突變范文10篇

【摘要】體細(xì)胞突變隨著機(jī)體衰老而不斷積累，進(jìn)而驅(qū)動(dòng)癌癥的發(fā)生發(fā)展，而慢性炎癥、誘變劑暴露等因素則大大加速該過程。描繪并理解非癌組織細(xì)胞如何累積和選擇這些突變，對(duì)于認(rèn)識(shí)癌癥的發(fā)生發(fā)展過程至關(guān)重要，但目前人們?cè)谶@方面的認(rèn)識(shí)仍非常有限。借助近年來快速發(fā)展的高通量高深度二代測序技術(shù)，人們得以逐漸清晰地認(rèn)識(shí)非癌組織細(xì)胞中的突變累積及克隆演進(jìn)動(dòng)力學(xué)。非癌組織細(xì)胞中的突變具有廣泛性、克隆性、選擇性，既有可能影響腫瘤發(fā)生，也有部分突變利于組織修復(fù)及再生。這些研究成果加深了人們對(duì)非癌組織細(xì)胞突變導(dǎo)致組織穩(wěn)態(tài)失衡及腫瘤發(fā)生的認(rèn)識(shí)，為探究癌癥的起源提供了新的方向和思路。在此，本文對(duì)更新活躍、易于突變累積的消化系統(tǒng)器官(食管、結(jié)直腸、肝臟組織)在本領(lǐng)域的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以豐富本問題的認(rèn)知。

【關(guān)鍵詞】體細(xì)胞突變;非癌組織;食管;結(jié)直腸;肝臟

突變是指生物體、病毒基因組核苷酸序列的改變。造成突變的可能原因包括染色體重組、DNA錯(cuò)誤復(fù)制、DNA修復(fù)機(jī)制缺陷、誘變劑暴露、病毒感染等。突變通過核苷酸替換、片段插入或缺失、染色體重排和拷貝數(shù)變化等方式，在一級(jí)結(jié)構(gòu)上改變DNA序列，進(jìn)而導(dǎo)致編碼蛋白量和質(zhì)的變化［1］。一方面，突變是自然選擇的最初來源，是生物進(jìn)化的動(dòng)力;另一方面，經(jīng)典理論認(rèn)為，關(guān)鍵癌基因、抑癌基因或其調(diào)控序列上發(fā)生的突變則是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的重要原因:突變將賦予早期腫瘤細(xì)胞克隆擴(kuò)增優(yōu)勢，以及不受控制的生長、組織侵襲破壞、血管生成和逃避凋亡等能力。上述機(jī)制不斷驅(qū)動(dòng)基因在腫瘤細(xì)胞中正向選擇，并造成腫瘤細(xì)胞克隆擴(kuò)增，最終形成腫瘤演進(jìn)過程中的正反饋，促進(jìn)腫瘤形成和發(fā)展［2-3］。然而，在形態(tài)正常的細(xì)胞中，突變是如何選擇與累積的，細(xì)胞的生物學(xué)行為又是如何受其影響的，人們?cè)谶@方面的認(rèn)識(shí)尚較為有限。

1發(fā)現(xiàn)非癌組織細(xì)胞突變的測序技術(shù)

從測序通量與準(zhǔn)確性上來說，一代測序(Sanger測序法)雖是鑒定DNA序列改變的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其通量低、操作繁瑣費(fèi)時(shí)的弊端限制了人們對(duì)突變基因集的整體認(rèn)識(shí)［4］。如今，以Illumina等公司為代表的二代測序技術(shù)利用橋式擴(kuò)增及多片段拼接原理，則可對(duì)DNA進(jìn)行高通量突變檢測，比如全基因組測序(wholegenomesequencing，WGS)及全外顯子測序技術(shù)(wholeexomesequencing，WES)。在二代測序平臺(tái)上，WGS可對(duì)生物體整個(gè)基因組序列進(jìn)行測序，以獲得完整的基因組信息;WES可以檢測基因組上編碼區(qū)的突變情況，能夠發(fā)現(xiàn)直接影響蛋白質(zhì)氨基酸序列的遺傳變異，目標(biāo)性更強(qiáng)，測序成本也相對(duì)低廉，測序后數(shù)據(jù)的分析也相對(duì)簡單［5］。對(duì)于非癌組織細(xì)胞來說，突變往往僅存在于分散且數(shù)量有限的克隆之中［6］，因此，識(shí)別非惡性組織中的體細(xì)胞突變，需要通過足夠深度的測序才有可能得以實(shí)現(xiàn)［7-8］。近年來，隨著高通量深度測序技術(shù)的發(fā)展，人們?cè)诜前┙M織中發(fā)現(xiàn)了越來越多的突變累積，比例甚至高達(dá)37%。也就是說，在100個(gè)非癌形態(tài)和/或非癌生物學(xué)行為的“正常”細(xì)胞中，有近40%帶有不同程度的基因突變［9-10］。這些帶有突變的細(xì)胞群以小克隆的形式存在，在組織發(fā)育及細(xì)胞命運(yùn)決定方面發(fā)揮著未被認(rèn)識(shí)的新功能。目前，已在食管［11-13］、結(jié)直腸［14-16］、肝臟［17-19］、皮膚［20］、支氣管［21］、子宮內(nèi)膜［22-23］、尿路上皮［24-25］、血液［26-28］等多種類型的非癌組織中發(fā)現(xiàn)有體細(xì)胞突變的存在。其中，食管、結(jié)直腸上皮黏膜及肝臟是人體更新最為活躍的部位之一，此處的非癌組織突變易于產(chǎn)生“放大效應(yīng)”，因此，本文主要就前三種消化系統(tǒng)器官組織的非癌細(xì)胞突變作一概述。

