抗病毒藥物范文

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篇1

摘要：目前臨床應用的抗病毒藥物達40多種，為病毒引起的疾病的治療發揮了重大作用。與臨床其他抗感染藥物一樣，抗病毒藥物長期應用易產生耐藥性，降低療效，成為臨床治療及新藥開發的重要問題。本文就抗艾滋病毒藥物、抗乙型肝炎病毒藥物、抗流感病毒藥物及抗皰疹病毒藥物耐藥性及耐藥機制研究進行綜述。

關鍵詞：抗病毒藥；耐藥性；耐藥機制

Advancesinantiviraldrugresistanceandresistancemechanisms

ABSTRACTTherearemorethan40antivirusdrugsintheclinicaluse,whichhaveplayedveryimportantroleinthetreatmentofviraldiseases.Likeotherkindofantiinfectiondrugs,antivirusdrugscanalsoinduceresistanceinlongtimeusethatresultsthereducingoftherapeuticefficacyandbecomingaverytoughproblemintheclinicaltreatmentandthedevelopmentofnewdrugs.ThispaperbrieflyreviewedtherecentadvancesinresistanceandresistancemechanismsofantiHIVdrugs,antiHBVdrugs,antiinfluenzadrugsandantiHSVdrugs.

KEYWORDSAntivirusdrugs;Resistance;Resistancemechanisms

病毒性傳染病居傳染病之首(占60%以上)，發病率高、傳播快，對人類健康形成莫大的威脅。如艾滋病(AIDS)、重癥急性呼吸系統綜合征(SARS)，各種病毒性肝炎、流行性出血熱、流感、感冒、嬰幼兒病毒性肺炎、成人腹瀉、病毒性心肌炎等等。近20年來，尤其是20世紀90年代，抗病毒藥物發展突飛猛進，目前在臨床應用的抗病毒藥物達40多種［1］，為治療病毒引起的感染發揮了重大作用。與臨床其他抗感染藥物一樣，抗病毒藥物長期應用易產生耐藥性，降低療效，病情復發，成為臨床治療及新藥開發的重要問題。本文就各類臨床應用抗病毒藥物耐藥性及耐藥機制研究進展介紹如下。

1抗艾滋病藥

1.1抗艾滋病藥的作用靶點［2］艾滋病毒(HIV)復制過程中有三個由病毒基因編碼的復制關鍵酶，即逆轉錄酶(reversetranscriptase,RT)、蛋白酶(protease,PR)及整合酶(integrase)，它們均為發展抗艾滋病毒藥物的重要靶點。目前上市抗HIV品種有21個，針對前兩個酶的抗艾滋病毒藥物可分為核苷類逆轉錄酶抑制劑，非核苷類逆轉錄酶抑制劑及蛋白酶抑制劑三類。第四類為HIV入胞抑制藥。

1.2核苷類逆轉錄酶抑制劑(nucleosidereversetranscriptaseinhibitor,NRTI)耐藥性及耐藥機制屬于NRTI的抗艾滋病毒藥物共有8個品種，即齊多夫定(zidovudine，AZT)、去羥肌苷(didanosine，ddI)、扎西他濱(zalcitabine，ddC)、司他夫定(stavudine，d4T)、拉米夫定(lamivudine，3TC)、阿巴卡韋(abacavir，ABC)、富馬酸替諾福韋酯(tenofovirDF，TDF)、恩曲他濱(emtricitabine,FTC)。NRTIs均為DNA合成天然底物的衍生物，AZT及d4T為脫氧胸苷的類似物，ddC、3TC及FTC為脫氧胞苷的類似物，ddI及tenofovirDF為脫氧腺苷及開環脫氧腺苷酸的類似物，ABC為脫氧鳥苷的類似物，它們均需在細胞內轉化為活性三磷酸或二磷酸衍生物，才能發揮抑制HIV1RT作用。它們全部是HIV1RT底物的競爭性抑制劑，抑制RT活性，阻礙前病毒DNA合成；并由于在結構上3′位缺乏羥基，當它們結合到前病毒DNA鏈的3′末端時，不能再進行5′3′磷酸二酯鍵的結合,終止了病毒DNA鏈的延長，又為鏈末端終止劑。通過上述作用機制,抑制HIV復制。它們與HIV1RT親和力遠比與細胞內正常DNA聚合酶親和力強，因此具有一定的治療指數。艾滋病的治療采用聯合用藥，即高效抗逆轉錄病毒療法(highlyactiveantiretroviraltherapy,HAART)。耐藥突變［3］可分為基因型突變(genotype)及表型突變(phenotype)，基因型突變并不一定有表型突變，臨床需分別進行兩者檢測。通常在RT分子中有一個氨基酸取代，即可引起表型突變。AZT是第一個上市的抗艾滋病藥(1987年)，在臨床應用時間較長，單個氨基酸取代可引起高度耐藥突變的有M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F和K219E/Q，可使IC50降低>100倍，其中以T215Y/F為最重要的取代［4，5］。這些取代也可發生在d4T單藥治療，但耐藥程度較低，在ddI單藥治療患者，也有10%發生以上突變，對其他NRTIs無交叉耐藥。這一系列耐藥突變的機制主要為焦磷酸依賴及ATP依賴的焦磷酸解作用(pyrophosphorolysis，聚合的逆反應)，以后者為主［6～8］。突變的RT可將引物(primer)末端結合的AZTMP切除，去掉AZTMP的鏈末端終止作用(deblock)，使DNA鏈重新開始聚合反應而延長。有報道在生理濃度ATP條件下［9］，突變的RT對8個NRTI的切除能力次序為AZT>d4T>ddC>ABC>DAPD>3TC>ddI>tenofovirDF，說明AZT及d4T主要通過ATP依賴的焦磷酸解修復機制產生耐藥，對tenofovirDF此修復機制比AZT小35倍，比d4T小22倍。在有對應的新dNTP結合情況下，可抑制修復機制，但對AZT修復機制無影響，提示AZT這一系列耐藥與其他NRTI無交叉耐藥的機制。AZT與ddNs(指ddI及ddC)聯合用藥可發生另一系列的多藥耐藥突變，有多處取代(A62V、V75I、F77L、F116Y及Q151M)，其中以Q151M最重要。有3%～16%患者用AZT與ddI或ddC治療可發生這類突變。體內對AZT敏感性下降為原有的1/179，對ddI、ddC及d4T的敏感性顯著下降，但對3TC及tenofovir(TDF)仍敏感。Q151M及包含Q151M的突變RT的耐藥機制為對ddNs的識別［10］，對ddNs的識別發生在RT活性中心的聚合過程，聚合效率降低，而不是在ddNs結合過程。在AZT突變的基礎上(由胸腺嘧啶核苷衍生物AZT及d4T引起的突變稱thymidineanaloguemutation，TAM)，還可發生插入或缺失突變［9，11］，產生高度耐藥(>1000倍)。在69與70殘基之間插入兩個氨基酸稱69插入突變，發生率1%。插入可為SS、SG、SA，在β3β4環，包括氨基酸殘基6472，位于RT的手指區，使手指區移動性加大，并應用ATP依賴的焦磷酸解作用。缺失突變發生在67位置，此突變RT的分子機制為對ATP有高度親和力，在低濃度ATP條件下，可發揮ATP依賴的焦磷酸解作用，切掉AZTMP及TDFMP。其他NRTI亦可引起單個取代的耐藥突變及交叉耐藥，如ddC引起的K65R，對ABC、ddI及TDF均有交叉耐藥，含K65R或L74V變異的病毒復制能力下降［12～14］，對天然底物利用能力比野株低，對dATP、dGTP、dTTP和dCTP利用能力分別下降15%、36%、50%和25%，聚合效率野株RT>L74VRT>K65RRT>K65R/L74VRT。K65R可降低ddNTP分離的焦磷酸的穩定性。3TC引起的M184V，對3TC及FTC高度耐藥(>100倍)，與ddC及ddI有輕度交叉耐藥，分子機制為此突變RT的巨大的側鏈(Val)與3TC/FTC的氧硫環之間發生空間障礙，影響兩者的聚合反應。3TC的耐藥變異可逆轉齊多夫定耐藥株，使其恢復對齊多夫定的敏感性，并可延緩齊多夫定耐藥變株之產生［15］。臨床研究顯示，3TC耐藥株的出現對聯合用藥(3TC+AZT)療效影響不大，故3TC+AZT為HAART常用組成部分。D4T引起的V75T與ddC及ddI有交叉耐藥，分子機制為此突變RT由于空間障礙，降低d4TTP結合效率。臨床分離到的ddI耐藥變株，在HIV1RT有兩種主要突變類型L74V及M184V，兩者對ddI敏感性分別降至1/10及1/4～1/8。ddI耐藥毒株與AZT無交叉耐藥，與ddC有交叉耐藥。體外研究顯示ABC累積4個取代(K65R、L74V、Y115F、M184V)可產生高度耐藥，分子機制為影響聚合效率。體外ABC與ddI、ddC及3TC可能有交叉耐藥，與D4T及AZT無交叉耐藥。TDF體內外不易產生耐藥，主要為K65R突變，臨床有3%患者可分離此突變株，其對TDF敏感性下降3～4倍，無交叉耐藥，ddC、ddI及ABC也有此突變。

1.3非核苷類逆轉錄酶抑制劑(nonnucleosidereversetranscriptaseinhibitor,NNRTI)耐藥性及耐藥機制屬于NNRTI的抗艾滋病毒藥物共有3個品種［奈韋拉平(nevirapine，NEV)、地拉韋平(delavirdine，DEL)和依非韋倫(efavirenz，EFV)］。NNRTI與接近活性中心的P66亞單位疏水口袋結合，與NRTI結合位置不同，是RT的非競爭性抑制藥。NNRTI易引起耐藥及交叉耐藥［5，16］，常見引起耐藥的單一取代有A98G、L100I、K101E、K103N、V106A、V108I、E138K、T139I、T181C、Y188C、G190A、F227L及P236L，以K103N最常見。單一取代顯著引起空間障礙，降低NNRTI與RT的結合，如T181C對NEV敏感性降低>100倍，并有交叉耐藥。EFV為第二代NNRTI，其分子結構較小，可結合耐藥RT已重新排列的疏水口袋。如NEV對K103N的結合親和力下降40倍，EFV只下降6倍，因此EFV仍對耐藥株有效。體內外NEV極易產生耐藥，臨床單藥治療8周，100%患者可分離出耐藥變株。HIV1RT突變部位主要是密碼子181［17］，由酪氨酸胱氨酸/絲氨酸，NEV耐藥株仍對齊多夫定敏感，但與其他非核苷類HIV1RT抑制藥有交叉耐藥。體內外試驗DEL也極易產生耐藥變株，臨床單藥治療8周，14/15患者之分離株對地拉韋定敏感性降低，僅為原敏感性的1/50～1/500。基因型分析，主要是密碼子103及181發生突變［18］。臨床分離株，EFV對HIV1RT單個核苷酸取代(密碼子48、108、179、及236)株敏感性未變，對A98G、K101E、V106A、Y188C及G190A的敏感性降低<10倍，對L100I及K103N的敏感性降低20～70倍，對Y188L、S48T+G190S、K101E+K103N、K101E+L100I及K103N+V181C的敏感性降低>80～1000倍。EFV的耐藥特征在聯合用藥的情況下沒有改變，與其他NNRTIs有交叉耐藥。

