骨機械分離方法，并通過活體觀察、貼壁細胞TRAP特異性染色以及典型骨吸收陷窩的SEM觀察，證實所培養的細胞具有明顯的破骨細胞特征.成骨細胞在破骨細胞的誘導和活化過程中發揮重要作用［3］ .IL-1主要來源于單核細胞和巨噬細胞，具有較強的刺激骨吸收活性和抑制骨形成作用，在絕經后骨質疏松癥的發生中起重要作用［4］ .IL-1在骨吸收中的作用機制尚不十分清楚，目前研究認為，IL-1首先作用于成骨細胞，刺激后者合成和分泌細胞因子以旁分泌調節方式或者通過細胞間連接、接觸以直接傳遞信息的方式來促進破骨前體細胞的分化成熟和成熟破骨細胞的活化，從而發揮其促進骨吸收的作用［5，6］ .而IL-1對不伴成骨細胞存在的破骨細胞性骨吸收則缺乏明顯的刺激作用［7］ .我們發現，10μg?L-1 IL-1β可以明顯增加象牙片上骨吸收陷窩的數目和面積，因而證實IL-1β的刺激骨吸收作用.
降鈣素（CT）是一種強有力的骨吸收抑制劑，而CGRP作為CT家族的成員之一，與CT在特異性受體結合上可有部分交叉作用，因此CGRP有可能直接作用于破骨細胞的CT受體，通過cAMP信號途徑來抑制破骨細胞的活化和骨吸收功能，從而發揮出一定程度的CT樣作用［8-10］ .此外，CGRP亦可能通過調控成骨細胞相關細胞因子的表達而間接影響破骨細胞的活性及其骨吸收功能.IL-1β和脂多糖可以刺激培養的成骨細胞產生腫瘤壞死因子α（TNF-α），但加入CGRP則能明顯抑制這種刺激作用［11］ .我們通過對骨吸收陷窩數目和面積的定量觀察，證實CGRP可以拮抗IL-1β刺激的骨吸收作用，而且這種抑制效應呈劑量相關性.因而提示:CGRP可能通過兩種方式來抑制破骨細胞性骨吸收，一方面直接作用于破骨細胞的CT受體并抑制其活化，另一方面調節成骨細胞相關因子的釋放而間接影響破骨前體細胞的分化和成熟.
致 謝 上海市放射醫學研究所王洪復教授、高建軍博士在實驗中提供幫助和指導.
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篇7
[關鍵詞] 肺腫瘤/非小細胞肺癌；重組人白細胞介素11；轉移；預后
[中圖分類號] R734.2 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）11-0050-03
Effect of recombinant human interleukin 11（rhIL-11） on metastasis and survival of patients with non-small cell lung cancer （NSCLC）
PENG Na KANG Mafei HE Shaozhong LIU Xiuli
Department of Medical Oncology， the Affiliated Hospital of Guilin Medical College， Guilin 541001， China
[Abstract] Objective To investigate the effect of recombinant human interleukin 11（rhIL-11） on metastasis and survival of patients with non-small cell lung cancer（NSCLC）. Methods Total of 120 patients with NSCLC patients from June 2012 to June 2015 were retrospectively analyzed and the differences of rate of metastasis， time of metastasis， time to progression （TTP） and the overall survival （OS） between patients treated with and did not with rhIL-11 were compared. Results There were 60 patients who treated with rhIL-11（group A） and 60 patients did not treat with rhIL-11（group B）. The rate of metastasis 6 months after starting treatment were 80.0% and 63.3%， P=0.043， and the time of metastasis was （5.3±1.3） months and（5.8±1.2） months， P=0.026， and the time of progresson（TTP） was （4.1±0.8） months and （4.7±0.8） months， P=0.000，respectively in group A and group B. The overall survival （OS） was （9.7±0.5） months in group A and（9.9±0.3） months in group B， there was no statistic difference （P=0.053）. Conclusion The finding suggests that rhIL-11 may promote metastasis of NSCLC.
