抗病毒范文10篇

【關(guān)鍵詞】,抗病毒藥；,,耐藥性；,,耐藥機(jī)制

摘要：目前臨床應(yīng)用的抗病毒藥物達(dá)40多種，為病毒引起的疾病的治療發(fā)揮了重大作用。與臨床其他抗感染藥物一樣，抗病毒藥物長期應(yīng)用易產(chǎn)生耐藥性，降低療效，成為臨床治療及新藥開發(fā)的重要問題。本文就抗艾滋病毒藥物、抗乙型肝炎病毒藥物、抗流感病毒藥物及抗皰疹病毒藥物耐藥性及耐藥機(jī)制研究進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：抗病毒藥；耐藥性；耐藥機(jī)制

Advancesinantiviraldrugresistanceandresistancemechanisms

ABSTRACTTherearemorethan40antivirusdrugsintheclinicaluse,whichhaveplayedveryimportantroleinthetreatmentofviraldiseases.Likeotherkindofantiinfectiondrugs,antivirusdrugscanalsoinduceresistanceinlongtimeusethatresultsthereducingoftherapeuticefficacyandbecomingaverytoughproblemintheclinicaltreatmentandthedevelopmentofnewdrugs.ThispaperbrieflyreviewedtherecentadvancesinresistanceandresistancemechanismsofantiHIVdrugs,antiHBVdrugs,antiinfluenzadrugsandantiHSVdrugs.

KEYWORDSAntivirusdrugs;Resistance;Resistancemechanisms

1抗病毒中藥的研究及臨床應(yīng)用

1.1抗艾滋病病毒（HIV）中藥

艾滋病是由艾滋病病毒（HIV）引起的，在中醫(yī)學(xué)中被認(rèn)為是“邪”“毒（熱）”所致。目前，國內(nèi)外從中草藥中篩選出了大量抗HIV和抑制艾滋病逆轉(zhuǎn)錄酶（RT）活性的中藥，其中以清熱解毒中藥居多。有文獻(xiàn)報道［1］用感染的H9細(xì)胞系，篩選了27味清熱解毒中藥，發(fā)現(xiàn)其中12味有抑制HIV作用，如紫花地丁、夏枯草、穿心蓮、金銀花、螃蜞菊、牛蒡子、黃連、淫羊藿、紫草、狗脊、貫仲、苦參等。有研究在體外抗HIV實(shí)驗中篩選了500種中草藥，發(fā)現(xiàn)其中50種可抗HIV活性，如桑白皮、紫草、巴豆、檳榔、白頭翁、防風(fēng)、蔓荊子等。關(guān)氏等［2］用猴艾滋病毒（SIV）在HUT-78細(xì)胞系中觀察40種中草藥的篩選實(shí)驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)紫花地丁、天花粉、甘草等有抑制HIV的作用。此外有報道，還有靈芝、槲寄生、姜黃、蘆薈等中藥的提取成分具有抑制HIV的活性，包括抑制逆轉(zhuǎn)錄酶，干擾病毒進(jìn)入細(xì)胞等作用；諸多海洋藻類植物中也有不少具有抗HIV的活性物質(zhì)，如藍(lán)藻門的鞘絲藻、纖細(xì)席藻、鈍頂螺旋藻及紅藻門、褐藻門的海帶等。研究表明［4］，這些中藥的抗HIV活性成分主要是多糖類、生物堿類、黃酮類、萜類、蛋白質(zhì)類，以及甾醇、酚類、木脂素等。

綜觀對抗HIV中藥的研究發(fā)現(xiàn)，目前對抗HIV有效中藥的篩選主要是在動物身上，但由于種屬間的差異，這些中藥與臨床實(shí)際應(yīng)用還有一定差距。因此，必須作進(jìn)一步的臨床觀察，才能確定其實(shí)際療效。作為抗HIV中藥的臨床研究，中外學(xué)者多采用中藥復(fù)方，較成功的主要有小柴胡湯、人參湯、克艾可、紅保方等，在對艾滋病患者的實(shí)際治療中均取得了較好的療效［4］。

1.2抗SARS病毒中藥非典是由SARS病毒或其他致病微生物引起的肺部炎癥，臨床多以發(fā)熱、咳嗽、氣促為主癥，屬中醫(yī)“溫病”范疇，又因其具有傳染、流行和致死特點(diǎn)，當(dāng)屬于溫病中的“瘟疫”“疫癘”之類。國內(nèi)對中藥防治“非典”的研究，主要集中在中藥處方和有效成分篩選兩個方面。目前，初步篩選出可在“非典”治療中發(fā)揮一定作用的中成藥有8個，它們是清開靈注射液（膽酸、珍珠母、豬去氧膽酸、梔子、水牛角、黃芩苷、金銀花等）、魚腥草注射液（魚腥草）、板藍(lán)根沖劑（板藍(lán)根）、新雪顆粒（磁石、石膏、滑石、寒水石、硝石、芒硝、梔子、竹葉卷心、升麻、穿心蓮、珍珠層粉、沉香、牛黃、冰片）、金蓮清熱顆粒（金蓮花、大青葉、生石膏、知母、玄參）、燈盞細(xì)辛注射液（燈盞細(xì)辛）、復(fù)方苦參注射液（苦參、狼毒、當(dāng)歸、土茯苓等）和香丹注射液（丹參、降香），這些中成藥具有保護(hù)多臟器免受內(nèi)毒素引起的損傷、改善炎性滲出以及針對高熱癥狀的退熱作用［5］。從上述8個中成藥的功能來看，基本上可以歸納為清熱解毒(包括祛濕)和活血化瘀兩大類。單氏等［6］對各大媒體公布的防治非典中藥處方進(jìn)行了統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示，在預(yù)防和治療非典的中藥處方中，位居前5位的中藥有4味，依次是甘草、金銀花、黃芪和連翹，使用頻次最高的中藥分別是甘草和金銀花。國內(nèi)科技攻關(guān)項目“中藥抗非典型肺炎（SARS）病毒的研究”，通過中醫(yī)、西醫(yī)、分子生物等多學(xué)科手段，對多種中藥進(jìn)行了科學(xué)分析，最后從中藥大黃中找到了對SARS病毒有阻斷作用的特效成分，這種成分能夠非常有效地抑制SARS病毒生活周期中所需的主要蛋白酶-3CL蛋白酶的活性，從而阻斷SARS病毒的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制，最終達(dá)到治療的目的。

1.3抗流感病毒中藥流行性感冒是感染流感病毒所引發(fā)的一種急性呼吸道疾病，其最大特點(diǎn)是發(fā)病快、傳染性強(qiáng)、發(fā)病率高，癥狀一般來勢兇猛，病人常有高熱、寒戰(zhàn)、頭痛、全身關(guān)節(jié)痛等嚴(yán)重的全身癥狀，中醫(yī)將其歸屬于溫病學(xué)中的“風(fēng)溫”，臨床常用中藥中的解表藥、清熱藥以及以它們?yōu)橹鹘M成的中成藥，通過抗病毒、解熱抗炎、鎮(zhèn)痛及增強(qiáng)機(jī)體免疫功能而達(dá)到抗流感的療效。從中醫(yī)學(xué)角度認(rèn)識，中草藥及中成藥抗流感病毒的機(jī)理，在于“祛邪”和“扶正”；通過現(xiàn)代藥理實(shí)驗，中草藥及中成藥抗流感病毒的基本原理，主要是通過阻斷病毒繁殖過程的吸附、穿入、復(fù)制、成熟中的某一環(huán)節(jié)而直接抑制病毒，或通過提高機(jī)體的免疫功能，促進(jìn)機(jī)體的特異性和非特異性免疫功能而間接抑制病毒［7］。