1.4蛋白酶抑制藥(proteaseinhibitor,PIs)耐藥性及耐藥機制HIV蛋白酶由99個氨基酸組成，其活性形式為C2對稱勻二聚體(相同二個亞單位的聚合體)，屬天冬氨酰蛋白酶類。HIV基因組中gag及gag/pol基因各編碼一多蛋白前體(p55及p160)，它們均需病毒蛋白酶酶解加工為成熟的結構蛋白和功能蛋白(病毒酶)。如HIV1蛋白酶發生變異或酶活性受到抑制，則生成沒有感染性的不成熟的病毒顆粒，說明HIV蛋白酶是病毒復制的必需酶。屬于PIs的抗艾滋病毒藥物共有9個藥物，即沙奎那韋(saquinavir，SQV)、利托那韋(ritonavir，RTV)、茚地那韋(indinavir，IDV)、奈非那韋(nelfinavir，NFV)、安普那韋(amprenavir，APV)、kaletra(洛匹那韋lopinavir,LPV和利托那韋復合制劑)、Atazanavirsulfate(ATV)、福司安普那韋［fosamprenavircalcium(FAV)］及tipranavir(2005/06/22上市)。HIV蛋白酶的單個氨基酸取代，引起低度耐藥，需累積多個氨基酸取代，引起高度耐藥及交叉耐藥［5，19～,21］。耐藥突變可發生在蛋白酶活性位置或非活性位置，第一代PIs(SQV、RTV、IDV、NFV)的常見突變為M46L/I/F、I54V、V82A、I84V、L90M。D30N及N88D為NFV特有的變異［22］。V82A及I84V位于蛋白酶活性位置［23］，引起酶活性中心結構改變，造成空間障礙，直接影響藥物的結合。M46L/I/F及I54V位于蛋白酶的蓋，影響其運動的分子動力學，間接防止藥物的攻擊。L90M位于蛋白酶非活性位置［24］，影響含有活性位置環的構型，降低底物結合口袋的可塑性及體積，障礙PIs與PR相互作用。這些突變的PR對正常底物親和力也下降，使病毒復制能力下降。除以上位置突變外，在8、10、20、24、32、33、36、63、64、71、73、77位置也可見到耐藥突變。APV至少需累積5個氨基酸取代才引起顯著耐藥，I50L是APV特有的變異。體內、外均已分離到對LPV耐藥的變株，體外在逐步增加LPV濃度下，培養142d，可分離高度耐藥變株，具有多處突變(I84V、L10F、M46I、T91S、V32I、I47V、V47A、G16E及H69Y)，IC50增加338倍。此株對利托那韋及沙奎那韋的IC50分別增加22及4倍。臨床可根據HIV1分離株突變位置的數目，預測治療反應率。當突變數為0～5、6～7及8～10時，臨床反應率分別為91%、81%及33%。Atazanavir單藥治療50周所分離的耐藥株，均有I50L突變，可伴有或不伴有A71V突變，此突變株對其他PIs敏感性增加。但Atazanavir與其他PIs聯用時所分離的耐藥株表現為交叉耐藥的多藥耐藥，其突變位置為I84V、L90M、A71V/T、N88S/D及M46I。體內、外均已分離到對安普那韋耐藥的突變株，其主要突變位置為I50V、V32I、M46I/L、I47V、I54L/M、I84V及P7/P1與P1/P6Gag及GagPol多蛋白前體裂解處。這些突變株在福司安普那韋單藥治療的新患者(未用過抗逆轉錄病毒藥物治療患者)中也分離到，與其他PIs有交叉耐藥。

1.5HIV入胞抑制藥耐藥性及耐藥機制HIV入胞抑制藥目前只有一個品種上市，即FuzeonTM(T20，enfuvirtide)。體外可誘導T20耐藥變株，基因型突變在gp41的3638殘基，突變株對T20敏感性下降5～684倍；臨床也分離到T20耐藥變株，突變在gp41HR1(Nterminalheptadrepeat,NHR)的3645殘基(Q32H/R、G36D/S、I37V、V38A/M、Q39R/H、Q40H、N42T/D/Q/H、N43D/S/K/Q、L44M、L45M、R46M、V69I)，對T20敏感性下降4～422倍［25，26］。在NHR與CHR(Cterminalheptadrepeat)連接處及CHR也可發生突變，位于HR2(CHR)的突變S138A伴發于43突變，使耐藥性在原有基礎上再增加3倍。V38A/M、N42T/D/Q/H、N43D/S/K/Q呈高度耐藥，G36D/S、L44M、L45M的耐藥程度較低，部分突變株的復制能力下降。近期報道［27］，有105%未用過T20治療患者可發生耐藥突變，基因多形性(polymorphisms)在HIV非B亞型及重組型發生率比B亞型多。不同取代與亞型有關：N42S發生在亞型A、B、G及C，不發生在亞型F；Q56R發生在亞型A(CRF02AG)；L54M發生在亞型B(CRF14BG)。

2抗乙型肝炎病毒(HBV)藥

2.1抗HBV的治療針對慢性活動性肝炎(CHB)，治療的近期目的是持續降低病毒載量，ALT正常，改進肝病理及清除HBeAg；遠期目的是防止肝炎進展為肝硬化，肝功失代償及肝癌。當今臨床應用的抗HBV藥物有干擾素α(IFN)、拉米夫定(lamivudin,3TC)、阿德福韋二吡呋酯(adefovirdipivoxil，ADV)及恩替卡韋(entecavir，ETV，2005年3月上市)，前三藥在臨床應用較久，表1及表2比較三藥療效。三個化學藥的作用靶位均為HBVDNA聚合酶/逆轉錄酶［28］。

2.2拉米夫定的耐藥及耐藥機制3TC抑制HBV復制，降低病毒載量效果顯著，但易引起耐藥。亞洲多中心研究報道，3TC用藥1、2、3、4及5年，其耐藥發生率分別為15%、38%、55%、67%及69%［29，30］。對HBeAg陰性患者，3TC的耐藥發生率更高。因HBV復制率高［31］，每天產生約1011毒粒；由前病毒(前病毒RNA)進行逆轉錄時，HBVDNAP/RT缺乏糾錯功能(proofreading)，無3′5′外切酶，每個復制循環，每個堿基的錯配率為10-4；現有藥物對核內cccDNA(共價閉環DNA)無抑制作用，cccDNA在感染細胞內存在一定拷貝數，使HBVDNA可持續復制等因素，HBV易發生耐藥突變是可想象的。耐藥是3TC臨床治療中的重要問題，也是新藥開發必需考慮的問題。發生耐藥株后，療效下降，病情反復，原已降低的HBVDNA及ALT又上升，一般上升幅度較低，不超過治療前水平。發生耐藥突變后，繼續用3TC治療，對部分患者仍有療效，肝病理變化繼續改進，但也有41%患者病情加重，尤其在肝移植及HIV/HBV共感染患者可引起進行性肝硬化，肝病理損傷加重，甚至發展為嚴重肝炎。對已發生耐藥突變患者［32～34］，是繼續用藥或停藥或改用其他藥物，文獻報道結果矛盾，并且不同耐藥株復制能力不同，是否繼續用3TC治療，應根據耐藥株特征及臨床肝病情況(肝功代償或失代償)，加以綜合考慮，因人而異制定方案(表3)。HBVDNA聚合酶/逆轉錄酶可分五個保守的功能亞區［35，36］，耐藥突變常發生在HBVDNA聚合酶C基序高度保守區YMDD(酪氨酸蛋氨酸天冬氨酸天冬氨酸)內，蛋氨酸被異亮氨酸(YIDD)或纈氨酸(YVDD)取代。最常見的變異為M552I/V及L528M/M552V，其他有L528M/M552I、A529T、V521L、L428V/I、L430M、V521L、A548V等。除前五個耐藥突變株在體外研究較多外，其他研究較少，與耐藥關聯性不夠了解。單個氨基酸的取代，就可引起高度耐藥，如M552V(即M184V)對3TC的敏感性降低>1000倍。3TC出現耐藥后，90%患者病毒載量及ALT水平上升，其上升程度低于治療前水平。各突變株對3TC敏感性不一，其復制能力也不同，如M552I/V任一突變，使突變株復制能力下降；如兩者分別合并有L528M突變，可使突變株復制能力恢復。3TC耐藥機制有三方面：①YMDD突變可使3TC三磷酸的底物結合口袋構型改變，產生空間障礙，使3TC三磷酸結合能力下降；②3TC耐藥株DNAP/RT的催化效率改變，使3TC進入HBVDNA效率降低；③3TC被焦磷酸解或ATP依賴的焦磷酸解將引物末端結合的3TCMP切除增加。V521L(B區)是在阿德福韋二吡呋酯(ADV)進行臨床Ⅲ期試驗時，對入選患者進行基礎基因型分析而發現的3TC突變株，發生率為9%～23%［37］。其不改變野株或耐藥株對3TC、噴昔洛韋及ADV的敏感性，但增加病毒復制能力。可能機理有2：其1為使HBVDNA模板再定位，因B區與模板定位有關。其2為影響與酶聚合反應有關的其他殘基，V521位于接近催化中心的DNA模板下面，是一補償性突變。由于其增加病毒復制效率，如患者發生此取代，不能再用3TC治療。對A529T在體外進行研究時，發現其復制依賴3TC，但A529T突變使與pol基因重疊的外膜基因(S基因)產生一終止密碼，使HBsAg及病毒分泌障礙。含有此突變患者，血清HBVDNA不上升，也不發生進行性肝炎加重。如發生其它依賴3TC復制的突變株，需停用3TC。由上所述可歸納幾點：①基因型突變不一定同時伴有表型改變；②每一突變株，不論是單點突變或多處取代，該突變株需在體外進行特征研究，包括對藥物敏感性、復制能力、復制是否依賴誘導突變的藥物及對酶分子結構影響的機理等；③臨床觀察耐藥是否與此突變有關。可見，每一突變株的研究是很復雜的。對HBV感染進行肝移植患者，術后一般用3TC或3TC+HBIg治療，以預防HBV復發。HBIg誘導的耐藥突變，常發生在HBVDNAP/RT的AB間區。大規模HBV疫苗接種也可誘導突變株，逃避疫苗的保護作用。如臺灣于1984年開始大規模HBV疫苗接種，10年后發現在HBV慢性攜帶者體內HBV逃逸變株由8%上升到28%。這兩種突變株對3TC均敏感，長期應用3TC治療，在原變異的基礎上可再誘發3TC耐藥突變，使治療失敗。3TC耐藥株與其它抗HBVL型核苷衍生物(FTC、telbivudine)及泛昔洛韋、恩替卡韋(恩替卡韋高劑量可克服交叉耐藥)有交叉耐藥。