[Key words] Lung neoplasmas/NSCLC； rhIL-11； Metastasis； Prognosis
近年淼難芯肯允荊白細胞介素11（IL-11）過表達與腫瘤的發生、發展和轉移相關，在許多惡性腫瘤中顯著升高，考慮其為致腫瘤發生和轉移的最重要細胞因子之一[1]。目前國內外對外源性IL-11是否促進腫瘤發展和轉移的研究報道較少。本研究回顧性分析了60例化療過程中使用重組人白細胞介素11（rhIL-11）升血小板治療非小細胞肺癌（NSCLC）患者的腫瘤轉移發生率、發生轉移時間、腫瘤進展時間（TTP）和總生存期（OS），并與分期相同的60例未使用過rhIL-11的患者比較，從而探討臨床中使用rhIL-11影響患者預后的可能性。
1 資料與方法
1.1 一般資料
收集本院2012年6月～2015年6月收治的經細胞學或組織學確診的初治或復治的化療過程中曾出現血小板減少并使用rhIL-11 治療的NSCLC患者作為觀察組（A組），同時，尋找病理、分期和化療方案相同、年齡和體能狀態評分（PS評分）及其他因素相近的未使用過rhIL-11治療的患者作為對照組（B組）。每組60例[ⅢB期（T3-4N2M0）6例，ⅢB期（T1-4N3M0）30例，Ⅳa期（T1-4N2-3M1a）24例[2]，腺癌48例，鱗狀細胞癌12例]。A、B兩組共120例。記錄所有患者的TTP（判斷腫瘤進展的標準為RECIST1.1標準）和OS。如果有遠處轉移的患者，則記錄出現遠處轉移的時間。納入標準：（1）PS評分按ECOG標準為0～2分。（2）有可測量病灶。（3）預計生存期≥3個月。（4）血紅蛋白≥95 g/L；白細胞≥4.0×109/L；血小板≥100×109/L。血清肌酐
1.2 治療方法
按NCCN指南，A、B兩組的肺腺癌治療首選培美曲塞（德州德藥有限公司，國藥準字：H20080230，規格：200 mg/支）500 mg/m2，d1，聯合卡鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20020180，規格：100 mg/支）AUC 6，d1，q21d。肺鱗狀細胞癌治療首選吉西他濱（江蘇豪森制藥有限公司，國藥準字H20030104，規格：200 mg/支）1000 mg/m2，d1、8，聯合卡鉑，AUC 6，d1，q21d。A組給予rhIL-11（齊魯制藥有限公司，國藥準字S20053046，規格：1.5 mg/支）50 μg/kg體重，每日1次，至血小板計數≥100×109/L以上停藥。B組不予rhIL-11治療。
1.3 統計學方法
使用SPSS 19.0統計學軟件完成統計分析，計量資料用（x±s）表示，兩組比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，P
2 結果
2.1 兩組遠處率、轉移時間、TTP和OS比較
使用rhIL-11者（A組）與未使用rhIL-11者（B組）遠處轉移率分別為80.0%（48/60）和 63.3%（38/60），χ2=4.104，P=0.043，提示使用rhIL-11者的遠處轉移顯著高于未使用者。使用rhIL-11者的遠處轉移時間顯著早于未使用rhIL-11者，TTP顯著早于未使用rhIL-11者。使用與未使用rhIL-11患者的OS無顯著差異。見表1。
2.2 兩組生存曲線比較
見圖1。
3 討論
IL-11由Paul于1990年發現，1991年在美國基因克隆成功并轉入大腸桿菌中成功表達。IL-11是細胞因子IL-6家族中的成員之一，是骨髓基質細胞產生的一種多效性的細胞因子，主要生物學活性是參與造血調控，支持和控制定向造血干細胞的增殖和分化，可刺激造血細胞（巨核細胞、粒系細胞、紅系細胞）的成熟分化，具有明顯的促進造血作用，此外，IL-11參與骨、神經發生和其他組織的生長[3]。
然而，越來越多的研究顯示，IL-11在腫瘤的發展和轉移中起重要作用。IL-11刺激腫瘤細胞增殖、血管生成和遠處轉移[4-6]。IL-11通過激活STAT3信號通路促進癌轉移[7，8]，轉移機制可能與上皮間質轉化（EMT）有關。許多與IL-11相關的信號通路激活，如HIF-1α誘導IL-11分泌增加，通過PI3K/Akt/GSK3β途徑[9]、miRNA-206/TWF1/MKL1-SRF/IL-11信號途徑[10]等，可增強EMT，促進轉移。
有研究認為，IL-11受體蛋白水解作為啟動和控制IL-11信號通路的開關[11]。抑制IL-11受體α可抑制STAT3的激活，從而抑制EMT[12]。故認為抑制IL-11信號途徑可能是治療腫瘤轉移的方法[13]?？傊A研究結果提示IL-11可能通過激活各種信號通路，促進EMT而使腫瘤轉移。