1抗病毒中藥的研究及臨床應(yīng)用

1.1抗艾滋病病毒（HIV）中藥

艾滋病是由艾滋病病毒（HIV）引起的，在中醫(yī)學(xué)中被認(rèn)為是“邪”“毒（熱）”所致。目前，國內(nèi)外從中草藥中篩選出了大量抗HIV和抑制艾滋病逆轉(zhuǎn)錄酶（RT）活性的中藥，其中以清熱解毒中藥居多。有文獻(xiàn)報道［1］用感染的H9細(xì)胞系，篩選了27味清熱解毒中藥，發(fā)現(xiàn)其中12味有抑制HIV作用，如紫花地丁、夏枯草、穿心蓮、金銀花、螃蜞菊、牛蒡子、黃連、淫羊藿、紫草、狗脊、貫仲、苦參等。有研究在體外抗HIV實(shí)驗中篩選了500種中草藥，發(fā)現(xiàn)其中50種可抗HIV活性，如桑白皮、紫草、巴豆、檳榔、白頭翁、防風(fēng)、蔓荊子等。關(guān)氏等［2］用猴艾滋病毒（SIV）在HUT-78細(xì)胞系中觀察40種中草藥的篩選實(shí)驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)紫花地丁、天花粉、甘草等有抑制HIV的作用。此外有報道，還有靈芝、槲寄生、姜黃、蘆薈等中藥的提取成分具有抑制HIV的活性，包括抑制逆轉(zhuǎn)錄酶，干擾病毒進(jìn)入細(xì)胞等作用；諸多海洋藻類植物中也有不少具有抗HIV的活性物質(zhì)，如藍(lán)藻門的鞘絲藻、纖細(xì)席藻、鈍頂螺旋藻及紅藻門、褐藻門的海帶等。研究表明［4］，這些中藥的抗HIV活性成分主要是多糖類、生物堿類、黃酮類、萜類、蛋白質(zhì)類，以及甾醇、酚類、木脂素等。

綜觀對抗HIV中藥的研究發(fā)現(xiàn)，目前對抗HIV有效中藥的篩選主要是在動物身上，但由于種屬間的差異，這些中藥與臨床實(shí)際應(yīng)用還有一定差距。因此，必須作進(jìn)一步的臨床觀察，才能確定其實(shí)際療效。作為抗HIV中藥的臨床研究，中外學(xué)者多采用中藥復(fù)方，較成功的主要有小柴胡湯、人參湯、克艾可、紅保方等，在對艾滋病患者的實(shí)際治療中均取得了較好的療效［4］。

1.2抗SARS病毒中藥非典是由SARS病毒或其他致病微生物引起的肺部炎癥，臨床多以發(fā)熱、咳嗽、氣促為主癥，屬中醫(yī)“溫病”范疇，又因其具有傳染、流行和致死特點(diǎn)，當(dāng)屬于溫病中的“瘟疫”“疫癘”之類。國內(nèi)對中藥防治“非典”的研究，主要集中在中藥處方和有效成分篩選兩個方面。目前，初步篩選出可在“非典”治療中發(fā)揮一定作用的中成藥有8個，它們是清開靈注射液（膽酸、珍珠母、豬去氧膽酸、梔子、水牛角、黃芩苷、金銀花等）、魚腥草注射液（魚腥草）、板藍(lán)根沖劑（板藍(lán)根）、新雪顆粒（磁石、石膏、滑石、寒水石、硝石、芒硝、梔子、竹葉卷心、升麻、穿心蓮、珍珠層粉、沉香、牛黃、冰片）、金蓮清熱顆粒（金蓮花、大青葉、生石膏、知母、玄參）、燈盞細(xì)辛注射液（燈盞細(xì)辛）、復(fù)方苦參注射液（苦參、狼毒、當(dāng)歸、土茯苓等）和香丹注射液（丹參、降香），這些中成藥具有保護(hù)多臟器免受內(nèi)毒素引起的損傷、改善炎性滲出以及針對高熱癥狀的退熱作用［5］。從上述8個中成藥的功能來看，基本上可以歸納為清熱解毒(包括祛濕)和活血化瘀兩大類。單氏等［6］對各大媒體公布的防治非典中藥處方進(jìn)行了統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示，在預(yù)防和治療非典的中藥處方中，位居前5位的中藥有4味，依次是甘草、金銀花、黃芪和連翹，使用頻次最高的中藥分別是甘草和金銀花。國內(nèi)科技攻關(guān)項目“中藥抗非典型肺炎（SARS）病毒的研究”，通過中醫(yī)、西醫(yī)、分子生物等多學(xué)科手段，對多種中藥進(jìn)行了科學(xué)分析，最后從中藥大黃中找到了對SARS病毒有阻斷作用的特效成分，這種成分能夠非常有效地抑制SARS病毒生活周期中所需的主要蛋白酶-3CL蛋白酶的活性，從而阻斷SARS病毒的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制，最終達(dá)到治療的目的。

1.3抗流感病毒中藥流行性感冒是感染流感病毒所引發(fā)的一種急性呼吸道疾病，其最大特點(diǎn)是發(fā)病快、傳染性強(qiáng)、發(fā)病率高，癥狀一般來勢兇猛，病人常有高熱、寒戰(zhàn)、頭痛、全身關(guān)節(jié)痛等嚴(yán)重的全身癥狀，中醫(yī)將其歸屬于溫病學(xué)中的“風(fēng)溫”，臨床常用中藥中的解表藥、清熱藥以及以它們?yōu)橹鹘M成的中成藥，通過抗病毒、解熱抗炎、鎮(zhèn)痛及增強(qiáng)機(jī)體免疫功能而達(dá)到抗流感的療效。從中醫(yī)學(xué)角度認(rèn)識，中草藥及中成藥抗流感病毒的機(jī)理，在于“祛邪”和“扶正”；通過現(xiàn)代藥理實(shí)驗，中草藥及中成藥抗流感病毒的基本原理，主要是通過阻斷病毒繁殖過程的吸附、穿入、復(fù)制、成熟中的某一環(huán)節(jié)而直接抑制病毒，或通過提高機(jī)體的免疫功能，促進(jìn)機(jī)體的特異性和非特異性免疫功能而間接抑制病毒［7］。