表1HBeAg陽性的CHB對抗病毒治療反應（略）

表2HBeAg陰性的CHB對抗病毒治療反應（略）

*IFN及3TC：分子雜交；ADV：PCR；NA：未測定。

表3治療CHB的建議（略）

*HBVDNA>105拷貝/ml；#DDW04：2004年美國消化道疾病周國際會議［28］。

2.3阿德福韋二吡呋酯的耐藥及耐藥機制［38，39］ADV為核苷酸衍生物，臨床應用中不易產生耐藥突變，用藥1年、2年、3年及4年的耐藥突變率分別為0%、2%、5%～6%及18%。近期報道124例HBV患者接受ADV治療96周，在2例患者發現N584T(即N236T，D區)突變，體外該突變株對ADV敏感性下降<10倍。計算機分子模型研究，N584T失去兩個氫鍵，使靜電作用顯著下降，影響了ADV的結合效率。ADV耐藥變株對3TC、FTC、telbivudine及恩替卡韋仍敏感。計算機分子模型研究，ADV對典型3TC耐藥株(L180M、M204V/I、L180MM204V/I)敏感性上升的原因為增加了范德華引力，并對天然底物的親合力下降。

2.4恩替卡韋的耐藥及耐藥機制［40］ETV為核苷衍生物，對HBV野株及3TC耐藥株具有很強的抑制作用(表4)［33］，臨床長期應用對3TC耐藥患者療效明顯，并且不易產生耐藥突變。Tenney［40］報道恩替卡韋Ⅱ期臨床試驗中，有2例患者發生病毒反跳，出現耐藥突變。患者A用3TC治療54周后，用ETV05mg治療52周，繼用ETV及3TC100mg治療89周，病毒反跳發生在ETV開始用藥后的133周。耐藥株基因分析，在原3TC耐藥突變的基礎上(V173L/L180M/M204V)又增加兩個突變(I169T及M250V)，體外研究對ETV敏感性降低除原3TC耐藥突變外，還需M250V取代。患者B為肝移植病人，用ETV前，曾用過泛昔洛韋、更昔洛韋、磷甲酸鈉及3TC，均治療失敗。耐藥株有多處突變(S78T/V173L/L180M/T184S/M204V)。病毒反跳發生在用10mgETV76周后。耐藥株基因分析，在原耐藥突變基礎上，又增加三個突變(T184G/I169T/S202I)。體外分析，當T184G及S202I與3TC耐藥突變共存時，對ETV敏感性降低最多。因此，ETV長期用藥，若在3TC耐藥突變的基礎上，加上ETV特有的耐藥突變，可使治療失敗。

表4抗HBV藥物對HBV野株及3TC耐藥株的IC50及在10μmol/L濃度下的復制能力（略）

LD4FC：2′3′二脫氧2′3′二脫氫βL5氟胞啶核苷；LFMAU：2′氟5甲基βL阿糖尿嘧啶；DDAPD：二氧戊環鳥苷前藥。

3抗流感病毒藥

3.1抗流感病毒藥的作用靶點［41］臨床應用的抗流感病毒藥有金剛烷胺、金剛乙胺、扎那米韋及奧塞米韋4個品種。金剛烷胺及金剛乙胺上市較早，兩者只抑制流感病毒甲型。金剛烷胺對流感病毒M2蛋白離子通道的作用與其抗病毒作用機制有關。兩者作用機理相同，均為籠狀化合物，作用于病毒四聚體穿膜蛋白M2離子通道，阻礙H+離子由酸化的內體通過M2離子通道進入毒粒內部，不能降低毒粒內部pH,從而不能誘導酸依賴的HA構型改變，阻礙病毒外膜與內體膜(漿膜)融合，使病毒基因組復合體不能進入胞漿。兩者作用于病毒吸附后到病毒外膜與內體膜融合這一時間段。扎那米韋及奧塞米韋(達菲)為1999年上市新藥，兩者為流感病毒神經氨酸酶(neuraminidase，NA)慢結合抑制劑，對甲、乙型流感病毒均有抑制活性。扎那米韋及奧塞米韋也是利用計算機輔助設計成功開發的典范。近年由于禽流感(H5N1)的暴發，WHO一再警告流感的大流行。據報道奧塞米韋在臨床上對禽流感患者有效，與禽流感病毒接觸過的人只要在48h內服用奧塞米韋，可不出現禽流感癥狀。發達國家都在增加奧塞米韋的庫存，英國及法國均訂購了供1500萬人份使用的藥量，美國也訂購了供230萬人份使用的藥量。

3.2金剛烷胺的耐藥及耐藥機制［42］體內、外流感甲型病毒對金剛烷胺均易產生耐藥，耐藥與編碼M2蛋白基因的單個核苷酸突變有關，與抗性有關的突變主要發生在位于跨膜域α螺旋區的26、27、30、31及34位氨基酸，以31位突變最常見，該區域為金剛烷胺類藥物作用靶點。突變株的毒力不降低，仍可在人群中引起感染，約30%的成人及兒童在治療的d5～7天可分離耐藥株，耐藥株對扎那米韋、奧塞米韋及利巴韋林仍敏感。

3.3扎那米韋及奧塞米韋的耐藥及耐藥機制［43，44］神經氨酸酶廣泛存在動物及微生物中，是一種苷水解酶，可將細胞表面以苷鍵連接在糖蛋白和糖脂上的唾液酸水解，在微生物的感染和傳播中發揮重要作用。流感病毒神經氨酸酶是病毒復制的關鍵酶，破壞細胞表面病毒血凝素(HA)受體，協助子代毒粒由感染細胞表面釋放，防止毒粒聚集，促使毒粒通過呼吸道黏液，有利于其在呼吸道黏膜擴散。體外及臨床均發現病毒神經氨酸酶的耐藥變異毒株(表5)，扎那米韋治療的正常患者未分離到耐藥株。奧塞米韋治療患者，1%成人患者及5%兒童患者可分離到耐藥株，兒童患者易產生耐藥突變，用藥d4即可分離到耐藥株。耐藥變異毒株的復制能力下降，對小鼠及雪貂的毒力、致病性扎那米韋及傳染性均較野株弱，其臨床意義不明。耐藥取代特征與病毒型有關。對His274Tyr分子耐藥機制研究，發現His274Tyr及His274Phe變株NA對奧塞米韋敏感性降低是因取代氨基酸的側鏈大，影響Glu276的再定位(奧塞米韋結合需Glu276再定位reorientation)。如以側鏈較小的Gly、Asn、Ser及Gln取代，則對奧塞米韋敏感性增加或不改變，但對扎那米韋敏感性降低。流感病毒A/Tokyo/3/67(H3N2)的His274Tyr取代，不影響對奧塞米韋及扎那米韋的敏感性。說明274位氨基酸側鏈的體積影響流感N1NA對奧塞米韋及扎那米韋的敏感性，但不影響N2NA對奧塞米韋及扎那米韋的敏感性。

表5（略）

4抗皰疹病毒(HSV)藥

4.1抗皰疹病毒藥的作用靶點臨床應用的抗皰疹病毒藥有近20個品種，絕大部分為核苷或核苷酸衍生物，作用靶點為HSV編碼的DNA聚合酶(DNAP)，作為酶天然底物的競爭性抑制劑，抑制酶活性，阻礙病毒DNA合成，并終止病毒DNA鏈的延長。它們均需在細胞內轉化為活性三磷酸或二磷酸衍生物，才能發揮抑制HSVDNAP作用。第一步磷酸化是限速因子，與HSV編碼的胸腺嘧啶核苷激酶(thymidinekinase,TK)有關。

4.2阿昔洛韋(ACV)的耐藥及耐藥機制［45］阿昔洛韋(aciclovir，ACV)于20世紀80年代初上市，由于其高效低毒，被譽為抗病毒藥物發展史的里程碑，直到目前阿昔洛韋仍為抗單純皰疹病毒首選藥物。ACV是一開環核苷，其活性化合物為阿昔洛韋三磷酸。阿昔洛韋第一步磷酸化依賴單純皰疹病毒基因編碼的胸腺嘧啶核苷激酶(TK)，該酶只存在于單純皰疹病毒感染的細胞內，正常細胞內無此酶。因此只有在感染的細胞內阿昔洛韋才能進行關鍵的第一步磷酸化，生成阿昔洛韋一磷酸，以后在細胞核苷酸激酶的催化下，相繼生成阿昔洛韋二磷酸及阿昔洛韋三磷酸，后者發揮抗病毒DNAP作用。免疫功能正常患者發生ACV耐藥突變很少(<1%)，免疫功能降低患者發生ACV耐藥突變率為35%～86%，尤其是骨髓移植患者高達14%。耐藥突變與TK及DNAP的基因突變密切相關，其機制有3種：①TK缺失突變，病毒不能表達TK；②TK底物特異性改變；③DNAP活性改變。95%ACV耐藥株為TK缺失表型，對動物致病力降低。TK為UL23基因編碼，含376個氨基酸，有6個保守區(5066、7991、162178、212226及281292)。1/2耐藥株為核苷酸的插入或缺失，另一半為取代，后者常發生在HSV1的176位及336位，HSV2的177位。DNAP為UL30基因編碼，含1235個氨基酸，有8個保守區，40%的突變發生在Ⅱ區及Ⅲ區。

5如何預防耐藥突變

(1)患者用藥的依從性患者用藥依從性對預防耐藥突變非常重要，防止不規則用藥或任意中斷用藥。BritishColumbiaCenter觀察1200例HIV患者耐藥發展情況，發現服藥依從性是是否產生耐藥的最強因素。(2)采取最佳聯合用藥方案及劑量，以降低或延緩發生耐藥。(3)治療前了解感染毒株對藥物敏感性。(4)用藥早期，監測病毒載量，觀察患者對治療反應，及時調整治療方案。

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篇2

doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2012.02.098

扁平疣好發于青壯年的顏面和手背等部位，表現為米粒至綠豆大小的扁平丘疹，數目多，病程長，雖無明顯自覺癥狀，但影響美容。應用抗病毒藥物治療扁平疣取得了滿意療效，現報告如下。

資料與方法

2009年1月～2011年6月收治面部扁平疣患者46例，男25例，女21例，年齡6～35歲。

治療方法：46例患者僅給予抗病毒藥物治療，口服阿昔洛韋600mg，每8小時服用1次；左旋咪唑50mg，3次/日口服。外擦維A酸霜，2次/日，15天1療程。

療效判斷標準：參照國家中醫藥管理局的《中醫病癥診斷療效標準》。①治愈：皮損消退，無新出皮疹；②顯效：皮疹明顯變平，消退70%以上，無新出皮疹；③好轉：皮疹較前變平，消退30%以上或有個別新疹出現；④未愈：皮疹無變化或消退不足30%。總有效率指標=［(痊愈例數+顯效例數+好轉例數)/全部例數］×100%。