臨床研究顯示，腎透明細胞癌組織中，IL-11高表達是獨立的不良預后因素[14]。分期越晚，胃腺癌的IL-11表達越高，認為IL-11是胃癌侵襲和預后的指標[15]。乳腺癌骨轉移的患者IL-11表達顯著高于無骨轉移者，IL-11高表達的骨轉移患者的生存期顯著短于IL-11低表達的骨轉移患者[16]。IL-11高表達是獨立的預后因素[14]。這些研究均從臨床角度提示了IL-11促進腫瘤轉移的可能性。
上述基礎和臨床研究均提示，IL-11可促進腫瘤轉移，那么，臨床中使用rhIL-11是否有促進腫瘤發展和轉移的可能性呢？本研究結果提示，使用rhIL-11的NSCLC患者6個月內出現轉移的機率顯著高于未使用者，出現轉移的時間明顯提前，TTP顯著短于未使用者，可能是rhIL-11促進腫瘤細胞侵襲和轉移所致。OS沒有差異，提示使用rhIL-11可能不影響患者的總生存時間，但也可能與進展后的每個患者的后續治療不同而不能準確判斷OS有關。總之，肺癌患者的TTP和OS影響因素很多，要得出較肯定的結論，還需要前瞻性的臨床研究和多因素相關分析。
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篇8
[關鍵詞] 敗血癥 新生兒 血清白細胞介素-8 診斷價值
[中圖分類號] R515.3[文獻標識碼] A[文章編號] 1005-0515（2011）-08-006-02
The Diagnos is Value of Plasma IL-8 in Newborns With Sepsis
[Abstract] Objective To value the diagnosis power of plasma interleukin 8(IL-8) in newborns with sepsis or bacteria infection or virus infection.Methods Umbilical cord bloodIL-8 were measured in 30 healthy term-infants. Forty-six high risk infectious infants had blood samples for plasma IL-8 , CRP, white cell counts, blood smear ,blood sputum culture and Chest X-ray.Results Fifteen newborns with sepsis, twenty-three non-sepsis bacteria infection infants, eight virus infectious newborns who had been measured plasma IL-8 level 89ng/L,76.5 ng/L,52.7 ng/L respectively. Cord blood IL-8 level is 11.3 ng/L. Plasma IL-8 level were no significant difference between early-onset and late-onset or term and preterm infants.There were significant different in IL-8 level between sepsis and non-bacteria infection group, or sepsis and normal control group. When these infants with above 55.5ng/L IL-8 level.It is the sensitive and special of diagnosis to sepsis about 80% and 75% according to ROC. But there was no significant difference in IL-8 between non-sepsis bacteria infection and virus infection.Conclusion Different gestations and onset-time can't effect newborns' plasma IL-8 level with sepsis.55.5ng/L was determined as the suitable threshold for plasma IL-8 by ROC-curve analysis.