[摘要]本文棕述了干擾素的分類、信號傳導(dǎo)及其影響因素、受干擾素刺激的基因產(chǎn)物的抗病毒作用，以及干擾素在臨床用于抗病毒治療的效能，并提出了一個早期治療SARS感染的建議方案。[關(guān)鍵詞]干擾素；抗病毒；SARSAntiviralInterferonsandTheirTherapeuticPotentialsforSARSYANGLiping1,CAOSuyan2,SHAOHong31.DepartmentofClinicalPharmacology,BeijingHospital,Beijing100730;2.DepartmentofEmergency,BeijingHospital,Beijing100730;3.DepartmentofPharmacyAdministrationandClinicalPharmacy,SchoolofPharmaceuticalSciences,BeijingUniversity,Beijing100083[Abstract]Thispaperisabird’s-eyeofclassification,signalingpathways,IFN-stimulatedantivirusgenesofinterferons,asummaryofeffectsofviral-inducedfactorsoninterferonsignalingpathways,andsomeclinicalpractices.Inconclusion,atherapeuticprotocolforinhibitingSARSviralinfectionisrecommended.[KeyWords]Interferon(IFN);Antiviral;SARS病毒是專性細(xì)胞內(nèi)寄生的微生物，大多數(shù)細(xì)胞都固有抗病毒的能力。機(jī)體在受到病毒感染時，免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞（如感染的組織細(xì)胞）會產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，如白介素-1、白介素-8、白介素-6、白介素-12、腫瘤壞死因子-a、干擾素-a和干擾素-b.這些細(xì)胞因子在機(jī)體發(fā)揮著非特異性的效應(yīng)，包括致炎、致熱、引發(fā)急性期反應(yīng)、趨化炎癥細(xì)胞、激活免疫細(xì)胞、抑制病毒復(fù)制、胞毒作用等，這些都屬于天然免疫反應(yīng)的范疇。機(jī)體的天然免疫機(jī)制主要限制病毒早期的感染和傳播。在病毒感染的早期階段常常是宿主防御能力與病毒感染能力的競爭過程。一旦宿主防御系統(tǒng)被突破，早期天然（非特異）免疫的防御因素，如干擾素，自然殺傷（Naturalkiller,NK）細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，首先被激活。隨著感染的進(jìn)行，獲得（特異）性免疫應(yīng)答被啟動，細(xì)胞毒T細(xì)胞，輔助T細(xì)胞和抗病毒抗體隨之出現(xiàn)?？共《究贵w的出現(xiàn)給病毒在細(xì)胞和組織間傳播建起了一道屏障，特別是限制病毒在血液中的傳播。但特異性免疫應(yīng)答相對于非特異的應(yīng)答要晚得多。感染初期主要是天然免疫起到防護(hù)作用，病毒直接激活被感染細(xì)胞轉(zhuǎn)錄的是I型干擾素基因而刺激機(jī)體的抗病毒反應(yīng)，而II型干擾素主要在獲得性免疫應(yīng)答（而非天然免疫應(yīng)答）中起重要作用。因此，I型干擾素是宿主細(xì)胞和臨近細(xì)胞抵御病毒感染的第一防線。2003年初，在世界范圍內(nèi)爆發(fā)的嚴(yán)重急性呼吸綜合征（severeacuterespiratorysyndrome，SARS）威脅了成百上千的無辜生命。Peiris等在Lancet(2003,361:9365)上提供的證據(jù)強(qiáng)有力地表明，SARS與一種新的從未在人類或動物中發(fā)現(xiàn)過的冠狀病毒有關(guān)，現(xiàn)稱為SARS病毒。這種狀病毒通過近距離飛沫傳染并迅速發(fā)展為嚴(yán)重的非典型肺炎。為了控制這種致命性病毒感染，首先應(yīng)搞清SARS病毒的致病機(jī)制，這需要研究SARS病毒是如何逃逸免疫防御系統(tǒng)而得以在機(jī)體中迅速擴(kuò)散；弄清病毒是否編碼相關(guān)因子來抑制免疫應(yīng)答，如抑制細(xì)胞對IFN應(yīng)答反應(yīng)等。如果存在這類因子，則有可能成為藥物作用的靶點(diǎn)；而且去除這些因子基因的病毒還可用于疫苗的研究。干擾素的分類和信號傳遞1干擾素的分類IFN是人類和動物細(xì)胞在對各種病毒刺激的應(yīng)答中產(chǎn)生的具有多種功能的一類蛋白或糖蛋白，是細(xì)胞因子家族中成員。它可激活別的基因亞群進(jìn)行轉(zhuǎn)錄。根據(jù)其抗原性和分子結(jié)構(gòu)，可將IFN分為5個不同種類：IFNα，IFNβ，IFNγ，IFNτ和IFNω。IFNα，IFNβ和IFNγ在體內(nèi)分別由白細(xì)胞或淋巴母細(xì)胞、纖維母細(xì)胞和受免疫刺激的T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，IFNβ在DNA水平上與IFNα有30%的同源性，而IFNγ與IFNα和IFNβ無明顯的同源性。它們是常作為藥用的幾個亞型，在體外可通過重組DNA技術(shù)進(jìn)行生產(chǎn)[1]。其中，IFNα是了解最多也是用得最廣的抗病毒藥物，約有23個變種，較詳細(xì)研究的有約13種亞型。IFNτ，即所謂的TP-1，是由反芻動物營養(yǎng)細(xì)胞分泌的，不同的宿主有不同的多肽序列。IFNω，由病毒感染的白細(xì)胞分泌的一種單糖蛋白，是人類白細(xì)胞IFN的主要成分，也可通過體外重組DNA技術(shù)進(jìn)行生產(chǎn)。IFNω與IFNα高度同源，與IFNβ有較疏遠(yuǎn)的關(guān)系，而與IFNγ無關(guān)。IFNα，IFNβ，IFNγ，IFNω和IFNτ分別由156-166，166，143，172和172個氨基酸組成，其中α，β，γ各自的亞型在結(jié)構(gòu)上又有不同（見表1），作用基本一樣，這可能是由于不同廠家為了競爭而研究開發(fā)的結(jié)果。表1IFN亞型的結(jié)構(gòu)差異名稱

蛋白的氨基酸變化

IFNα

第23氨基酸第34氨基酸IFNα-2a賴氨酸組氨酸IFNα-2b精氨酸組氨酸IFNα-2c精氨酸精氨酸

IFNβ

第1氨基酸第17氨基酸第80氨基酸IFNβ-1a甲硫氨酸半胱氨酸糖基化IFNβ-1b絲氨酸非糖基化

實(shí)驗室檢測是艾滋病臨床診斷、病程進(jìn)展監(jiān)測、抗病毒治療啟動、治療效果監(jiān)測、耐藥性檢測及調(diào)整治療方案等診療工作不可或缺的技術(shù)支撐。為滿足不斷增加的艾滋病診斷和治療相關(guān)的防治需求，全國艾滋病實(shí)驗室網(wǎng)絡(luò)不斷發(fā)展壯大。特別是實(shí)施“四免一關(guān)懷”政策以來，實(shí)驗室網(wǎng)絡(luò)建設(shè)快速持續(xù)發(fā)展，檢測技術(shù)和檢測策略也適時進(jìn)行完善、更新，為艾滋病診斷和治療提供了有力的技術(shù)支持和質(zhì)量保證，助力我國艾滋病防治工作取得顯著成效。