結 果

46例患者經過精心治療，治愈19例(41.30%)，顯效9例(19.57%)，好轉7例(15.22%)。總有效35例，總有效率75.09%。

討 論

扁平疣好發于暴露部位，影響患者美觀，給患者帶來一定心理負擔。有效治療方法很多，但缺乏一種非常理想的治療方法。因此扁平疣患者存在著多方面心理障礙。扁平疣的皮損位于面部和手部，呈膚色或褐色，部分患者對患有扁平疣感到討厭，自覺沮喪，擔心以后的生活受到困擾，對患者的心理產生很大影響，使其人際關系敏感，與人交往時感到不自在和自卑、焦慮、不安，加之病程長，反復發作，有些患者對治療失去信心，有些患者擔心外用藥物的不良反應，對患者的社會活動和家庭生活帶來不利影響，因為扁平疣患者女性相對較多，觀察到青年女性患扁平疣時更容易出現心理問題，青年女性非常重視面部容貌，且心理素質相對不穩定，又面臨人生很多重要事情如學習、就業、戀愛、婚姻等，在治療效果不佳或復發或局部用藥出現紅斑、瘙癢時，極易出現焦慮、擔憂等心理狀態，有些患者甚至出現失眠，這可能引起一定程度細胞免疫功能低下，使得病情反復。所以在臨床工作中，既要對扁平疣患者進行有效的藥物治療，又要詳細詢問病史，注意患者的心理問題，使患者充分信賴醫護人員，減輕心理負擔。這就要求醫護人員要掌握心理學的有關知識，針對不同的心理狀態給予適當的心理疏導，將軀體性治療和心理治療有機結合起來，從而達到最佳治療效果。

中醫則認為本病多為肝火內動，氣血失和，風邪熱毒乘虛內侵，中醫稱扁平疣為“扁瘊”。又稱“晦氣瘡”，認為扁平疣是外感毒邪，導致氣血瘀滯，凝聚肌膚所致[1]。扁平疣的目前的治療方法很多，包括使用抗病毒藥物、免疫調節藥物、中西醫結合治療、局部用藥、自體疣埋植以及激光、電灼、冷凍等方法。這些治療方法各有利弊，口服藥適于皮損廣泛，但服藥時間較長，且有一定不良反應；物理療法適于皮損較少，但一次不易根除，可能需要多次治療，并且對皮膚刺激較大。由于扁平疣病程較長，消退較慢，需要治療的時間也比較長。因此，選用單純藥物的方法來治療扁平疣，方法簡單，患者也比較容易接受。

現代醫學認為扁平疣是由人類瘤病毒引起的皮膚病，皮疹為米粒大至綠豆大扁平隆起的丘疹，表面光滑，質硬，淺褐色或正常皮色，圓形、橢圓形或多角形，多數密集，一般無自覺癥狀，好發于顏面、手背等處，病程慢性[2]。阿昔洛韋為抗病毒藥，對病毒有抑制作用，進入瘤細胞后與氧核苷等競爭病毒胸腺啶激酶或細胞激酶，被磷酸化成為活化型阿昔洛韋三磷酸脂，作為病毒DNA復制的底物，與脫氧鳥嘌呤三磷酸脂競爭病毒DNA聚合酶，從而抑制病毒DNA的合成。左旋咪唑具有抗病毒及抑制病毒DNA復制調節免疫功能，可促進T淋巴細胞和巨噬細胞的功能恢復正常，從而防止復發。維A酸霜有促進上皮細胞分化與生長、調節病變皮膚增生與分化、抑制膠元細胞過度角化的作用。維A酸霜與外洗中藥交替使用，更好的發揮局部抗疣病毒的作用，顯著提高療效。

參考文獻

篇3

急性呼吸道感染是兒童的常見病，病毒性感染在其中占有重要比例。隨著病毒學、分子生物學、臨床藥物學等學科研究的發展進步，人們可通過多種先進的技術診斷病毒感染，也不斷有新的有效的抗病毒藥物被開發利用，使某些兒童時期常見的病毒性呼吸道感染能得到及時有效的診治。

1 人呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒感染

人呼吸道合胞病毒（human respiratory syncytial virus，hRSV）是兒童呼吸道感染尤其是嬰幼兒急性下呼吸道感染的首位病毒病原。至今對hRSV的防治尚無特異措施。臨床應用較多的藥物是利巴韋林（病毒唑）。利巴韋林屬于核苷類藥物，是一種廣譜抗病毒藥，體外試驗可抑制多種DNA和RNA病毒的復制，作用機制不甚清楚。目前認為它對甲、乙型流感病毒、副流感病毒、腺病毒、RSV、單純皰疹病毒（HSV）、麻疹病毒、水痘病毒、腮腺炎病毒等均有抑制作用。2003年嚴重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）流行時將此藥與甲潑尼龍聯合應用，還觀察到它對SARS冠狀病毒（SARSCoV）或稱SARS病毒感染有一定療效。一般用量10～15 mg/(kg·d)，重癥30～40 mg/(kg·d)。口服用藥可有消化道反應、頭暈、皮疹，大劑量靜脈給藥可引起白細胞減少、貧血、免疫抑制及肝功能異常。臨床給藥途徑國外報道主要為霧化吸入，每天持續12～20 h，療程3～7 d，療效為多數人肯定。但也應注意其對血液系統有副作用，還可能對胎兒有致畸作用。近年有人報告，用高濃度利巴韋林每日3次每次霧化2 h有效 ［13］。人偏肺病毒（human metapneumovirus，hMPV）是一種新發現的呼吸

陳慧中，女，研究生導師。1968年畢業于江西醫學院醫學系；1982年獲得中國醫學科學院協和研究生院醫學碩士學位。曾在美國亞利桑那大學醫學院進修。從事兒科工作三十多年，專攻兒童呼吸系統疾病的診治。現任首都兒科研究所附屬兒童醫院呼吸科主任醫師，兼任中華醫學會兒科學分會呼吸學組副組長，《中華兒科雜志》、《臨床兒科雜志》、《實用兒科臨床雜志》編委等職。發表文章數十篇，并參與編輯專業書籍數本。Email：chenhzcip＠yahoo.com.cn。道感染病原，所引起的兒童呼吸道感染臨床特征及感染人群分布特征均與hRSV感染相似。目前對hMPV的防治也無特異措施。一項體外研究顯示利巴韋林與靜脈注射免疫球蛋白可抑制hMPV復制，這可能適用于hMPV感染的高危人群［4，5］。

2 流感病毒（含禽流感病毒）感染

流行性感冒（簡稱流感）是由流感病毒引起的急性呼吸道傳染病。其特點是起病急、傳染性強、傳播迅速，易引起流行和大流行。具有高致病性的流感病毒極易變異；廣大易感者對新亞型流感病毒普遍缺乏免疫力；目前尚缺乏針對性強的高效抗流感病毒的藥物；以及人們對流感缺乏足夠的認識和警惕，甚至誤以為流感就是重感冒，使失去預防和發病早期治療的關鍵時機，這諸多因素都促使了流感疫情的蔓延。目前有兩大類有效的抗流感病毒藥物：一類是M2膜蛋白離子通道阻滯劑金剛烷胺（amantadine）和金剛乙胺（rimantadine）；另一類是近年問世的神經氨酸酶抑制劑（neuraminidase inhibitor，NAI）扎那米韋（zanamivir）和奧司他韋（oseltamivir）等。金剛烷胺和金剛乙胺屬于抗 RNA病毒藥，僅對甲型流感病毒有效，作用在阻止病毒進入宿主細胞內。其機制是阻滯流感病毒M2膜蛋白離子通道，使M1蛋白無法與核糖核苷蛋白（ribonucleoprotein，RNP）解離，流感病毒的復制過程也就無法啟動。金剛乙胺抗甲型流感病毒活性比金剛烷胺強4～10倍。乙型流感病毒因其缺乏M2膜蛋白，故這類藥物對其無效。這類藥物口服吸收率均在90%以上，藥物在鼻腔分泌物、唾液、肺中分布較多。金剛烷胺能刺激體內兒茶酚胺的釋放，從而引起中樞神經系統副作用，如頭暈、焦慮或抑郁、失眠、易激動、共濟失調等，發生率約10%；金剛乙胺副作用相對小，發生率僅2%。藥物毒副作用與其血漿濃度高低直接相關，高血漿濃度的金剛烷胺還可能引起幻覺和驚厥，這在小兒尤其要注意。金剛烷胺和金剛乙胺有片劑和糖漿劑型，1歲以上小兒劑量5 mg/(kg·d)，分2次口服，療程5～7 d。9歲以上200 mg/d，分2次口服，連用5～7 d。M2膜蛋白離子通道阻滯劑除毒副作用外，耐藥性也是一個問題。耐藥可在治療期迅速發生，約占治療患者的25%～35%。耐藥機制是病毒株突變導致M2膜蛋白的某一氨基酸發生變化所致，此外耐藥也可以是天然固有的。中樞神經系統毒副作用和耐藥問題限制了這類藥物在兒科臨床上的使用。用藥后也不能減少并發癥，故在兒童流感的防治選擇上，不作為首選。

神經氨酸酶（NA）是流感病毒表面的糖蛋白，很少受病毒抗原變異的影響，屬高度保守的活化區，通過其活性裂解病毒結合物末端的神經氨酸殘基，有利于病毒從感染的宿主細胞釋放，并避免釋放后的凝聚，從而促進病毒在分泌物中擴散和傳播。神經氨酸酶抑制劑（NAI）則選擇性地抑制甲、乙型流感病毒的NA，使病毒難以完成釋放，并促成已釋放的病毒相互凝集，繼而死亡，使病毒擴散受到抑制，對甲型及乙型流感病毒均有效。目前獲準用于臨床的神經氨酸酶抑制劑包括扎那米韋和奧司他韋，其中奧司他韋（達菲）已在我國被批準使用。有學者研究證實在發病早期（36 h）內應用奧司他韋可縮短病程平均 1.5 d，病情嚴重程度減輕，發生并發癥的幾率減少40%，可快速緩解流感癥狀。兒童推薦用法為1歲以上兒童口服奧司他韋2 mg/(kg·次)， 每日2次， 連服5 d。應在起病36～48 h內使用。延長療程并不能提高療效，相反可能誘生耐藥菌株。口服該藥不良反應輕微，包括惡心和嘔吐，癥狀為一過性，其他不良反應有失眠、頭痛、頭暈、腹瀉、鼻塞；但最近國外有嚴重不良反應的報道，值得引起關注。有研究證實，扎那米韋可減少禽流感病毒向肺組織的擴散，完全阻止病毒向腦組織擴散，可用于治療禽流感病毒感染的哺乳動物，降低病死率。奧司他韋亦可有效的治療禽流感病毒（H5N1）感染的小鼠。總之，神經氨酸酶抑制劑的出現是流感（禽流感）病因治療領域中的一個新進展，尤其對5歲以下兒童或肺部有基礎疾病的高危兒童，病程早期使用NAI可以明顯減輕癥狀、減少并發癥和降低病死率。目前沒有證據表明利巴韋林有抗流感病毒作用，且不良反應發生率高，故不主張使用［6，7］。