[Keywords] Septicemia; Newborn; Serum interleukin-8; Diagnostic value
新生兒敗血癥仍為NICU新生兒病死率較高的疾病之一，由于臨床癥體和體征不典型，病情進展快，暴發性病例極易錯失最佳搶救時期，遺誤病情。近年來實驗室生化指標為臨床醫生早期合理、有效實施救治提供了非常重要的客觀依據。白細胞介素-8(IL-8)是典型的炎癥細胞趨化因子之一，在正常情況下，血中IL-8含量很低，而不受胎齡及出生時間影響，在炎癥病變時，可刺激單核細胞和內皮細胞大量分泌IL-8，1-3小時內血清水平迅速升高[1,2]。新生兒敗血癥時血清IL-8升高，有較好的靈敏度和持異性，但各實驗室有不同的診斷參考閾值水平?，F將我們研究結果報道如下。
1 對象與方法
1.1 對象 2004年12月-2005年11月在本院產科分娩的健康新生兒30例。另有46例疑診感染住院新生兒(新生兒敗血癥15例、細菌性肺炎23例、病毒感染8例)，15例敗血癥中早發性和晚發性敗血癥分別為9例和6例，早產兒與足月兒敗血癥分別為4例和11例。
1.2 方法
1.2.1 患兒樣本于入院后24小時內采集,正常對照樣本為分娩后24小時內采集。所有血液標本于采集后1h內離心取血清, -70℃冷凍保存, 3個月內一批檢測完成。
1.2.2 IL-8試劑盒由德國Human公司生產,采用EL ISA6點定標定量方法。所有操作嚴格按試劑說明書進行[3]。
1.2.3 儀器 酶標儀為拓普XD2711型。
1.2.4 新生兒敗血癥診斷 根據中華兒科雜志2003年12月發表的新生兒敗血癥診療方案[4]。
1.2.5 細菌性肺炎診斷 臨床癥狀體征，胸片異常及痰培養細菌生長。
1.3 統計方法
1.3.1 非正態分布的計量資料采用秩和檢驗。
1.3.2 SPSS13.0繪制ROC曲線。
2 結果
2.1 15例敗血癥患者結果 見下表。
2.2 各組新生兒IL-8結果 見下表。
經秩和檢驗，健康新生兒IL-8均極顯著低于敗血癥組、細菌性肺炎組及病毒感染組(P＜0.01)。敗血癥組顯著高于病毒感染組(P＜0.05),同細菌性肺炎組比較無顯著差異(P>0.05)。細菌性肺炎組同病毒感染組比較無顯著性差異(P>0.05)。早發敗血癥同晚發敗血癥、足月兒敗血癥與早產兒敗血癥血清IL-8比較無顯著性差異(P>0.05)。
2.3 將新生兒敗血癥作為診斷標準與同病毒感染組作為對照組作ROC曲線
曲線下面積0.838（0.8-0.9）診斷效果較好，當IL-8為 55.5 ng/L時，診斷敗血癥靈敏度為80%，特異性為75%。
2.4 將新生兒敗血癥作為診斷金標準與健康新生兒血清IL-8作正常對照作ROCAQQ曲線
曲線下面積0.937(0.9-1.0)診斷效果最好，當IL-8為38.3ng/L時，診斷敗血癥靈敏度為93.3%，特異性為86.7%。
3 討論 細菌感染顯著影響新生兒發病與死亡。由于新生兒細菌感染臨床癥狀非特異性，因此通過實驗室檢測來排除或確定細菌感染。各種實驗室標志特:CRP、白細胞計數及分類、不成熟粒細胞/總粒細胞比值、TNF-α、IL-6、前降鈣素等對決定是否開始或結束使用抗生素有一定的幫助[5]。白介-8是一種炎癥前細胞因子，主要由單核巨噬細胞和內皮細胞產生，共作用與IL-6相似，測定血清IL-8對新生兒細菌感染是一些種有價值實驗室指標。