2非癌組織細(xì)胞突變的發(fā)現(xiàn)及其意義

利用安全流變—突變理論開展心理學(xué)研究的可行性

(一)心理學(xué)的發(fā)展史是一部吸收融合新理論的發(fā)展史哲學(xué)是心理學(xué)的母體，哲學(xué)為心理學(xué)提供理論框架和指導(dǎo)思想，但哲學(xué)不能為心理學(xué)提供實(shí)證基礎(chǔ)。心理學(xué)擺脫哲學(xué)的附庸地位在于逐步采用了自然科學(xué)的觀察法和實(shí)驗(yàn)法，最終逐步剝離哲學(xué)，正式成為一門獨(dú)立的科學(xué)。心理學(xué)究竟是自然科學(xué)還是人文科學(xué)，亦或是自然科學(xué)和人文科學(xué)的交叉學(xué)科，從心理學(xué)正式成為一門科學(xué)開始，就爭論不休，各執(zhí)一詞，直至目前心理學(xué)界也未達(dá)成共識(shí)。“確定地說，心理學(xué)是一門介乎自然科學(xué)與社會(huì)科學(xué)之間的中間科學(xué)、邊緣科學(xué)、交叉科學(xué)。”［7］可以說，心理學(xué)的發(fā)展史是一部不斷融合最新理論、汲取其他學(xué)科營養(yǎng)(包括自然科學(xué)和人文科學(xué)等學(xué)科)來充實(shí)自身發(fā)展并不斷創(chuàng)新的歷史。回顧心理學(xué)的發(fā)展歷程，可以看出，各種新式理論均與心理學(xué)有淵源。新式理論應(yīng)用于心理學(xué)，既擴(kuò)大了新式理論的應(yīng)用范圍，同時(shí)也促進(jìn)了心理學(xué)的發(fā)展。理論借鑒雖有瑕疵，仍不失為一項(xiàng)不錯(cuò)的嘗試。如勒溫的場論就借鑒了物理學(xué)中“場”的相關(guān)概念，費(fèi)希納對(duì)物理刺激和它引起的感覺進(jìn)行數(shù)量化研究創(chuàng)建心理物理學(xué)，認(rèn)知心理學(xué)就應(yīng)用了控制論、信息論、計(jì)算機(jī)科學(xué)的相關(guān)理論。近年來不斷有研究者將混沌學(xué)、非線性科學(xué)的相關(guān)理論應(yīng)用到心理學(xué)的研究，從不同側(cè)面詮釋心理學(xué)內(nèi)容，也取得了不錯(cuò)的效果［8－9］。(二)心理問題屬于廣義上的安全問題辯證唯物主義認(rèn)為，事物是不斷運(yùn)動(dòng)變化的，對(duì)立統(tǒng)一規(guī)律是物質(zhì)世界運(yùn)動(dòng)、變化和發(fā)展的最根本的規(guī)律。在自然界和人類社會(huì)中，也始終存在著安全與危險(xiǎn)這一對(duì)矛盾。“人類創(chuàng)造精神和物質(zhì)財(cái)富的一切活動(dòng)都在安全與危險(xiǎn)的矛盾之中進(jìn)行。自然資源的開采和利用帶來了自然環(huán)境的變化和破壞;機(jī)電設(shè)備的廣泛應(yīng)用帶來了各種機(jī)電事故;人在越來越復(fù)雜的環(huán)境中活動(dòng)，其自身的承受能力和心理狀態(tài)都會(huì)發(fā)生較顯著的變化。