1艾滋病檢測實(shí)驗室網(wǎng)絡(luò)建設(shè)與發(fā)展

2006年發(fā)布的《全國艾滋病檢測工作管理辦法》中，將艾滋病檢測實(shí)驗室分為三類，分別為參比實(shí)驗室、確證實(shí)驗室和篩查實(shí)驗室［1］，規(guī)定了各類實(shí)驗室的具體管理辦法，為全國艾滋病實(shí)驗室網(wǎng)絡(luò)規(guī)范化管理奠定了基礎(chǔ)。在《中國遏制與防治艾滋病行動計劃》（2006－2010年）中提出實(shí)驗室建設(shè)發(fā)展應(yīng)建成覆蓋縣級以上的國家艾滋病監(jiān)測體系和篩查實(shí)驗室網(wǎng)絡(luò)［2］，健全市級以上確證實(shí)驗室網(wǎng)絡(luò)。之后的“十二五”和“十三五”《中國遏制與防治艾滋病行動計劃》進(jìn)一步為實(shí)驗室網(wǎng)絡(luò)建設(shè)與發(fā)展提供了強(qiáng)大的發(fā)展動力［3-4］。截至2021年底，我國已有篩查實(shí)驗室13261個和檢測點(diǎn)35912個，覆蓋了96.9%的縣級行政區(qū)域。確證實(shí)驗室739個，覆蓋了91.7%的地級行政區(qū)域。遍布全國的篩查和確證實(shí)驗室，為各地進(jìn)行艾滋病診斷提供了技術(shù)保證。同時，隨著抗病毒治療需求增加，CD4細(xì)胞、病毒載量、基因型耐藥檢測技術(shù)平臺也得到了快速發(fā)展。截至2021年底，全國各級疾病預(yù)防控制系統(tǒng)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)等共有1195個實(shí)驗室具備了CD4細(xì)胞檢測能力，446個實(shí)驗室具備了病毒載量檢測能力，61個實(shí)驗室具備了基因型耐藥檢測能力，為國家免費(fèi)抗病毒治療工作的大規(guī)模開展提供了檢測技術(shù)保障，使我國超過百萬HIV感染者的治療效果得到科學(xué)評估。實(shí)施“四免一關(guān)懷”政策以來，2004年在自愿咨詢檢測門診實(shí)施免費(fèi)抗體篩查檢測，2006年起在疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)實(shí)施免費(fèi)CD4細(xì)胞檢測和病毒載量檢測，2008年起在疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)實(shí)施免費(fèi)抗體確證檢測［5］，這些免費(fèi)政策有力促進(jìn)了全國艾滋病篩查、確證和治療相關(guān)的檢測工作。

2艾滋病檢測質(zhì)量保證體系的建立和發(fā)展

為加強(qiáng)艾滋病檢測工作的規(guī)范化管理，不斷完善檢測質(zhì)量，為臨床診斷和治療監(jiān)測提供準(zhǔn)確的檢測結(jié)果，有效服務(wù)于臨床診斷和治療相關(guān)的檢測需求，國務(wù)院出臺了一系列政策文件對艾滋病檢測實(shí)驗室網(wǎng)絡(luò)的建設(shè)提出具體要求和發(fā)展目標(biāo)［2-4］。艾滋病檢測質(zhì)量保證體系也在同步建立和完善，目前已建立了國家級質(zhì)量保證體系和省級質(zhì)量保證體系［5］。

2.1國家級質(zhì)量保證體系

摘要：目的探索心理健康因素與HIV感染者ART在治情況的關(guān)系，為后期制定提高ART比例的策略提供科學(xué)依據(jù)。方法采用方便抽樣的方法抽取調(diào)查對象，采用問卷調(diào)查法對調(diào)查對象的社會支持系統(tǒng)、艾滋病壓力、焦慮和抑郁情緒以及應(yīng)對方式進(jìn)行心理健康測試，并探索其與感染者ART在治情況的關(guān)系，采用SPSS17.0進(jìn)行描述性統(tǒng)計、單因素分析、多因素分析。結(jié)果共調(diào)查600名感染者，其中有410名感染者正在接受ART，占68.33%。多因素分析結(jié)果顯示，艾滋病壓力（OR=0.612，95%CI：0.516~0.726，P<0.01）、抑郁（OR=0.969，95%CI：0.949~0.989，P<0.01）和消極應(yīng)對得分（OR=0.923，95%CI：0.866~0.983，P=0.01）與ART在治情況呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，已婚/同居者比未婚/離異/喪偶者更易接受ART（OR=2.180，95%CI：1.492~3.183，P<0.01）。結(jié)論心理健康水平相對較低的HIV感染者更不易接受ART。建議日常隨訪咨詢中，為HIV感染者提供心理支持，重點(diǎn)關(guān)注未婚/離異/喪偶者，提高其心理健康水平，從而促進(jìn)其接受抗病毒治療。

關(guān)鍵詞：艾滋病病毒感染者；心理健康；抗病毒治療

ART是目前已被證實(shí)的針對HIV感染最有效的治療手段［1］。它能促進(jìn)機(jī)體重建免疫功能，減少艾滋病相關(guān)并發(fā)癥與死亡，同時能抑制感染者體內(nèi)艾滋病病毒復(fù)制，有效降低病毒載量，從而起到預(yù)防傳播的作用［2-3］。目前艾滋病防治的核心策略之一是“早發(fā)現(xiàn)，早治療”，如何促進(jìn)更多感染者接受治療對艾滋病防控工作具有重要意義。本文探討心理因素與HIV感染者接受ART的關(guān)系，為后期制定提高ART覆蓋率的策略提供科學(xué)依據(jù)。

1對象與方法

1.1對象選取2019年12月至2020年2月間云南省德宏州4縣市（芒市、瑞麗、隴川、盈江）接受隨訪且愿意接受問卷調(diào)查的18~70周歲的HIV感染者，總數(shù)達(dá)到樣本量為止。本研究經(jīng)云南省生物醫(yī)學(xué)倫理審查委員會批準(zhǔn)。1.2方法云南省主要由疾病預(yù)防控制中心承擔(dān)未治療HIV感染者的隨訪。根據(jù)預(yù)實(shí)驗結(jié)果，到疾病預(yù)防控制中心接受隨訪的HIV感染者治療率為55.6%，P=0.556，要使相對誤差不超過10%，且保持可信水平95%，根據(jù)單純隨機(jī)抽樣樣本量計算公式。計算得出，至少調(diào)查307人，由于采取非概率抽樣，在此基礎(chǔ)上增加0.5倍樣本，且估計失訪率為20%，確定樣本量為600。由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的調(diào)查員在獨(dú)立房間內(nèi)對研究對象進(jìn)行一對一面對面的問卷調(diào)查。調(diào)查內(nèi)容包括一般人口學(xué)特征、心理健康測試、ART在治情況及未在治原因。心理健康測試主要采用社會支持評定量表［4］（SocialSupportRatingScale，SSRS）、艾滋病壓力量表［5］（HIV/AIDSStressScale）、抑郁自評量表［6］（Self-ratingDepressionScale，SDS）、焦慮自評量表［7］（Self-ratingAnxietyScale，SAS）和特質(zhì)應(yīng)對方式［8］分別對調(diào)查對象的社會支持水平、HIV感染壓力、抑郁、焦慮情緒和應(yīng)對方式進(jìn)行測試。調(diào)查開始前對調(diào)查人員進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)。調(diào)查完成當(dāng)日，由調(diào)查小組負(fù)責(zé)人對問卷進(jìn)行統(tǒng)一邏輯審核，最后對問卷進(jìn)行雙錄入以保證數(shù)據(jù)質(zhì)量。1.3統(tǒng)計分析使用SPSS17.0進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料采用（x±s）描述，計數(shù)資料采用頻數(shù)和構(gòu)成比表示，將單因素分析中P<0.20的自變量納入回歸模型進(jìn)行多因素分析，回歸模型變量的引入水平為0.05，剔除水平為0.1。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