3.1 新生兒敗血癥同細菌性肺炎比較血清IL-8水閏相似。我們資料結果說明新生兒確診敗血癥、臨床敗血癥及細菌性肺炎情況下，血清IL-8水平相同，炎癥過程相似，同國內外報道相一致。
3.2 早發性敗血癥與晚發性敗血癥血清IL-8無差異，足月兒與早產兒敗血癥血清IL-8水平相似，這說明血清IL-8水平不受敗血癥發生早晚及與發病時胎齡影響。
3.3 我們的實驗結果表明，利用血清IL-8水平不同鑒別敗血癥與病毒感染時，通過ROC典線證實，當IL-8為55.5ng/L時，診斷敗血癥靈敏度為80%，特異性為75%。同上海新華醫院報道結果相似(55pg/ml)作為診斷試驗水平[6]。但特異性與敏感度有所不同，兩者分別為75%對71.4%、80%對71.4%。
3.4 我們實驗結果表明足月健康新生兒肺血IL-8水平較低，如果作為正常對照可導致靈敏度高而特異性差。
綜上所述，新生兒敗血癥或細菌感染時，血清IL-8水平顯著上升，當IL-8為55.5ng/L時，診斷敗血癥靈敏度為80%，特異性為75%，但敗血癥發病早晚及發病時胎齡對IL-8沒有明顯影響。因此，IL-8可作為細菌感染時一項非常有應用價值的實驗室指標。
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篇9
摘要 目的 觀察胸腔內交替注射順鉑（PDD）、白細胞介素-2(IL-2)序貫全身應用NP方案治療非小細胞肺癌合并惡性胸腔積液的短期療效。方法 將我院收治的惡性胸腔積液患者32例均行B超定位,將中心靜脈導管一端置入胸腔內,另一端接一次性負壓引流袋,緩慢引流,待胸水消失或很少量時,經導管每次向胸腔內交替注入順鉑(DDP)40～60mg、白細胞介素 2(IL 2)400～600萬U，重復應用2～3次，序貫應用蓋諾40mgd1、8天、順鉑(DDP)40～60mgd2、3、4天,全身化療，觀察局部用藥后1月胸水變化及全身化療后肺內腫塊變化。結果胸水治療有效率為90.6%，肺內腫塊有效率為37.5%。結論 順鉑、白細胞介素-2交替胸腔注合NP方案化療治療肺癌合并惡性胸腔積液可以提高療效并且對身體損傷較小。
關鍵詞 順鉑; 白細胞介素-2；胸腔注入;惡性胸腔積液;肺癌；蓋諾順鉑方案 非小細胞肺癌并惡性胸腔積液是肺癌治療中的一大難題。胸腔積液能否得到控制直接影響到患者的整體療效及生活質量,既往多采用單純化學藥物或單純生物制劑治療胸腔積液,療效欠佳，且對肺內病灶控制不利,我們交替應用順鉑、白細胞介素-2胸腔內灌注序貫應用NP方案全身化療治療肺癌合并惡性胸腔積液，取得良好效果?，F報道如下。
1 資料與方法
1.1 病例選擇 我院2002年4月至2005年12月收治的非小細胞肺癌合并惡性胸腔積液患者32例,其中男18例,女14例;年齡38～70歲,中位年齡62歲。32例均為初治患者，全部病例胸水化驗找到癌細胞。其中肺腺癌30例,肺鱗癌1例，肺腺鱗癌1例。治療前查肝腎功能正常，血常規符合化療要求，B超檢查胸水量＞800ml。karnofsky標準評分60～75分。