3 巨細胞病毒感染

人巨細胞病毒（human cytomegalovirus，hCMV）感染可引起小兒巨細胞病毒性疾病，臨床表現多種多樣。新生兒先天性hCMV感染可發生黃疸性肝炎、先天性巨結腸、小頭畸形等消化、神經系統疾病；免疫功能低下者感染hCMV可引起嚴重肺炎。嬰幼兒巨細胞病毒肺炎表現不典型，常被延誤診治。hCMV是雙鏈線狀DNA病毒，目前臨床應用的抗hCMV藥物主要是開環核苷類藥物更昔洛韋（丙氧鳥苷，GCV）。GCV為抗 DNA病毒藥物，在病毒胸苷激酶和細胞蛋白激酶作用下轉化為活化的三磷酸型（GCV三磷酸鹽）時具有抗hCMV活性，能競爭性抑制病毒DNA聚合酶而干擾病毒DNA復制。活化型GCV在hCMV感染細胞內濃度比非感染細胞高100倍而具有較高靶細胞選擇性，并能在細胞中持續存在數天。GCV是兒童嚴重CMV感染的一線用藥，且不易產生耐藥性。但截至去年4月仍未正式得到GCV用于兒童CMV疾病的認證。GCV的不良反應主要是骨髓抑制，多見粒細胞減少、血小板下降，其他不良反應包括消化道反應、皮疹、發熱、心律失常等。在低劑量用藥時是可逆的，而在高劑量時常不可逆。動物研究還發現GCV有致癌和致畸潛在危險。GCV口服生物利用度僅為6%，治療需靜脈給藥。兒童靜脈用藥治療方案尚不統一，由于兒童GCV的藥物動力學與成人相似，一般可參照成人方案給予二期療法。誘導治療：5 mg/kg（靜脈滴注l h以上），q l2 h，持續2～3周；維持治療：5 mg/kg，qd，連續5～7 d，總療程 3～4周。誘導期定期監測尿排毒情況，尿排毒陰性后即可轉入維持治療。用藥期間應監測血常規和肝、腎功能，若黃疸明顯加重和肝功能惡化、血小板和粒細胞下降≤25×109/L和0.5×109/L或減少至用藥前水平的50%應停藥。粒細胞減少是可逆的，一般在停藥后5～7 d內恢復，重者可給予粒細胞集落刺激因子，若需再次治療，仍可使用原劑量或減量。磷甲酸鈉（Foscarnet，FOS or PFA）為焦磷酞胺類似物，屬非核苷類抗病毒藥，于1991年得到認證。它對EBV、CMV、流感病毒、水痘帶狀皰疹病毒等均有抑制作用，用于GCV產生耐藥時的替補。口服吸收差，必須靜脈給藥，體內分布廣泛，分布于腦脊液、骨、腎、肺、心臟等，由尿中排出。最大的不良反應為腎毒性，亦可有貧血、低鈣、高磷血癥、血栓性靜脈炎、發熱、頭痛等［8，9］。

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篇4

周圍神經肌肉組織病變及其臨床表現

周圍神經肌肉組織病變是指周圍運動神經、感覺神經和自主神經系統損害。周圍神經肌肉組織病變可影響一支神經(單神經病變),或幾支神經(多神經病變),常見于糖尿病、自身免疫性疾病、營養缺乏癥、酒精濫用、HIV感染等患者,也可因藥物治療引起。

周圍神經肌肉組織病變的主要臨床表現 ①感覺障礙:初期常以指(或趾)端燒灼、疼痛、發麻等感覺異常或感覺過敏反應消失;感覺障礙的分布呈手套或襪套乃至消失;感覺障礙的分布呈手套或襪套式,少數患者可有深感覺障礙,腓腸肌壓痛等。②運動障礙:表現為肌力減退、肌張力低下、腱反射減弱或消失,久病后有肌萎縮。③植物神經功能障礙:肢端皮膚發涼、蒼白、潮紅或經度發紺,少汗或多汗,皮膚變薄變嫩或粗糙,指(趾)甲失去正常光澤、角化增強等。周圍神經肌肉組織病變的診斷依賴于臨床癥狀與體征、肌電圖檢查和神經傳導速度檢測。

替比夫定、干擾素單藥或聯合應用

相關性周圍神經肌肉組織病變的發生情況

一些抗病毒藥物已被報道與周圍神經肌肉組織病變有關。干擾素相關的周圍神經肌肉組織病變已有較多的報道。意大利對11 241例患者應用干擾素治療的不良反應觀察中,有3例發生周圍神經肌肉組織病變,發生率為0.03%;另一項對441例使用干擾素聯合利巴韋林治療丙型肝炎不良反應的研究顯示,周圍神經肌肉組織病變的發生率為0.02%;但也有文獻報道聚乙二醇干擾素引起周圍神經肌肉組織病變變的發生率為1%～5%。其他抗病毒藥物,如拉米夫定、齊多夫定、司他夫定和去羥肌苷等引起周圍神經肌肉組織病變僅見個案報道,因此未引起臨床注意。

在替比夫定治療慢性乙型肝炎的臨床試驗中,全球有2 000例患者接受替比夫定單藥治療,共發生周圍神經肌肉組織病變5例(0.3%)其中2例癥狀較重。2006年一項替比夫定與干擾素聯合治療的臨床試驗中周圍神經肌肉組織病變的發生率引起了人們的注意。

在一項代號為“CLDT600A2406”的臨床試驗中,158例患者被分為3組,3組患者分別使用替比夫定600 mg/日單藥口服、聚乙二醇干擾素α-2α180 μg注射每周1次聯合治療。結果發現聯合治療組48例患者中,8例發生周圍神經肌肉組織病變,其中5例為嚴重病例。這項試驗中周圍神經肌肉組織病變發生率高達16.7%,人用藥品委員會發出警告:替比夫定與聚乙二醇干擾素聯用可增加周圍神經肌肉組織病變發生的風險。

替比夫定或干擾素相關性

周圍神經肌肉組織病變的臨床特點

干擾素相關性神經損害報道較多。分析這些文獻,以神經損害最為常見,其次是周圍神經肌肉組織病變,也可見聽力改變等其他顱神經損害。周圍神經肌肉組織病變可發生于任何年齡,男女均可見到,其表現以感覺異常最常見,但同時伴有運動神經損害者亦不少見。

替比夫定與干擾素聯合治療不僅影響周圍神經肌肉組織病變的發生率,也影響周圍神經肌肉組織病變的發生時間和預后。

替比夫定單藥治療的患者周圍神經肌肉組織病變的發生時間為4～25個月,平均14個月,而與干擾素聯合治療的患者周圍神經肌肉組織病變的發生時間為2～6個月,平均4.5個月,明顯早于替比夫定單藥治療的患者。替比夫定單藥治療的患者在停藥后絕大多數癥狀改善但亦有半數患者癥狀無改善,目前尚無引起死亡的報告。

替比夫定在我國上市以來,已有該藥單用或干擾素聯合應用引起周圍神經肌肉組織病變的個案報道。

周圍神經肌肉組織病變

的病理改變及發生機制

替比夫定及干擾素導致周圍神經肌肉組織病變的發生機制目前均不明。由于替比夫定可抑制HBV-DNA聚合酶活性,體內胸腺嘧啶長期濃度過高可能干擾細胞線粒體DNA的復制,導致患者的線粒體出現結構改變;而干擾素可以誘導RNA特異性腺苷脫氨基酶,使病毒和細胞RNA的功能發生變化,間接影響人體細胞線粒體基因。

兩藥聯合應用各自潛在的線粒體毒性“疊加”,導致神經毒性增強。但由于目前對兩藥導致周圍神經肌肉組織病變的研究尚少,論點還需進一步證實。

替比夫定與干擾素相關性

篇5

核苷類逆轉錄酶抑制劑(NRTIs)

NRTIs可阻斷病毒的雙股DNA形成，使病毒失去復制的模板。NRTIs進入被感染的細胞，需磷酸化形成具有活性的三磷酸化合物，它們是HIV逆轉錄酶競爭性抑制劑，當它們插入生長的DNA鏈時，可導致未成熟的DNA鏈終結，病毒DNA合成受阻而抑制病毒復制。1987年獲FDA批準的齊多夫定(AZT)是第一個逆轉錄酶抑制劑，也是世界上第一個應用于臨床的抗艾滋病病毒藥物，它是脫氧胸苷的類似物。目前，國內已有的NRTIs有：去羥肌苷(ddI)、司他夫定(d4T)和拉米夫定(3TC)。其他同類藥有：扎西他賓(DDC)、替諾福韋和恩曲他濱(FTC)，而阿巴卡韋(ABC)是脫氧鳥苷類似物，通過充當DNA鏈合成終止因子發揮作用，能同時抑制HIV-1和HIV-2的復制。NRTIs復合制劑有雙肽芝和三協韋：雙肽芝為AZT和3TC的復合制劑；三協韋為AZT、3TC與ABC的三聯復合制劑。NRTIs可提高AIDS及其相關綜合征患者的存活率，但并不能使患者治愈，長期治療存活率也較低，且現有的NRTIs常有嚴重骨髓抑制的不良反應和容易出現耐藥毒株。

非核苷類逆轉錄酶抑制劑(NNRTIs)

這是一組與核苷化學結構完全不同的特異性抑制HIV逆轉錄酶的化合物。NNRTIs能高度抑制HIV復制，細胞毒性小，缺點是容易產生耐藥性。

該類化合物具有抗HIV-1高特異性活性的共同性質，但是對HIV-2或其他逆轉錄病毒無效。國內已有制劑：施多寧(EFV)和奈韋拉平(NVP)。

NNRTIs還有地拉韋啶(DLV)，與NTRI和PI有協同作用。

蛋白酶抑制劑(Pls)

PIs是基于肽類的化合物，或競爭性抑制蛋白酶活性或作為互補蛋白酶活性點的抑制劑。強效和高選擇性PIs具有特異性，不能作用于所有的酶類，因而PIs通常和至少兩種不同的抗逆轉錄酶抑制劑聯合使用。

此類藥物也會引起一些不良反應，如腹瀉、轉氨酶升高、血脂增高等。國內目前只有茚地那韋(IDV)供應。其他Pls有：沙奎那韋(SAQ)、利托那韋(RTV)、奈非那韋(NFV)和安普那韋(APV)等。與其他獲得FDA批準的Pls相比，Atazanavir(ATV)的主要優點在于其強大的抗病毒效果，獨有的耐藥圖譜以及對脂肪代謝的影響最小。洛匹那韋(LPV)主要與RTV聯用，如復合制劑Kaletra(LPV+RTV)。融合抑制劑(FI)

融合抑制劑是由36個氨基酸組成的線性肽，可以抑制HIV與宿主細胞表面上受體結合。恩夫韋肽(ENF，T－20)是其中的一種已經上市的藥物，容易被胃酸破壞，故應用皮下注射的方法具有較強的抗病毒功能。