【關(guān)鍵詞】宮內(nèi)感染InfluenceonserumhepatitisBvirustranscriptsinnewbornsbyHBIGimmunoblockingtherapyduringthelaterstageofpregnancy【Abstract】AIM:ToinvestigatethesignificanceofviraltranscriptsinearlystagediagnosisofHBVverticaltransmission,andtoobservetheinfluenceofHBIGimmunoblockingtherapyonserumHBVRNAinnewbornsfromHBVcarriermothers.METHODS:FortysixHBsAgpositivepregnantwomenweretreatedwithantiHBVimmunotherapy(HBIG200IU/4weeksandLimidazolewasappliedasliniment10mg/week)since26weekpregnancy.Theother23weretakenascontrolswithoutanyantiHBVtherapy.Viralnucleicacidswereextractedfromseraofmothersbeforetherapyandfromseraofnewborns.HBVDNAandRNAs,includingthefulllengthandtruncatedRNAmolecules,wereamplifiedrespectivelythroughPCRandRTPCRtargetedtotheHBVXproteinencodingregion.RESULTS:SerumHBVDNAinnewbornswasonlyfoundwhentheirmothershadnotbeentreated.CirculatingviralRNAwasdetectedinmorethanhalfofthenewbornsirrespectiveoftreatmentofmothers.However,inthenewbornsoftreatedmothers,serumRNAwasuniformlyofthetruncatedtype.CONCLUSION:ApplicationofserumHBVRNAisgreatlyhelpfultothediagnosisofearlystageinfectionofnewbornsfromHBVcarriermothers.TruncatedRNAistranscribedfromHBVtemplatesinthenewbornsratherthanbeingtransmittedfrommothertochild,immunoblockingtherapydoesnotinterferewithintrauterineinfection.However,itmayinterferewiththemanifestionofahighreplicativeinfection.【Keywords】hepatitisBvirus;transcript;verticaltransmission;intrauterineinfection;immunotherapy【摘要】目的：探討乙型肝炎病毒（HBV）轉(zhuǎn)錄體在早期診斷HBV母嬰傳播中的意義，并觀察母親抗乙型肝炎病毒免疫球蛋白（HBIG）免疫阻斷治療對新生兒血清HBV轉(zhuǎn)錄體的影響．方法：治療組46例HBV表面抗原（HBsAg）陽性孕婦自孕26wk開始行抗HBV免疫治療（HBIGim,200IU/4wk;同時使用左旋咪唑涂布劑10mg/wk）；另23例HBsAg）陽性孕婦做為對照組未給予任何抗病毒治療.從孕婦治療前血清及其新生兒血清中提取核酸，經(jīng)PCR及RTPCR擴(kuò)增HBVDNA，全長型RNA（fRNA）和頓挫型RNA（trRNA），瓊脂糖凝膠電泳顯示產(chǎn)物，Southern雜交進(jìn)一步驗證擴(kuò)增產(chǎn)物.結(jié)果：HBVDNA陽性僅存在于未接受免疫治療的母親所生新生兒中；超過半數(shù)的新生兒血清中可檢測到病毒轉(zhuǎn)錄體RNA，并與其母親是否接受免疫阻斷治療無關(guān).但是，治療組母親所生新生兒中僅可檢測到頓挫型病毒轉(zhuǎn)錄體trRNA.結(jié)論：血清HBV轉(zhuǎn)錄體可早期診斷新生兒HBV感染的狀態(tài)；新生兒血清中trRNA的轉(zhuǎn)錄模板可能為新生兒體內(nèi)的病毒DNA;HBIG免疫阻斷治療不能阻斷HBV宮內(nèi)感染，但可以阻止高復(fù)制性感染的發(fā)生.【關(guān)鍵詞】乙型肝炎病毒；轉(zhuǎn)錄體；母嬰傳播；宮內(nèi)感染；免疫療法0引言母嬰傳播是形成慢性HBV感染的重要原因.據(jù)估計我國的慢性HBV感染約有30%~50%是通過母嬰傳播發(fā)生的.對于未接受治療的母親來講單獨(dú)HBsAg陽性母親的嬰兒，約40%在半歲內(nèi)出現(xiàn)HBsAg陽性的所謂“突破性感染”［1-3］.而HBsAg和HBeAg雙陽性母親的嬰兒HBsAg陽性率高達(dá)90%以上［4］.這些嬰兒多數(shù)轉(zhuǎn)變?yōu)槁訦BV感染形成新的傳染源，并成為發(fā)生肝細(xì)胞癌（HCC）的高危人群.由于大部分受感染的新生兒延遲出現(xiàn)診斷性的指標(biāo)HBsAg和HBVDNA,再加上部分病毒抗原和抗體可以通過胎盤屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)，使得新生兒感染的早期診斷顯得極為復(fù)雜和困難［1,5］.有研究表明，新生兒延遲出現(xiàn)的“突破性感染”發(fā)生在已有的隱匿型感染的基礎(chǔ)上［1,6-7］.我們的研究表明，結(jié)合病毒轉(zhuǎn)錄體的檢測可以更精確地診斷和區(qū)分復(fù)制期和非復(fù)制期（既隱匿型感染）等不同的感染階段［8-11］.并且，我們前期的研究也顯示，在慢性HBV感染母親所生的新生兒中，HBV轉(zhuǎn)錄體是一個較早出現(xiàn)的病毒標(biāo)志物［12］.本研究擬應(yīng)用我們建立的血清HBVRNA檢測方法，進(jìn)一步分析血清病毒轉(zhuǎn)錄體在早期診斷新生兒感染狀態(tài)中的意義，以及免疫治療對它的影響.1材料和方法1.1材料1.1.1病例選擇69例HBsAg陽性孕婦分為治療組46例及未治療組23例.69例孕婦孕期均無先兆流產(chǎn)史無急性或慢性肝炎病史癥狀及體征無肝功能受損情況.孕婦年齡孕產(chǎn)次胎齡均無明顯差異.69例孕婦分娩新生兒69(男36，女33)例.1.1.2試劑高純度核酸提取試劑盒、核糖體RNA(rRNA)、單管RT/PCR試劑盒、地高辛探針標(biāo)記及原位雜交試劑盒均購自Roche公司(Mannheim,德國)，原位雜交試劑盒、DNase和RNase滅活的吸頭購自Biolabs，HybondN尼龍膜購自Amersham，TaqDNA聚合酶、100bpDNAMarker及DNaseI均為Gibcol產(chǎn)品，DNase和RNase滅活的試管和離心管購自Eppendof公司.其他常用試劑和藥品均為分析純或電泳級.1.1.3引物和質(zhì)粒PCR引物由上海生工合成.用于陽性對照的質(zhì)粒為40A和41A［13］，均由德國癌癥研究中心病毒與宿主相互關(guān)系分部制備.1.2方法1.2.169例HBsAg陽性孕婦治療方法孕26wk開始，按來診次序分為治療組46例，孕26wk始孕婦臀大肌注射已型肝炎病毒免疫球蛋白（HBIG）（上海生物制品研究所生產(chǎn)批號為20000712)200IU/4wk，同時使用左旋咪唑涂布劑(福建省凱華藥業(yè)有限公司生產(chǎn)批號為20000307500mg/支)5mL涂布于上下肢體內(nèi)側(cè)皮膚易吸收處2次/wk，3mo一療程.未治療組23例根據(jù)患者或其親屬的意見未給予上述任何主動或被動免疫防治措施，孕婦所生的新生兒的乙肝疫苗接種均按第0,1,6月進(jìn)行.1.2.2血清分離和核酸提取孕婦26wk肘靜脈采血2mL，新生兒分娩后24h內(nèi)采股靜脈血2mL.按照我們建立的方法［10］，于30min內(nèi)應(yīng)用低溫離心（4000r/min，20min，4℃）分離血清.核酸的提取采用高純度病毒核酸提取試劑盒，按照說明書操作，僅將其中的poly(A)RNA替換為rRNA作為載體RNA，以免與后面使用的oligod(T)引物結(jié)合而干擾HBV3′端的結(jié)構(gòu)分析.200μL血清標(biāo)本提取后可得到50μL的核酸提取物.1.2.3目的核酸擴(kuò)增按我們建立的方法［10］，針對HBV基因X區(qū)血清核酸的PCR，RTPCR所用上游引物包括txs（1445）：5′GGACCGTGTGCACTTCGCTT3′，txs1（1454）：5′GCACTTCGCTTCACCTCTGC3′，txs2（1464）：5′TCACCTCTGCACGTCGCATG3′；下游引物包括：txas（1574）：5′CCTCAAGGTCGGTCGTTGAC3′，xas1（1668）：5′AATTTATGCCTACAGCCTCC3′，txas5（1683a）：5′(T)15GCTGG3′.擴(kuò)增病毒DNA采用50μL反應(yīng)體系，TagDNA聚合酶5U，引物為txs/txas，循環(huán)條件：93℃100s，90℃40s，58℃50s，70℃40s，35個循環(huán)，72℃15min.trRNA的RTPCR系統(tǒng)在逆轉(zhuǎn)錄后采用半巢式PCR，引物txas5分別與txs和txs2配對.trRNA擴(kuò)增用的錨定oligod(T)引物與fRNA的末端1803~1806位置的結(jié)構(gòu)也有一定的親和力，故也同時檢測fRNA［10］.20g/L瓊脂糖凝膠電泳后觀察結(jié)果.1.2.4地高辛標(biāo)記探針的制備和原位雜交按我們建立的方法采用PCR法合成2種地高辛標(biāo)記探針，用于區(qū)分fRNA和trR[1][2][3]NA［10］.在這些PCR反應(yīng)中，Dig11dUTP部分取代了dTTP作為Taq多聚酶的底物.各種核苷的使用濃度為：200μmol/LdATP,dGTP,dCTP;180μmol/LdTTP和20μmol/LDIG11dUTP.地高辛標(biāo)記探針的合成嚴(yán)格按照產(chǎn)品說明書進(jìn)行（Roche,Cat.No.1093088）.作為分析血清RNA的PCR擴(kuò)增產(chǎn)物，DIG11dU/dT的最佳比例為1∶10.