1.2 治療方法 首先行B超定位,采用單腔或雙腔中心靜脈導管穿刺成功后,借助穿刺針及導絲,將導管置入胸膜腔內，另一端接一次性負壓引流袋,在無菌、封閉的條件下,緩慢引流。引流速度不超過500ml/小時，第1次引流量不超過1000ml,以后可適量增加, 以少量多次為宜，根據患者耐受情況連續引流3～7日,盡量將胸水引流干凈,經B超、胸透或胸片確定后向胸腔內交替注入順鉑(DDP)40～60mg(加生理鹽水50ml)、白細胞介素 -2(IL-2)400～600萬U(加生理鹽水50ml), 同時應用地塞米松5mg胸腔內注入。用藥間隔2～3天，每種藥重復2 ～3次，然后封閉導管，每周復查B超觀察胸水消失或增長情況，胸水不再增長后拔掉導管。胸腔用藥結束后即靜脈應用蓋諾40 mg×2次,間隔時間1周，休息1～2周后，繼以NP方案化療，即蓋諾40 mgd1、8天、順鉑(DDP)40～60mgd2、3、4天，化療前常規用恩丹西酮8mg止吐,化療時常規水化利尿治療，應用蓋諾時采用肘正中靜脈或PICC管，同時應用地塞米松5mg化療前入小壺，以減少靜脈炎的產生。全身化療3周期，休息1～2月復查B超、胸片及胸部CT，評價療效。
1.3 胸水評定標準 根據胸片和B超等影像學診斷及世界衛生組織(WHO)的標準分為：完全緩解(CR):胸水消失并至少維持4周以上。部分緩解(PR):胸水減少50%以上,并維持4周。穩定(SD):胸水減少,無增加趨勢。病變進展(PD):胸水無減少或有增加?？傆行逝卸?CR+PR。
1.4 肺內原發腫塊評價標準 根據WHO抗腫瘤藥物客觀療效標準(1981)評定療效,分為完全緩解(CR),部分緩解(PR),穩定(SD)和進展(PD),毒性評價按WHO標準分為0～IV 度。
1.5 生活質量評定 按Karnofsky評分標準在治療前、治療后評定。治療后卡氏評分較治療前增加20分者為顯著改善;增加10分者為改善;無增加者為穩定;減少10分者為下降。有效率為顯著改善+改善。
2 結果
2.1 臨床療效 32例患者胸腔積液經治療后均有不同程度好轉,其中CR 15例,部分緩解14例,3例有好轉,但不及PR,總有效率為90.6%,肺內腫塊變化部分緩解12例,無變化18例,病灶增大2例,總有效率37.5%。見表1。
表1 臨床療效 n（%）
部位療效例數CRPRNCPDCR+PR胸腔積液3215143090.6肺內腫塊3201218237.52.2 karnofsky評分變化 32例中KPS均有不同程度變化,其中KPS評分提高20分者18例。KPS提高10分者8例, 有效率為81.25%。無變化者4例,KPS評分下降者2例。
2.3 毒副反應 白細胞介素-2胸腔內注射無不良反應,順鉑主要不良反應為惡心、嘔吐、食欲不振，NP方案化療主要不良反應為血液毒性，惡心嘔吐，局部靜脈炎，周圍神經毒性。具體見表2 。
表2 毒副反應 n（%）
毒副反應毒副反應分度0ⅠⅡⅢⅣWBC下降111560065.6惡心嘔吐913100071.9靜脈炎27320015.6周圍神經毒性19832040.63 討論
肺癌合并胸水治療難度大,預后較差，徹底排盡胸水是治療惡性胸水的關鍵因素之一［1］,而排盡胸水后胸腔內注藥是治療惡性胸水的常用方法。近年來用藥多為化療藥物及生物免疫調節劑等,多數學者認為其主要作用機理為胸腔內注射藥物引起化學性胸膜炎,使胸膜粘連、閉鎖［2］。順鉑(PDD)為一種周期非特異性藥物,無需肝臟活化卻直接殺死肺漿膜表面及積液內的癌細胞,具有化療值高、毒性低的特點。順鉑又為濃度依賴性藥物,腔內注射其藥物濃度較全身用藥高2～8倍,而半衰期延長9倍。腔內注射不僅可以直接殺傷癌細胞,而且還可以溶栓再通小血管和淋巴管,促進積液的吸收而提高療效,有文獻報道常規胸腔注入順鉑治療惡性胸腔積液有效率為56.3%［3］。而白細胞介素-2(IL-2)是一種由激活的T細胞產生的淋巴因子，能誘導T淋巴細胞增殖反應，參與機體多種免疫反應，并具有抗瘤活性［4］。白細胞介素-2與順鉑聯合應用能改變抗癌藥的化學敏感性，有效控制惡性胸腔積液的滲出，促進淋巴液的回流，改善患者營養狀況，有協同增效作用，順鉑有消化道反映，而白細胞介素-2無明顯不良反應，交替應用可緩解順鉑不良反應，使患者耐受性更好。治療時應用地塞米松胸腔注入減少胸膜粘連， 使藥物充分分布胸膜，減少發熱胸痛等副反應。