這類藥物在病毒進入細胞的最初環節抑制病毒感染，特別適用于耐逆轉錄酶抑制劑和耐蛋白酶抑制劑的患者。

存在的問題及展望

ART可以有效地抑制HIV的復制，使血中的病毒降至可檢測水平以下。盡管如此，仍有部分患者對ART不能產生完全和持久的反應。ART仍有許多問題亟待解決，如服藥依從性問題，藥物之間的相互作用、不良反應，特別是耐藥性的產生是目前的難點。

篇6

艾滋病病毒（HIV）能否被改造成一個對人類健康有益的生物技術工具？根據法國國家科學研究院（CNRS）“RNA結構和反應”實驗室的一個研究小組的研究，答案是肯定的。利用HIV的復制機制，研究人員成功地篩選出了一種特定的變異蛋白。他們將這種蛋白和抗癌藥物一同添加到癌細胞的培養基中，結果只用了正常用藥劑量的1/300就達到了抗癌效果，極大地提升了藥效。

這項科研成果刊登在2012年8月23日的

PLoS　Genetics雜志（《公共科學圖書館·遺傳學》）上。該發現很可能在癌癥治療以及其他病癥的長期治療應用中起到帶頭作用。

艾滋病毒（HIV）是引發艾滋病（AIDS）的罪魁禍首。HIV主要通過將自己的遺傳物質插入宿主細胞的基因組中，利用人體細胞物質來進行大量的復制。HIV的一個顯著特點就是它會不斷地變異，最終在其連續復制的過程中產生多種變異蛋白。這種特性使得HIV能夠適應復雜多變的環境，使已經研發出來的抗病毒藥物變得無能為力。

“RNA結構和反應”研究所的科學家萌生了利用HIV這種復制策略，通過改造HIV病毒來治病，特別是治療癌癥的想法。

他們首先向HIV的基因組中插入一種在所有人體細胞當中都存在的基因——脫氧胞苷激酶（dCK）基因，脫氧胞苷激酶是一種可以激活抗癌藥物的蛋白質。許多年來，研究人員一直都在尋找一種更為高效的脫氧胞苷激酶形式。通過HIV的復制和變異，CNRS的研究小組已經篩選出了一個包含近80種變異形式的“蛋白庫”。他們把變異蛋白與一種抗癌藥物一起施加在腫瘤上，測試了這種組合殺傷腫瘤細胞的能力。結果發現，比起普通（無突變的）蛋白，變異后的脫氧胞苷激酶能更為有效地殺死培養基中的腫瘤細胞。抗癌藥物和這種變異蛋白結合之后，只需正常劑量的1/300就能達到同樣療效。我們知道，只要能減少抗癌藥物的劑量，就能減輕由它們的毒性成分帶來的負面影響，減少不良反應，最重要的還是提高了抗癌藥物的療效。

能夠直接在培養基中的細胞上測試這些變異蛋白是此實驗技術的一大優勢。實驗的下一步，就是用幾年的時間來對單獨的變異蛋白進行臨床前的動物研究。此外，這個實驗利用了傳統意義上的致命病毒，有可能會衍生出很多其他的治療性應用。

抗癌藥物能“清理”艾滋病毒

治療艾滋病的研究取得了新進展：科學家們發現了一種普通抗癌藥物能清理潛伏在人體內的HIV病毒。

現今的艾滋病治療手段僅可以減少人體血液內的病毒含量，但有一種藥物——伏立諾他則可以“清理門戶”，把潛伏在人體內的HIV病毒完全清除出去，這被認為能治愈艾滋病。

美國北卡羅來納大學的研究人員們了一份報告，介紹了他們的這項開創性研究。他們與來自哈佛大學公共衛生學院、國家癌癥研究所、Merck公司和加利福尼亞大學的科學家們合作進行了一系列的實驗，以評估伏立諾他的潛在藥效。伏立諾他是一種用于治療某種淋巴瘤的脫乙酰酶抑制劑，它能“撕開”病人體內病毒的藏身之所，或可以將HIV病毒從體內清理出來。科學家們已經在8位HIV呈陽性的病人身上進行了

測試。

測試剛開始，科學家們首先測量CD4+T細胞里活躍的HIV病毒含量。CD4+T細胞是一種白細胞，病毒就是通過它來復制。結果顯示，伏立諾他可以將潛伏在這些細胞里的病毒揪出來。

接著，研究人員將伏立諾他分配給8位感染HIV的男子。這8位男子都在接受抗反轉錄病毒治療，且病情穩定。這些病人體內活躍的HIV病毒的含量都事先被測量好，以便用于比較服用伏立諾他前后的水平。這些病人在服用了伏立諾他之后，體內的病毒載量平均增加了4.5倍，這證明他們體內潛伏的病毒被揪了出來——這是將HIV病毒從人體內清除出去的關鍵一步。

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【關鍵詞】乙型肝炎病毒;變異;耐藥

【中圖分類號】R965 【文獻標識碼】A 【文章編號】1006-1959(2009)09-0001-02

目前,廣泛應用抗乙肝病毒的藥物主要有兩類,即a-干擾素和核苷類藥物。核苷類藥物主要是拉米夫定,它適用于體內HBV復制活躍且滴度較高的慢性乙型肝炎患者的治療,包括部分對干擾素禁忌活干擾素治療無效的患者。但該類藥需長期服用,且易產生耐藥。此類變異株不僅抗藥性增加,而且可再次加重肝損害,引起病情反復,甚至加重。因此加強HBV變異的研究,具有重要的生物學及臨床意義。

1 HBV耐藥變異的基礎

乙肝病毒是一個高變異的病毒,在它逆轉錄復制的過程中,因RNA聚合酶缺乏校正功能,可使病毒在復制過程中發生一個或多個核苷酸的變異。HBV變異可以在慢性持續性感染過程中自然變異,也可以受人體免疫應答和疫苗接種,使病毒受免疫壓力而導致變異。發生變異的病毒常改變其生物學特性,給臨床的防治帶來一系列問題。

HBV復制水平較高,估計HBV病毒顆粒平均每天產生量為1012-13個,由于HBV逆轉錄酶沒有校對功能,一個復制周期中每102個核苷酸出現一個錯配[1]。這樣每天就有1010-11個錯配發生。而HBV基因組只有約3200個堿基對,每天每個位點都可能產生任何形式的鹼基改變。因此突變產生的速度相當快。治療前存在各種HBV毒株,包括可能與耐藥有關的突變株和存在天然耐藥基因。現在臨床應用的核苷類藥物主要靶點位于P區的逆轉錄酶RT區的B及C區,HBV多聚酶的催化域是位于C區的YMDD基因。治療過程中篩選出變異株的可能性主要取決于藥物抑制病毒復制的強度,抗病毒作用較弱的藥物未對病毒施加明顯的選擇壓力,產生耐藥的可能性也不高。相反如果藥物能完全抑制病毒復制,產生耐藥的概率也就小,因為病毒發生變異是與病毒復制水平有關系。核苷類藥物能抑制病毒復制但不能清除病毒,單用一種中等抗病毒作用的藥物治療,且該藥物只是針對某一個單獨的靶點,那么產生耐藥突變的可能性就大大增加。

2 抗乙肝核苷類藥物的作用機制

根據HBV在體內復制過程,可以尋找有效抗病毒治療的靶位[2,3],HBV感染的第一步為病毒核肝細胞的特殊受體結合,脫殼后病毒穿入細胞質,其穿透和脫殼的機制尚不清楚,可能和細胞膜融合無關,或許為受體介導的內吞引作用。第一個關鍵步驟為病毒基因松弛環狀DNA轉變為cccDNA及轉錄為病毒的微型染色體,主要依靠宿主的酶,并以此為模版轉錄為所有的病毒mRNA。第二個關鍵步驟為通過前基因組RNA和逆轉錄酶包裝入核心蛋白內,成為復制復合體,病毒多聚酶N端蛋白和pgRNA的5′端獨特的RNA附加體結合,酶活化后啟動HBV DNA合成,先合成負鏈,繼而合成部分正鏈。在胞質中裝配成完整的病毒釋出,部分病毒基因進入細胞核內形成cccDNA。

HBV復制過程中,多數環節依靠宿主酶的活性,僅在個別逆轉錄合成過程中依靠病毒自身的DNA多聚酶(逆轉錄酶作用)。所以阻斷病毒逆轉錄酶的作用為當前抗病毒HBV治療的主要環節[4], 核苷類藥物經細胞激酶作用后成為三磷酸化合物,可以選擇性競爭抑制病毒多聚酶的活性,整合入病毒DNA后由于其糖分子上缺少3′羥基結構,因而中斷了DNA鏈的延伸。

拉米夫定主要抑制病毒逆轉錄酶的功能,它們可以和dCTP競爭,成為HBV DNA負鏈延伸的阻止者。阿德福韋可以阻止dATP和病毒引物段結合,抑制逆轉錄酶的引發作用,也抑制負鏈的延伸。恩替卡韋可以同時抑制病毒的引發作用及負鏈延伸作用。克拉夫定主要抑制HBV DNA正鏈的合成。特必夫定的作用機制尚不完全了解[5]。

3 對抗病毒藥物耐藥性機制

3.1 抗HBV治療耐藥的病毒學機制:HBV對核苷類藥物耐藥是一個很大的問題,耐藥性的產生主要由于病毒發生基因突變,產生構型和靜電位的改變,從而影響核苷類藥物整合入病毒DNA發揮其對病毒的抑制作用。

3.2 抗HBV治療耐藥的細胞學機制:核苷類藥物抗HBV 治療使病毒滴度下降后,肝內有些肝細胞仍有HBV 活躍復制,說明有些細胞因子影響了療效,但其機制不清。核苷類藥物細胞膜轉運可能與基質特異性、離子依賴性及抑制因子的敏感性有關。核苷類藥物首先要進入肝細胞內經過磷酸化才能發揮作用。其磷酸化過程緩慢,而且其激酶具有基質特異性,靜止狀態肝細胞內磷酸化激酶活性低,但分解核苷類藥物的活性高。有些糖蛋白具有泵出核苷類藥物的作用,如MRP4及MRP5可以排除特洛福韋,但是否能引起耐藥則不清楚。另外還有一些細胞內的核酸外切酶也可以影響核苷類藥物的效果,如腫瘤抑制蛋白p53具有核酸外切酶活性等[6]。

3.3 HBV對核苷類藥物抗藥性分子機制的假說:逆轉錄病毒反轉錄酶的同源性結構模型研究提示,552位置的YMDD基序中蛋氨酸到纈氨酸或異亮氨酸的突變,導致在纈氨酸/異亮氨酸B支鏈上甲基和拉米夫定環上硫原子之間的空間阻礙。除了減弱將拉米夫定結合至聚合酶的能力外,這種空間阻礙可導致抑制物結合至突變酶上的方向發生改變,這就降低了拉米夫定三磷酸鹽摻入復制中的病毒DNA中的效率。空間阻礙所致的抗藥性對于所有核苷類藥物(拉米夫定)都是個常見的問題。由于脫氧核糖環處于自然的構象,所以這些突變并不影響自然底物脫氧胞苷三磷酸鹽的結合力。這樣,對自然底物的影響比對拉米夫定的影響要小,聚合酶維持了有所下降的活性水平。對于底物結合,180位置的亮氨酸似乎不起直接的作用。然而,該部位的突變能改變一些鄰近氨基酸支鏈的位置,這就影響了催化部位,其中還包括204位置的氨基酸。因此,在204 位置的L180M突變以及由于這些突變引起的聚合酶活性的減弱,會引起對于拉米夫定抗藥性。