地高辛標(biāo)記探針的顯影，采用一種堿性磷酸酶鏈接的抗地高辛抗體，當(dāng)堿性磷酸酶與底物BCIP結(jié)合后，其產(chǎn)物可進(jìn)一步與NBT反應(yīng)，在膜上產(chǎn)生持久的藍(lán)色或棕色的沉淀.2結(jié)果2.1母親和新生兒血清中HBVDNA，fRNA(全長型)trRNA(頓挫型)的檢測圖1所示為4對治療組母親新生兒血清中相應(yīng)的PCR和RTPCR擴(kuò)增結(jié)果［10］.第1和第2對的母親DNA，fRNA，trRNA和HBeAg陽性，第3對的母親僅DNA和trRNA陽性，第4對的母親僅trRNA陽性.而所有4名新生兒僅顯示trRNA陽性.2.2治療組與非治療組母親和新生兒血清病毒RNA和DNA檢測結(jié)果表1總結(jié)了治療組與非治療組母親和新生兒血清中HBVDNA，fRNA和trRNA檢測結(jié)果.HBVDNA和fRNA等病毒復(fù)制的指標(biāo)僅存在于非治療組新生兒，而trRNA在治療組與非治療組新生兒中普遍存在.未治療組新生兒HBVDNA和fRNA陽性率明顯高于治療組新生兒（P<0.01），而兩組新生兒血清trRNA陽性率無顯著性差異（P>0.05）.圖中所示119bpPCR擴(kuò)增產(chǎn)物為HBVXDNA，360bp和235bp分別為fRNA和trRNA擴(kuò)增產(chǎn)物.m1n1到m4n4表示4對母親/新生兒.cDNAf和cDNAtr：包含fcDNA和trcDNA的陽性對照質(zhì)粒；符號“-”表示陰性對照；M：100bpDNA標(biāo)志物.圖14對母親/新生兒血清中HBV核酸檢測的代表性結(jié)果（略）表1HBsAg陽性母親及其新生兒血清中HBV核酸的檢測結(jié)果（略）2.3HBIG免疫阻斷治療對trRNA和fRNA的影響表2對比了僅僅trRNA陽性和fRNA與trRNA共同陽性新生兒的例數(shù).未治療23位母親所生23名新生兒中，12名表現(xiàn)為僅trRNA陽性，而治療組46位母親所生新生兒全部表現(xiàn)為僅trRNA陽性（表2）.結(jié)果提示，單獨(dú)trRNA陽性新生兒的出現(xiàn)與免疫治療無關(guān)，免疫治療導(dǎo)致新生兒fRNA消失，相應(yīng)地trRNA單獨(dú)陽性的例數(shù)增加.在HBsAg和HBeAg共同陽性母親所生的新生兒中，免疫治療導(dǎo)致新生兒單獨(dú)trRNA陽性例數(shù)相對增加的作用表現(xiàn)得更加明顯（表2）.未治療母親所生新生兒中，fRNA和trRNA共同陽性者占7/11，而在治療組中則為0/14.3討論本研究立足于應(yīng)用血清HBVRNA和DNA區(qū)分新生兒的不同感染類型.既往研究表明，fRNA是一個病毒復(fù)制的標(biāo)志物，而trRNA單獨(dú)陽性提示無復(fù)制階段的病毒基因表達(dá)［8,9,14］.先前基于肝組織和血清的研究提示，trRNA的來源與染色體整合的和游離的病毒DNA均有一定關(guān)系［14-15］.而新生兒的感染處于病毒感染的早期階段，此時染色體整合的病毒DNA不占主導(dǎo)地位.因此更支持游離的病毒DNA為trRNA的轉(zhuǎn)錄模板.表2頓挫型RNA在全長型RNA陰性(tr)和陽性(ftr)母親/新生兒血清中的表達(dá)（略）不難理解，新生兒的HBV感染是由于暴露于受感染母親體內(nèi)的病毒所導(dǎo)致的宮內(nèi)感染.但是，這種感染不一定伴隨高復(fù)制階段.這可能是由于前基因組RNA缺乏反轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)，原因可能為轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄體成熟的相關(guān)因素與肝臟的發(fā)育程度有關(guān)［16］.接受免疫阻斷治療的母親所生新生兒普遍缺乏fRNA和病毒DNA(以及HBeAg)，但trRNA陽性較為普遍.這一方面反映了免疫阻斷治療可以有效預(yù)防新生兒的高復(fù)制性的感染.另一方面，治療組與非治療組新生兒trRNA陽性率無明顯差異，提示病毒感染本身并沒有被有效預(yù)防.如果新生兒血清trRNA是宮內(nèi)感染的產(chǎn)物，我們推測病毒感染和表達(dá)的模式可能有兩種：一種導(dǎo)致病毒的高復(fù)制，而另一種則檢測不到病毒的復(fù)制.前者對免疫治療敏感，而后者不敏感.但是，后者有可能會轉(zhuǎn)變?yōu)楦邚?fù)制狀態(tài)，這有助于解釋部分新生兒在出生后1歲以內(nèi)甚至更晚出現(xiàn)的“突破性感染”［1,3,17］.雖然本研究明確地顯示了血清HBVtrRNA在新生兒HBV感染血清學(xué)診斷中的潛在意義，但在推廣至臨床應(yīng)用之前，有必要進(jìn)行包括動態(tài)追蹤觀察在內(nèi)更大規(guī)模的研究.【參考文獻(xiàn)】［1］WangZ,ZhangJ,YangH,etal.QuantitativeanalysisofHBVDNAlevelandHBeAgtiterinhepatitisBsurfaceantigenpositivemothersandtheirbabies:HBeAgpassagethroughtheplacentaandtherateofdecayinbabies［J］.JMedVirol,2003,71(3):360-366.［2］ZhuQ,YuG,YuH,etal.ArandomizedcontroltrialoninterruptionofHBVtransmissioninuterus［J］.ChinMedJ(Engl)，2003,116(5):685-687.［3］DentingerCM,McMahonBJ,ButlerJC,etal.PersistenceofantibodytohepatitisBandprotectionfromdiseaseamongAlaskanativesimmunizedatbirth［J］.PediatrInfectDisJ,2005,24:786-792.［4］朱啟熔,呂晴,愈蕙,等.宮內(nèi)感染HBV嬰兒接種乙肝疫苗失敗的機(jī)制和預(yù)后研究［J］.中華兒科雜志，1997,35(7):349-351.［5］WangJS,ChenH,ZhuQR.TransformationofhepatitisBserologicmarkersinbabiesborntohepatitisBsurfaceantigenpositivemothers［J］.WorldJGastroenterol,2005,11(23):3582-3585.［6］WheeleySM,BoxallEH,TarlowMJ,etal.HepatitisBvaccineinthepreventionofperinatallytransmittedhepatitisBvirusinfection:finalreportonaWestMidlandspilotstudy［J］.JMedVirol,1990,30(2):113-116.［7］NguiSL,OConnellS,EglinRP,etal.LowdetectionrateandmaternalprovenanceofhepatitisBvirusSgenemutantsincasesoffailedpostnatalimmunoprophylaxisinEnglandandWales［J］.JInfectDis,1997,176(5):1360-1365.［8］BreitkreutzR,ZhangW,LeeM,etal.HepatitisBvirusnucleicacidscirculatingintheblood:distinctpatternsinHBscarrierswithhepatocellularcarcinoma［J］.AnnNYAcadSci,2001,945:195-206.［9］SuQ,WangSF,ChangTE,etal.CirculatinghepatitisBvirusnucleicacidsinchronicinfection:Representationofdifferentlypolyadenylatedviraltranscriptsduringprogressiontononreplicativestages［J］.ClinCancerRes,2001,7(7):2005-2015.［10］ZhangW,HackerHJ,MildenbergerM,etal.2004.DetectionofHBVRNAinserumofpatients(Invitedpaper)［J］.MethodsMolMed,2004,95:29-40.［11］吳濤，張偉，蘇勤，等.中國人終末期肝病組織中乙肝病毒轉(zhuǎn)錄體的檢測［J］.第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2004,25（7）:587-589.［12］崔云，張偉，蘇勤，等.乙型肝炎病毒轉(zhuǎn)錄體血清學(xué)檢測及其在母嬰垂直傳播中的意義［J］.第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2005,26（12）:1089-1092.［13］HilgerC,VelhagenI,ZentgrafH,etal.DiversityofhepatitisBvirusXgenerelatedtranscriptsinhepatocellularcarcinoma:AnovelpolyadenylationsiteonviralDNA［J］.JVirol,1991,65(8):4284-4291.［14］KairatA,BeerheideW,ZhouG,etal.TruncatedhepatitisBvirusRNAinhumanhepatocellularcarcinoma:Itsrepresentationinpatientswithadvancingage［J］.Intervirology，1999,42(4):228-237.［15］Zhang[1][2][3]W,HackerHJ,TokusM,etal.PatternsofcirculatinghepatitisBvirusserumnucleicacidsduringlamivudinetherapy［J］.JMedVirol，2003,71(1):24-30.［16］ZhaoR,DuncanSA.Embryonicdevelopmentoftheliver［J］.Hepatology,2005,41(5):956-967.［17］YuenMF,LimWL,ChanAO,etal.18yearfollowupstudyofaprospectiverandomizedtrialofhepatitisBvaccinationswithoutboosterdosesinchildren［J］.ClinGastroenterolHepatol,2004，2(10):941-945