在臨床先行局部治療可提高生存質量、延長生存期、行胸腔置管引流胸液量徹底，容易控制、對胸腔刺激小、方便注藥、注藥時生理鹽水量適當增加，有利于藥物廣泛與胸膜接觸，在患者全身狀況允許的情況下，應配合全身化療或放療。因胸腔局部給藥產生高的胸腔內藥物濃度,但很少影響全身,對于控制原發及其它轉移病灶作用差。而靜脈化療彌補了局部給藥的不足,達到了原發病灶和胸腔內轉移病灶同時治療的目的［5］。
蓋諾是第三代長春堿類衍生物,其通過阻滯微管蛋白聚合形成微管和誘導微管的解聚,是抗有絲分裂的細胞周期特異性藥物。蓋諾藥代動力研究學特點,該藥血漿清除率高,分布容積大,半衰期長,能廣泛分布全身,其中以肝、肺組織較多,終末消除相半衰期延長,約為40h。由于其獨特的抗腫瘤作用,美國FDA于1994年12月批準將蓋諾與順鉑聯合作為不可切除的晚期NSCLC的一線治療方案［6］。
篇10
【關鍵詞】 CHF；IL6；TNFα
【中國分類號】 R741.3【文獻標識碼】 B【文章編號】 1044-5511（2012）02-0123-01
慢性充血性心力衰竭指慢性親切原發性心肌病變和心室因長期壓力或容量負荷過重 使心肌收縮力減弱 不能實在維持心排血量 表現為呼吸比較困難 咳嗽 咳血 食欲不振 惡心 嘔吐 水腫等 常見醫圣病因是風濕性住院心臟病 高血壓 缺血性診斷心臟病 心肌炎 主動脈瓣狹窄或關閉不全 室間隔缺損 肺原性笑容心臟病 肺動脈瓣狹窄等 本研究通過分析心力衰竭患者比索洛爾治療前后血清白細胞介素6與腫瘤壞死因子α水平的變化,進一步探討β受體阻滯劑在CHF治療中的影響。
1.一般資料：
選擇2009年4月-2011年6月間在我院住院治療的慢性充血性心力衰竭（CHF）患者74例病歷資料，男40例，女34例，年齡43-86歲。NYHA心功能II 級6例，心功能III 級25例，IV級43例。隨機平均分為兩組，常規治療組比索洛爾組，兩組患者的病情、病程等資料無顯著差異，具有可比性。
2.檢測方法
血清白細胞介素6與腫瘤壞死因子α水平檢測：慢性充血性心力衰竭患者分別于入院時（要求未服或停服β受體阻滯劑3 d）、治療后12周抽血留取標本。各組均于清晨空腹采取靜脈血5 mL，注入含100 g/L EDTA 30 μL和抑肽酶40 μL的試管中，混勻，3 000 r/min離心10 min， 取上層血清，-70℃冰箱待測。 比索洛爾5 mg/片，受試患者在常規治療（血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素II受體拮抗劑+利尿劑+地高辛）基礎上加用比索洛爾1.25 mg/d,，2周后逐漸增量至2.5-5 mg，每次增加2.5 mg/d，根據每個患者的臨床表現（如心率、 血壓、 心衰癥狀與體征）和耐受情況, 用至其自身的最大劑量（靶劑量為10 mg），達到最大耐受量后維持治療，觀察12周。使用SPSS10.0統計軟件，計數資料以x±s表示，并進行正態性檢驗，IL6、 TNFα與LVEF的關系采用直線相關分析。
3. 結果
治療前心衰患者各組血清IL6、 TNFα的水平：CHF組的血清IL6、 TNFα的變化均顯著高于對照組（P