當(dāng)這些變化超出一定的閾限后，人的安全狀態(tài)便進(jìn)入危險(xiǎn)狀態(tài)。因此，各學(xué)科領(lǐng)域都存在安全科學(xué)的內(nèi)容。”［3］心理問題是由于個(gè)人及外界因素引起個(gè)體強(qiáng)烈的心理反應(yīng)(思維、情感、動(dòng)作行為、意志)并伴有明顯的軀體不適感，是大腦功能失調(diào)的外在表現(xiàn)。當(dāng)心理變化達(dá)到人的承受能力極限時(shí)便進(jìn)入危險(xiǎn)狀態(tài)。廣義上講，心理問題也是安全問題。可以這么認(rèn)為，心理安全屬于大安全理論范疇的一個(gè)分支，心理問題在某種意義上可以納入安全科學(xué)的研究范疇。基本依據(jù)如下。從定義上看，安全科學(xué)是研究事物發(fā)展過程的安全演化規(guī)律的科學(xué)。心理學(xué)是研究心理現(xiàn)象發(fā)生、發(fā)展和活動(dòng)規(guī)律的科學(xué)。心理的變化發(fā)展過程是事物發(fā)展的基本過程。從狀態(tài)概念上看，安全科學(xué)的狀態(tài)有安全、危險(xiǎn)、事故等3個(gè)狀態(tài)，而心理狀態(tài)粗略講有健康、亞健康、病態(tài)等3個(gè)狀態(tài)。二者在形式和內(nèi)容上都存在某種對(duì)應(yīng)關(guān)系。從基本觀點(diǎn)上看，安全科學(xué)認(rèn)為事物的安全狀態(tài)處于不斷的變化之中，安全是相對(duì)的，不安全是絕對(duì)的;事物安全狀態(tài)的變化符合量變到質(zhì)變的原理。心理學(xué)同樣認(rèn)為人的心理處于變化之中，健康是相對(duì)的，不健康是絕對(duì)的;心理狀態(tài)也符合量變到質(zhì)變的原理。(三)利用安全流變—突變理論闡釋心理變化過程的可行性安全流變—突變規(guī)律是事物安全演化的基本規(guī)律和本質(zhì)規(guī)律，其哲學(xué)思想和方法能揭示安全科學(xué)的普遍性概念和規(guī)律，為安全科學(xué)研究提供方法論指導(dǎo)。“自然科學(xué)方法在社會(huì)科學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用既有必要，也有可能。”［10］安全科學(xué)的流變—突變理論是利用自然科學(xué)研究方法得出的結(jié)論，亦可適用于心理問題研究。有一種立場就主張心理學(xué)應(yīng)該以現(xiàn)代自然科學(xué)的世界觀和方法論為基礎(chǔ)，注意現(xiàn)代自然科學(xué)對(duì)心理學(xué)的意義。同時(shí)，辯證唯物主義認(rèn)為，客觀世界是一個(gè)相互聯(lián)系、不可分割的整體，世界具體有整體性和統(tǒng)一性。同時(shí)，心理學(xué)的發(fā)展史也已經(jīng)表明，自然科學(xué)的相關(guān)理論早已被移植到心理學(xué)研究當(dāng)中，并有力地推動(dòng)心理學(xué)不斷向前發(fā)展。從以上分析可以看出，利用安全科學(xué)已有的規(guī)律和理論來分析和闡釋心理問題是恰當(dāng)?shù)模彩强赡艿摹?/p>