4 HBV耐藥對臨床的影響

拉米夫定所誘導的YMDD變異的比例隨服藥時間的延長而增加,第1、2、3、4年分別為14%、28%、49%和66%。當變異株成為優勢株時,就可能出現耐藥。大量的研究表明拉米夫定耐藥會導致病毒水平的上升、ALT水平的升高及疾病的進一步發展。拉米夫定耐藥還可能會引起肝功能失代償甚至肝衰竭而死亡。肝硬化患者在長期接受治療過程中,發生拉米夫定耐藥后,會明顯發生肝炎活動及肝功能失代償的風險[7]。

阿德福韋的抗病毒療效與拉米夫定類似,在長期接受治療的病例中也發現耐藥變異株,但其發生率很低,對于HBeAg陽性病人應用1、2、3年時耐藥發生率分別為0% 、1.6%和3.1%。HBeAg陰性患者1、2、3年時耐藥發生率分別為0% 、3.0%和5.9%-11%。所有拉米夫定耐藥株對阿德福韋均敏感,而阿德福韋耐藥株對拉米夫定也敏感。根據阿德福韋初始作用慢,耐藥率低的特點,比較適用于肝臟基礎稍差的病人,能盡可能減低因病毒變異所造成的病情反復。正是由于阿德福韋有這樣的特點,不太適合用于因病毒復制所致的重癥肝炎病人,在替代拉米夫定治療YMDD變異株時,要與拉米夫定重疊使用1-3個月,根據病毒和肝功能的情況調整治療。

恩替卡韋對拉米夫定耐藥性的敏感性低于野生株,對不同變異的病毒株其抗病毒活性降低程度不同,對變異株的敏感性要求恩替卡韋濃度增高。Ⅲ期臨床結果顯示,對發生YMDD變異者將劑量提高每日1mg能有效抑制HBV DNA復制,對初治患者治療1年的耐藥發生率為5.8%。只有在感染拉米夫定耐藥變異株的病人, 才會出現恩替卡韋耐藥表型。

5 核苷類藥物耐藥性檢測技術

對于了解核苷類藥物的抗藥性,體外試驗是重要部分。抗核苷類藥物對HBV的作用可在實驗室通過兩種方法得到評估。基因型方法,可幫助發現治療過程中病毒蛋白質氨基酸序列的改變;表型方法,可證實在臨床設置之外藥物功能的降低。基因型方法,HBV基因組序列的變化至少可用六種方法檢測。聚合酶鏈反應(PCR)產物直接測序、克隆DNA測序、線性探針分析法、限制性片段長度多態方法、DNA芯片分析和熒光定量PCR曲線分析法。表型方法,在分子水平、細胞水平以及整體水平上檢測抗藥性的方法已被用于HBV抗藥性的研究。包括共價閉合環狀DNA(cccDNA)的形成,在感染了病毒顆粒的人類、鴨子以及北美土撥鼠原代肝細胞。高水平的HBV的復制和cccDNA的聚集也可在轉導重組的HepG2細胞(人類肝細胞瘤細胞系)中進行研究。

6 前景展望

HBV快速的復制和聚合反轉錄酶高度的錯誤率使病毒產生耐藥的突變體。因此盡管拉米夫定和其他核苷類藥物在短期內非常有效,然而對大多數患者來說,在這些藥物有效除去HBV之前已經有抗藥性病毒出現。因此亟待避免產生抗藥性的新的治療方法。這些治療可能依賴新的細胞因子、聚合酶抑制劑或者這些制劑的聯合應用,從而最大限度地抑制病毒復制和潛在的抗藥性突變體的產生。隨著抗病毒藥物的臨床應用,HBV 耐藥將會成為核苷類藥物抗病毒治療過程中最重要的問題之一。我們必須高度重視預防HBV多重耐藥毒株的出現,盡快建立研究HBV耐藥的一系列技術平臺。聯合治療將是未來治療慢性乙型肝炎的重要趨勢,特別是對于病情較重的患者,如果將有協同作用的藥物聯合起來,那么不僅可以增強療效,還可以減少耐藥的發生。

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【關鍵詞】 量子共振檢測儀； 抗乙肝病毒藥物； 藥物效價

量子理論是二十世紀最偉大的科技突破之一，近幾年來，基于量子醫學的量子共振檢測儀（QRS）已廣泛應用于臨床輔助診斷和研究，藥物效價檢測是其最具有代表性的功能之一。QRS應用于中藥及抗生素效價的臨床研究已有報道[1-2]，但其應用于抗病毒藥物效價檢測還未見報道。筆者開展了用QRS檢測抗乙型肝炎病毒（HBV）藥物效價的初步研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年6月-2012年6月筆者所在醫院接受抗病毒治療的乙型肝炎肝患者52例，男36例，女16例；年齡18～65歲。將其按服用藥物不同分為四組，其中9例單服用拉米夫定（LAM），21例單服用阿德福韋酯（ADV），18例同時服用LAM和ADV，4例單獨服用恩替卡韋（ETV），口服藥物周期均大于96周。四組中HBV DNA>500 copies/ml病例分別為5例，5例，4例，0例；HBV DNA

1.2 儀器試劑及藥品 藥物效價檢測用重慶同康量子信息檢測儀，檢測范圍+1～+22，有效藥物效價范圍≥+8（由儀器說明書提供），檢測數值越大說明藥效越高。HBV DNA檢測用美國LightCyle熒光定量PCR檢測儀，試劑由上海科華生物有限公司提供，檢測范圍500～108 copies/mL，陰性參考值為

1.3 方法 受檢者手握金屬傳感器，將抗病毒藥物LAM，ADV，LAM+ADV，ETV，其中一片（LAM+ADV，各加一片）放在檢測盤上，選擇N060“乙肝病毒”代碼測正值，測量結果為該抗病毒藥物效價值。

1.4 統計學處理 采用SPSS 15.0統計學軟件對數據進行處理，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，以P

2 結果

38例HBV DNA陰性乙肝患者的量子藥物效價檢測值分別與對照組比較差異具有統計學意義（P0.05）。未發現恩替卡韋耐藥病例，且量子效價檢測值最高（11.00±1.83），進而說明了恩替卡韋具有更高的耐藥基因屏障。詳見表1。

3 討論

1958年，德國的Voll醫生發明了最初形態的QRS（EAV）用于臨床診斷和治療，取得了很好的效果，之后在儀器中加入了藥物效價檢測功能。筆者根據現有的研究文獻，推斷藥物敏感試驗可以利用電磁波檢測其共鳴程度原理，從而作出判斷。至今，藥物效價檢測成為這類儀器最具有代表性的功能。本研究表明，HBV DNA陽性組與對照組比較量子效價值無明顯差別，而HBV DNA陰性組量子效價值明顯增高，與HBV DNA檢測具有一致性且呈反相關。本研究中，未發現恩替卡韋耐藥病例，且量子效價檢測值最高，進而說明了恩替卡韋具有更高的耐藥基因屏障，與相關報道相一致[3]。

HBV在肝細胞內復制繁殖，致敏T淋巴細胞在殺傷靶細胞的同時造成肝細胞損傷，因此，選擇合理的治療方案和有效的抗病毒藥物是防止病情加劇的基本條件。目前在我國獲得批準并應用臨床的口服抗乙肝病毒藥物主要有核苷（酸）類似物，由于這些藥物不能清除病毒，只能抑制其復制，因此要長期服用。服用過程中，病毒可能出現基因變異，導致耐藥[4]。拉米夫定是一種L型核苷類藥物，是第一個批準用于乙肝治療的口服藥。目前認為，HBV對拉米夫定耐藥性的產生與HBV P基因變異有關，并且HBV P基因變異是多位點的，以C區酪氨酸-蛋氨酸-天門冬氨酸-天門冬氨酸（YMDD）基序的變異最為重要。YMDD位于C區第549-552aa（即Y549M550D551D552），YMDD中蛋氨酸（M）被纈氨酸（V）或異亮氨酸（I）替代，變成YVDD或YIDD，新的命名法為rtM204V/I（C區）±rtL180M（B區），這兩種變異均導致拉米夫定與HBV DNA聚合酶的親和力下降或消失，HBV對其敏感性均降低超過1000倍。目前報道發現的與拉米夫定相關的主要耐藥突變有rtM204V、rtM204I和rtL180M[5]。阿德福韋酯是阿德福韋的親脂性口服前體，其腸道吸收率和生物利用度都較高，口服后在非特異性酯酶水解作用下迅速轉化為阿德福韋。阿德福韋是一種無環單磷酸脫氧腺苷類似物在體內進一步轉化為有活性的雙磷酸阿德福韋而起抗病毒作用[6]。阿德福韋酯耐藥變異位點主要存在于聚合酶逆轉錄結構域（RT區）的D區和B區。D區耐藥突變主要是rtN236T和rtI233V，可引起阿德福韋酯敏感性下降，單對拉米夫定仍然敏感；B區耐藥變異有rtA181T/V，對阿德福韋酯耐藥，且對拉米夫定敏感性也明顯下降[7]。阿德福韋酯是目前國內上市的口服抗HBV藥物中唯一一種核苷酸類似物，也是唯一一種與其他抗HBV藥物沒有交叉耐藥位點的藥物。拉米夫定與阿德福韋酯聯合治療可持續抑制病毒，起效迅速，長期耐藥率低，HBeAg血清轉換率高[8]。但單藥還是聯合孰優孰劣尚無定論，本研究可以對此有一定的參考價值。恩替卡韋為鳥嘌呤核苷酸類似物，能選擇抑制HBV DNA多聚酶的啟動，進而抑制前基因組mRNA逆轉錄負鏈及正鏈的合成，具有很強的抗病毒作用，耐藥率極低[9]。本研究中未發現恩替卡韋耐藥病例。

用QRS檢測抗HBV藥物效價，不僅能避免體內藥敏實驗，還能根據量子藥物效價值的高低合理篩選藥物，這樣即避免了無效藥物的毒副作用，又不會耽誤疾病治療的最佳時機[10]。本研究還具有以下特點：（1）能動態監測抗HBV藥物效價衰減程度，在藥物效價降至一定閾值時，密切觀察肝功能及HBV DNA檢測結果，提前做好換藥銜接，從而避免病情進一步惡化。（2）可以同時檢測兩種或兩種以上抗HBV藥物的效價，進而觀察它們的相互作用，便于聯合用藥治療。（3）QRS可以用于HBV的體外藥敏試驗，但它反映的不是孤立的體外環境，而是體內復雜的整體環境。