【提要】自病毒肺炎（簡稱肺炎）暴發(fā)以來，全國乃至全球的公共衛(wèi)生事業(yè)均受到了嚴(yán)重的威脅。目前在肺炎的治療中，仍未有特效藥物，藥物治療的有效性和安全性也在不斷的摸索與實(shí)踐中。抗病毒藥物是治療肺炎的關(guān)鍵，藥物的合理使用對患者病程的轉(zhuǎn)歸以及預(yù)后有重要的作用。本文綜述了自疫情暴發(fā)以來常用的抗病毒藥物，探討了該類藥物的抗病毒機(jī)制、常見的不良反應(yīng)、藥物相互作用以及特殊人群藥學(xué)監(jiān)護(hù)，以期發(fā)揮臨床藥師在臨床合理用藥方面的作用。

【關(guān)鍵詞】病毒肺炎；抗病毒藥物；藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2019年12月，中國湖北武漢暴發(fā)了病毒肺炎（簡稱肺炎）疫情，相繼蔓延至全國其他地區(qū)。截止到2020年3月5日，全國共報道超過8萬病例確診，超過3000例患者死亡。肺炎被WHO命名為COVID－19，而導(dǎo)致這種疾病的病毒為病毒（SARS－CoV－2）。在《病毒肺炎診療方案（試行第七版）》［1］（以下簡稱第七版指南）中指出，SARS－CoV－2作為冠狀病毒的一種，是具有包膜的正鏈單股RNA。疫情進(jìn)展到今，暫無特異性抗病毒治療方法，相關(guān)人員不斷進(jìn)行科學(xué)研究以尋求針對該病毒有效的藥物。目前運(yùn)用于肺炎的抗病毒藥物包括正在研制的新藥和已上市的有效的藥物。本文將對該類藥物進(jìn)行梳理和總結(jié)，并對使用過程中所需的藥學(xué)監(jiān)護(hù)進(jìn)行歸納，以達(dá)到合理用藥的目的。