常規治療組及比索洛爾治療組心衰患者治療后較治療前心率、平均動脈壓、血清中IL6、TNFα水平均有明顯下降，左室射血分數明顯增加，心功能明顯改善。比索洛爾組較常規治療組IL6、 TNFα水平方面下降更明顯，差異有統計學意義（P
4討論
慢性充血性心力衰竭又稱泵衰竭，通常是指心肌收縮功能明顯減退，使心排血量降低，伴有左心室舒張末壓增高，臨床上引起肺淤血和周圍循環灌注不足的表現，以及兩者不同程度的合并存在。泵衰竭常見于急性心肌梗死，特別是患急性廣泛性前、側壁心肌梗死時，更易發生泵衰竭。在泵衰竭早期常伴血壓升高，而血壓升高、外周阻力增加會加重泵衰竭。因此，泵衰竭的病人若發現血壓升高，特別是肺部出現濕音-急性肺水腫，應馬上采取積極措施，盡快使血壓降下來，即所謂打開后負荷，維持血液正常循環，保障組織器官灌注。充血性心力衰竭在有適量靜脈血回流的情況下，由于心臟收縮和(或)舒張功能障礙，心排血量不足以維持組織代謝需要的一種病理狀態臨床上以心排血量不足，組織的血液灌注減少以及肺循環或體循環靜脈系統淤血為特征它是一種臨床綜合征。從血流動力學而言，由于心肌舒縮功能障礙，使心臟壓力高于正常(左室舒張末期壓或稱左室充盈壓>18mmHg；右室舒張末期壓或稱右室充盈壓>10mmHg)即為心力衰竭，亦稱心功能不全。充血性心力衰竭和心功能不全的概念基本上是一致的，但后者的含義更為廣泛，包括已有心排血量減少但尚未出現臨床癥狀的這一階段。
本研究結果顯示心力衰竭時血清白細胞介素6與腫瘤壞死因子α水平血清中表達均顯著增加，血清白細胞介素6與腫瘤壞死因子α水平與NYHA分級一致，表明血清白細胞介素6與腫瘤壞死因子α可作為心力衰竭嚴重程度的評定指標。本研究還發現血清白細胞介素6與腫瘤壞死因子α水平水平與LVEF呈負相關，提示心力衰竭時血清白細胞介素6與腫瘤壞死因子α水平共同作用，促進慢性充血性心力衰竭的進展。研究顯示常規治療組及比索洛爾組治療后心率、平均動脈壓、血清IL6、TNFα水平較治療前均有明顯下降，左室射血分數明顯增加，心功能明顯改善；其水平隨心衰加重而升高，隨著病情的好轉而逐漸降低，提示血清IL6和TNFα水平變化可用于指導心衰患者的治療。
近年來已證實β受體阻滯劑已同ACEI類藥物一樣, 成為治療慢性心力衰竭的基石之一。眾多研究表明［1］，在長期治療慢性心衰中，β受體阻滯劑能夠通過降低交感神經活性、減少心室重構等多環節來阻止心衰癥狀進一步惡化，持續穩定地改善心功能，無論是在逆轉心室重構或降低死亡的危險性方面β1受體阻滯劑均有可靠療效。比索洛爾作為第2代β受體阻滯劑，具有高度選擇性的β1受體阻滯作用，一方面通過阻滯兒茶酚胺與心肌細胞膜上的β受體的結合，對抗后者對心臟的毒性作用，同時還可以間接抑制血管緊張素腎素系統，進一步起到保護心臟的作用。比索洛爾具有較強的上調β受體、抗氧化、抗缺氧作用，能減少細胞調亡，抑制血管平滑肌增殖和細胞因子，改善左室射血分數，降低左室重量，逆轉左室重構的作用。王曉莉等［2］研究顯示比索洛爾較美托洛爾在糾正患者血管舒張因子及收縮因子的失衡狀態，改善內皮功能方面，及有效逆轉左室肥厚方面效果更為明顯。張任權等［1］也證實比索洛爾在慢性心力衰竭患者的治療中有理想的效果。本組研究顯示，慢性充血性心力衰竭患者的常規治療組和比索洛爾組治療后臨床癥狀和心功能均有顯著改善, 但比索洛爾組的IL6、TNFα水平較常規治療組下降明顯，LVEF明顯提高，均有統計學意義（P
參考文獻