綜上所述，應用QRS檢測抗HBV的藥物效價，具有一定的準確性、科學性和先進性，且操作簡單，成本低廉、無創傷，無交叉感染危險，適合各級醫療機構開展研究。本實驗結果也初步證明了這一推定，但由于標本量還不夠大，所以有待進一步的深入研究論證。相信隨著科技的進步，會帶動量子醫學不斷地向前發展，量子醫學在藥物敏感實驗研究領域中定會開辟出一條嶄新的途徑。

參考文獻

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篇9

用于病毒性肝炎治療的主要是干擾素-α(IFN-α)。近年來發現IFN-α還具有抗肝纖維化的作用。

干擾素-α抗病毒治療的適應證和禁忌證：在炎癥活動期的慢性乙型肝炎均適用IFN-α治療。ALT升高超過正常值上限的3～5倍而＜10倍者和肝組織炎癥病變較明顯者(炎癥分級在G2～G4)可能更適宜用IFN-α治療。還有學者建議對于那些ALT不高的患者，若肝組織學檢查有炎癥活動，也可用IFN-α治療。禁忌證：失代償肝硬化，包括有腹水或食管靜脈曲張出血者；肝臟合成功能障礙，與正常人比較，血清白蛋白＜30g/L，凝血酶原時間延長超過3秒，血清膽紅素超過34.2μmol/L；脾功能亢進等，不適用IFN-α治療。伴有自身免疫性疾病、甲狀腺炎、甲狀腺功能亢進、內源性抑郁/精神分裂癥、腎移植后、嚴重冠心病及妊娠等也不適用IFN-α治療。

干擾素-α抗病毒治療的用法及療效：乙型肝炎治療推薦方案為：IFN-α 3～5MU，每周3次，根椐患者的應答情況療程為6～12個月。約40%的慢性乙型肝炎病人可獲得完全應答。聚乙二醇(PEG-IFN)干擾素為長效干擾素，每周給藥1次，研究結果表明，治療HBeAg陽性和陰性慢性乙型肝炎的持久應答率都優于普通干擾素，且療效穩定。不良反應和適應證與普通干擾素相似。

抗HBV的核苷類似物

拉米夫定是第二代核苷類藥物，能迅速抑制HBV復制，其抑制作用貫穿整個治療過程。同時使ALT降至正常，長期應用可顯著改善肝臟壞死炎癥改變并減輕或阻止肝臟纖維化的進展。

抗病毒治療的適應證和禁忌證。對病毒復制活躍患者應根據ALT水平動態變化來確定治療時機：①ALT≥2×正常值高限(ULN)，并持續升高至少1個月，膽紅素低于50μmol/L［1］，或6個月以內反復增高，建議實施治療；②ALT水平在(1～2)×ULN之間，但肝組織學顯示Knodell HAI≥4，或≥G2炎癥壞死，可實施治療；接受化療或免疫抑制劑治療的慢性乙型肝炎患者在接受化療或免疫抑制劑治療后出現病情反作(HBV DNA≥105 copies/ml，ALT ≥2×ULN)時可實施拉米夫定治療；肝硬化患者：在對有病毒活躍復制和炎癥活動的代償性肝硬化患者在實施綜合治療時，建議用拉米夫定抗病毒治療；兒童慢性乙型肝炎患者，抗病毒治療的指征是年齡>12歲(體重≥35kg)的患兒可給予拉米夫定治療；擬接受肝移植和肝移植術后慢性乙型肝炎患者，肝移植術前應給予1～3個月的拉米夫定治療，肝移植術后仍應長期使用拉米夫定，但理想的療程有待進一步確定。

不適合用拉米夫定治療的對象有：ALT持續正常者，暫不實施治療，但需每隔3～6個月隨訪肝功能和血清病毒學標志物及進行肝細胞肝癌監測；有自身免疫性肝病，遺傳性肝病，骨髓抑制，明顯心、腦、神經、精神病和不穩定糖尿病患者等，不宜用拉米夫定治療。

使用方法和療程：每日100mg，頓服。療程至少1年。

阿德福韋酯 (ADV)

ADV 是單磷酸腺苷類似物，口服后在體內被磷酸化為二磷酸鹽，二磷酸鹽阿德福韋結構與HBV 多聚酶的天然底物非常相似，通過競爭脫氧腺苷三磷酸底物，使HVB DNA鏈的延長終止而抑制HBV DNA 復制，cccDNA的補充有可能減少，隨療程延長，HBV DNA的復制被持續抑制，cccDNA數量有可能越來越少，最終被耗竭而阻止HBV復制。

恩替卡韋(ETV)

ETV為環戊基鳥嘌呤核苷衍生物，ETV 在細胞內易被細胞激酶逐步磷酸化為其活性代謝物恩替卡韋三磷(ETV-TP)，后者為HBV DNA 聚合酶/逆轉錄酶正常底物dGTP的競爭性抑制劑及DNA 鏈終止劑，所以ETV 的作用靶點是HBV DNA 聚合酶，通過抑制該酶，從而抑制前基因RNA 逆轉錄復制HBV DNA負鏈，進而抑制正鏈的合成，以阻斷HBV DNA 的裝配和延伸。

參考文獻

篇10

關鍵詞：丙戊酸鈉；療效；血藥濃度；不良反應；癲癇

丙戊酸鈉是一種治療癲癇的藥物，使用范圍較廣，對各種類型的癲癇均具有較好的治療效果[1]。但有研究指出[2]，丙戊酸鈉的血藥濃度會對患者的治療效果以及不良反應的發生造成一定的影響。現將120例癲癇患者作為此次的研究對象，所有患者均服用丙戊酸鈉進行治療，對患者的丙戊酸鈉血藥濃度進行監測，以探究血藥濃度與藥物治療的有效性、不良反應之間的關系。現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取120例癲癇患者，所有患者均服用丙戊酸鈉進行治療，收治時間為2013年7月～2014年8月。所有患者在研究開始前已知曉研究流程以及研究目的，均表示自愿參與此次研究。按照血藥濃度監測結果將患者分為大濃度組、中濃度組以及小濃度組。

大濃度組患者共40例，其中男性患者21例，女性患者19例；年齡12～73歲，平均年齡（37.42±2.02）歲。中濃度組患者共40例，其中男性患者20例，女性患者20例；年齡12～73歲，平均年齡（37.41±2.06）歲。小濃度組患者共40例，其中男性患者19例，女性患者21例；年齡12～73歲，平均年齡（37.44±2.01）歲。對三組患者的一般資料進行兩兩分析對比，P>0.05，可進行組間分析對比。

1.2方法 對所有研究對象的治療效果進行觀察，并觀察患者出現的不良反應，認真做好記錄。

1.3療效判定標準[3] 癲癇治療效果分為顯效、有效以及無效。顯效：經治療，患者癲癇發作次數明顯減少，減少幅度大于75%；有效：經治療，患者癲癇發作次數有所減少，減少幅度在50%～75%；無效：患者的治療效果沒有達到上述標準。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.4數據處理 采用SPSS 16.0統計學軟件，計量資料，例如平均年齡等，使用（x±s）表示，并用t進行檢驗；計數資料，例如男女比例等，使用百分率（%）表示，行χ2檢驗。若P

2結果

2.1血藥濃度與治療效果 小濃度組患者的治療總有效率為27.5%，中濃度組患者的治療總有效率為65%，大濃度組患者的治療總有效率為62.5%。相比于小濃度組，大濃度組和中濃度患者的治療效果明顯更優（P

2.2血藥濃度與不良反應 小濃度組患者的不良反應發生機率為5%，中濃度組患者的不良反應發生機率為20%，大濃度組患者的不良反應發生機率為57.5%。相比于小濃度組和中濃度組，大濃度的不良反應機率明顯更高（P

3 討論

癲癇這一疾病的發病機制較為復雜，治療的主要方法為藥物治療。丙戊酸鈉是一種治療癲癇的常用藥物，作用機制與降低GAGB降解速度、促進GABA合成、對GAGB代謝酶進行抑制、增加GAGB濃度有關[4]。有研究顯示，丙戊酸鈉血藥濃度不同，患者的治療效果以及不良反應發生機率就不同[5]。

此次研究中，丙戊酸鈉血藥濃度在50～100 μg/ml的治療效果為65%，100 μg/ml患者的治療總有效率為62.5%，這說明，丙戊酸鈉血藥濃度在50～100 μg/ml為最佳血藥濃度，可提高患者的治療效果。雖然血藥濃度>100 μg/ml的治療效果也較好，但是，由于癲癇嚴重程度、癲癇發作類型、存在原發病等因素的影響，丙戊酸鈉血藥的有效濃度也存在一定的差異，也就是說，丙戊酸鈉血藥濃度低于有效濃度時，患者也可以獲得較好的治療效果。因此，要對患者的血藥濃度進行監測，并結合臨床治療效果，為患者制定給藥方案。若血藥濃度小于有效濃度，病情得不到控制，則要適當增加丙戊酸鈉的血藥濃度[6]。實驗中，小濃度組患者的不良反應發生機率為5%，中濃度組患者的不良反應發生機率為20%，大濃度組患者的不良反應發生機率為57.5%。這說明，丙戊酸鈉血藥濃度升高，患者出現不良事件的危險系數也就越高。

丙戊酸鈉治療癲癇的過程中，患者出現了神經系統、血液系統、皮膚系統、消化系統異常等多方面的不良反應。丙戊酸鈉引發的最為常見的并發癥為肝損害，肝功能出現異常時，沒有典型臨床癥狀，實驗室檢查顯示血清轉氨酶升高。對于這類患者，減少丙戊酸鈉藥物劑量、給予保肝藥或者停止使用丙戊酸鈉后，轉氨酶慢慢恢復至正常水平。因此，在抗癲癇的治療過程中，必須對患者的肝功能進行及時檢查。丙戊酸鈉對患者腎功能的影響通常表現為BUN以及SCR降低，但無典型的癥狀，醫生也要對這一臨床問題進行關注。丙戊酸鈉還可能引發血液系統不良反應，表現為中性粒細胞以及白細胞減少，且中性粒細胞減少更加明顯。丙戊酸鈉會對骨髓造血系統進行抑制，使血小板、紅細胞、白細胞數量減少。在神經系統不良反應中，患者的表現為嗜睡、頭痛、記憶力低下、眼痛。消化系統不良反應中，患者的不良反應為惡心嘔吐。皮膚系統不良反應中，患者的表現為皮膚瘙癢、皮膚皰疹。本次研究中，不同丙戊酸鈉血藥濃度的患者均出現了不同的不良反應，因此，醫務工作者在對血藥濃度監測的同時，還要對丙戊酸鈉的用藥安全性予以高度重視，密切監測患者的不良反應情況，重點關注血藥濃度較高的患者。若出現不良反應，應及時給予有效措施對患者進行治療[7]。

綜上所述，丙戊酸鈉血藥濃度與抗癲癇治療效果和不良反應之間存在一定的關系。在有效藥物濃度范圍（50～100 μg/ml）內，丙戊酸鈉在抗癲癇中具有較好的效果，但是會出現不良反應，影響患者的治療效果，因此，要對丙戊酸鈉血藥濃度進行及時監測，對不良反應進行密切觀察。

參考文獻：

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