一、SARS－CoV－2特點(diǎn)

SARS－CoV－2和嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS－CoV）、中東呼吸綜合征（MERS）－CoV同屬可感染人類的β屬冠狀病毒。SARS－CoV－2與SARS－CoV的序列同源性為79．5％，與MERS－CoV約為40．0％［2］。序列差異主要在ORF1a和編碼S－蛋白的spike基因上，這是冠狀病毒與宿主細(xì)胞作用的關(guān)鍵蛋白［3］，且SARS－CoV－2主要通過S－蛋白與人體血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2受體相結(jié)合，以此感染人上呼吸道上皮細(xì)胞。目前尚無針對SARS－CoV－2感染的特異性療法，主要研究在SARS和MERS治療經(jīng)驗中的藥物是否有效，以及能否研發(fā)出新型抗病毒藥物。第七版指南中提及了靶向SARS－CoV－2－3CL水解酶的潛在藥物，如洛匹那韋；靶向SARS－CoV－2－PLP蛋白酶的潛在藥物利巴韋林；老藥磷酸氯喹以及IFN等。此外，還有正在進(jìn)行臨床研究的抗病毒藥物瑞德西韋以及新提及的老藥溴己新。下面將一一列舉這些藥物的主要抗病毒作用與臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)。

二、常見的抗病毒藥物及其藥學(xué)監(jiān)護(hù)

應(yīng)用化療和免疫抑止劑治療的乙肝患者

關(guān)于因其他疾病而承受化療、免疫抑止劑治療的患者，應(yīng)常規(guī)篩查乙型肝炎病毒外表抗原，若為陽性，即便乙型肝炎病毒DNA陰性和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶正常，也應(yīng)在治療前1周開端服用拉米夫定或其他核苷(酸)相似物。

對乙型肝炎病毒外表抗原陰性、抗HBc陽性患者，在給予長期或大劑量免疫抑止劑或細(xì)胞毒藥物(特別是針對B或T淋巴細(xì)胞單克隆抗體)治療時，應(yīng)親密監(jiān)測乙型肝炎病毒DNA和乙型肝炎病毒外表抗原，若呈現(xiàn)陽轉(zhuǎn)則應(yīng)及時加用抗病毒治療。

在化療和免疫抑止劑治療中止后，應(yīng)依據(jù)患者病情決議停藥時間：①關(guān)于基線乙型肝炎病毒DNA＜2000IU/ml的患者，在完成化療或免疫抑止劑治療后，應(yīng)當(dāng)繼續(xù)治療6個月；②基線乙型肝炎病毒DNA程度較高(＞2000IU/ml)的患者，應(yīng)當(dāng)持續(xù)治療到和免疫功用正常的慢性乙型肝炎患者同樣的停藥規(guī)范；③關(guān)于預(yù)期療程≤12個月的患者，能夠選用拉米夫定或替比夫定；④關(guān)于預(yù)期療程更長的患者，應(yīng)優(yōu)先選用恩替卡韋或阿德福韋酯；⑤核苷(酸)相似物停用后可呈現(xiàn)復(fù)發(fā)，以至病情惡化，應(yīng)予以高度注重；⑥干擾素有骨髓抑止作用，應(yīng)當(dāng)防止選用。

乙型肝炎病毒/丙型肝炎兼并感染患者的治療

對此類患者應(yīng)先肯定是哪種病毒占優(yōu)勢，然后決議如何治療。如患者乙型肝炎病毒DNA≥104拷貝/ml，而丙肝病毒RNA測不到，則應(yīng)先治療乙型肝炎病毒感染。對乙型肝炎病毒DNA程度高且可檢測到丙肝病毒RNA者，應(yīng)先用規(guī)范劑量聚乙二醇化干擾素和利巴韋林治療3個月，如乙型肝炎病毒DNA無應(yīng)對或升高，則加用拉米夫定或恩替卡韋或阿德福韋酯治療。

【摘要】目的觀察靜滴丙種球蛋白治療基層醫(yī)院小兒常見的難治性病毒感染的療效。方法選擇急性呼吸道感染、毛細(xì)支氣管炎、輪狀病毒感染性腸炎3組病例，在常規(guī)使用抗病毒藥物3天，效果不佳的情況下，隨機(jī)分為2組。治療組用丙種球蛋白治療而對照組則繼用抗病毒藥物治療，觀察其臨床癥狀、體征消失的時間。結(jié)果3組病例的治療組與對照組多項觀察指標(biāo)比較，差異均有顯著性（P<0.01）。結(jié)論靜脈滴注丙種球蛋白用于基層醫(yī)院小兒常見的病毒感染，療效顯著，值得推廣使用。但達(dá)到療效的最小治療劑量及療程尚需進(jìn)一步探索。

關(guān)鍵詞丙種球蛋白小兒病毒感染

小兒常見的病毒感染性疾病，大多分為2大類:即呼吸道和消化道的病毒感染。呼吸道常見流感病毒及呼吸道合胞病毒所致的上呼吸道感染及毛細(xì)支氣管炎;消化道多為輪狀病毒感染所致的腹瀉病。針對病毒感染國內(nèi)尚無特異性的抗病毒藥物，加之基層醫(yī)院多無住院條件，不能及時發(fā)現(xiàn)病情變化且給予必要的處置，故大大影響了臨床治療效果。1年來，在針對以上疾病常規(guī)治療的同時，對部分病例采用了靜脈滴注丙種球蛋白治療，取得了明顯療效。現(xiàn)總結(jié)報告如下。

1資料和方法

1.1一般資料近1年來，我院門診收治的上呼吸道感染42例、毛細(xì)支氣管炎40例、秋季腹瀉24例，以上病例除均符合其本病的診斷標(biāo)準(zhǔn)外，末梢血細(xì)胞分析均顯示白細(xì)胞減低及淋巴細(xì)胞增高的表現(xiàn)，即符合病毒感染的血象特點(diǎn)。腹瀉患兒中輪狀病毒抗原檢測均為陽性。以上病例均為常規(guī)抗病毒藥物治療3天，病情無好轉(zhuǎn)的病例。將每組病例隨機(jī)分為治療組及對照組，兩組患兒的年齡、性別、病程及病情基本相似（P>0.05），具有可比性。

1.2方法上呼吸道感染及毛細(xì)支氣管炎病例的治療組，在停用所有的抗病毒藥物前提下，靜滴丙種球蛋白3天，對照組繼予利巴韋林注射液和喜炎平注射液治療，2組病例均輔以對癥治療。腹瀉病例治療組也停用所有抗生素，給予靜滴丙種球蛋白治療3天，對照組繼續(xù)予利巴韋林和雙黃連注射液治療，2組均用微生態(tài)制劑及補(bǔ)液等對癥治療。用藥劑量:5%人血丙種球蛋白溶液（上海生物制品研究所生產(chǎn)，50ml/瓶，每瓶含丙種球蛋白2.5g）200～300mg/（kg·d）靜脈滴注，每日1次。利巴韋林注射液10mg/（kg·d）加入葡萄糖液中靜脈滴注，每日1次。喜炎平注射液為50～100mg/d加入葡萄糖液中靜脈滴注，每日1次。雙黃連注射液60mg/（kg·d）加入糖鹽水中靜脈滴注，每日1次。