安全流變—突變理論對(duì)心理學(xué)的啟示

(一)心理變化過程的新詮釋人的心理過程是動(dòng)態(tài)的變化發(fā)展過程，隨著主觀意愿和客觀環(huán)境的變化而變化。心理變化過程一般都要經(jīng)歷發(fā)生、發(fā)展、消亡等幾大階段。按照安全流變—突變理論，個(gè)體心理變化過程一般遵循OAF-BCD曲線(如圖2所示)。當(dāng)心理問題出現(xiàn)時(shí)就需要及時(shí)輔導(dǎo)或者干預(yù)，以便最大程度上減輕心理疾病帶來的困擾。下面僅以實(shí)施個(gè)體心理干預(yù)為例進(jìn)行解釋。圖2實(shí)施干預(yù)的心理問題流變—突變示意圖在實(shí)施干預(yù)前，心理變化過程的各階段分別為:OA—孕育階段;AB—發(fā)生階段;BC—發(fā)展階段;CD—結(jié)束階段;DE—后效階段。當(dāng)實(shí)施第一次心理干預(yù)后，各階段變?yōu)?OA—孕育階段;AFGHK—發(fā)生階段(又分為AF、FG、GH、HK四個(gè)階段)。當(dāng)實(shí)施第二次心理干預(yù)后，變化情況類似于第一次，變成曲線KLMNQ。當(dāng)心理干預(yù)在F點(diǎn)作用后，原有的心理變化過程由OAFBCD變?yōu)镺AFGHKIJ。經(jīng)過干預(yù)后，心理損傷流變—突變過程發(fā)生了改變。FG段為心理損傷減速降低階段，個(gè)體心理狀況好轉(zhuǎn)。到達(dá)G點(diǎn)時(shí)，心理變化趨于平穩(wěn)。進(jìn)入GH段，即心理穩(wěn)定發(fā)展階段。HI為心理損傷加速增加階段，I點(diǎn)為心理突變的預(yù)警點(diǎn)，此時(shí)如果不繼續(xù)采取措施，個(gè)體將進(jìn)入IJ段，J為突變點(diǎn)，超過J點(diǎn)個(gè)體進(jìn)入突變階段。以此類推，若個(gè)體干預(yù)發(fā)生在K點(diǎn)，流變—突變曲線將由OAFGHKIJ變成OAFGHKLMNQ。到達(dá)L點(diǎn)時(shí)，心理變化趨于平穩(wěn)。進(jìn)入LM段，即心理穩(wěn)定發(fā)展階段。MQ為心理損傷加速增加階段，N點(diǎn)為心理突變的預(yù)警點(diǎn)，此時(shí)如果不繼續(xù)采取措施，個(gè)體將進(jìn)入NQ階段，N為予警點(diǎn)，Q為突變點(diǎn)，超過Q點(diǎn)個(gè)體進(jìn)入突變階段。當(dāng)然，個(gè)體有自我修復(fù)能力，在沒有外界干預(yù)情況下，很多時(shí)候依然能自我修復(fù)。但依然可以用圖2進(jìn)行解釋。如心理變化達(dá)到F點(diǎn)時(shí)，個(gè)體開始自我修復(fù)，依然會(huì)將曲線從OAFBCD變?yōu)镺AFGHKIJ。(二)心理輔導(dǎo)或干預(yù)需要把握關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)從圖2可以看出，對(duì)心理進(jìn)行輔導(dǎo)或干預(yù)在不同的階段進(jìn)行會(huì)產(chǎn)生不同的結(jié)果。若每一次后續(xù)干預(yù)都在系統(tǒng)流變階段的話(如在AB段的F點(diǎn)，GHI段的K點(diǎn))，每一次都能延長個(gè)體安全流變的時(shí)限。所以，心理干預(yù)應(yīng)該是持續(xù)的，不斷進(jìn)行的，并不能期望依靠最開始的一次干預(yù)就能解決問題。后續(xù)干預(yù)的起始點(diǎn)是有選擇的，應(yīng)該選擇在損傷量加速增加階段，最晚不能遲于預(yù)警點(diǎn)。只有這樣，才能使個(gè)體心理流變階段能夠盡量延長，從而最大限度的發(fā)揮心理干預(yù)的作用。安全流變—突變理論作為普適性理論，對(duì)自然科學(xué)和社會(huì)科學(xué)研究都有方法論意義。用安全流變—突變理論的角度來分析心理變化過程，能在對(duì)心理問題進(jìn)行干預(yù)時(shí)的整體把握的基礎(chǔ)上進(jìn)行相對(duì)嚴(yán)格的過程控制，為心理干預(yù)提供了指導(dǎo)。作為主觀的人的復(fù)雜性，決定了單單依靠某一個(gè)理論是難以準(zhǔn)確、完整描述心理變化過程的。安全科學(xué)是一門新興科學(xué)，其自身也還在不斷發(fā)展、完善。利用安全流變—突變規(guī)律來詮釋心理發(fā)展變化過程還只是一種初步的探索，有些論述還不是很完善和充分。將安全理論的概念和方法引入心理學(xué)研究不失為一種新的嘗試，還有待深入研究。

本文作者：朱正中工作單位：中國礦業(yè)大學(xué)

面試中的應(yīng)急突變?cè)囶}主要考查在有壓力的情境下，應(yīng)試者在思考和解決問題時(shí)，能否穩(wěn)定自己的情緒，迅速而靈巧地轉(zhuǎn)移角度、隨機(jī)應(yīng)變、觸類旁通，從而做出正確的判斷和處理。萬學(xué)金路的魏魯寧老師認(rèn)為考查主要體現(xiàn)在：人際間合作的主動(dòng)性；對(duì)組織中權(quán)屬關(guān)系的意識(shí)（包括權(quán)限、服從、紀(jì)律等）；有效溝通；處理人際關(guān)系的原則性和靈活性；在受到強(qiáng)烈刺激情況下的表情和言語；為了更高或更遠(yuǎn)的目標(biāo)，抑制自己當(dāng)前欲望的程度等。

在遇到這類問題時(shí)，最重要是不要慌，同時(shí)切勿急躁，回答要有條理。

第一，面對(duì)領(lǐng)導(dǎo)突發(fā)的錯(cuò)誤和問題，如何應(yīng)急突變。

例如：你給領(lǐng)導(dǎo)起草一個(gè)講話稿，領(lǐng)導(dǎo)正在發(fā)言，你發(fā)現(xiàn)發(fā)言稿上的數(shù)據(jù)有誤，可是在底下還要重復(fù)多次的提到這個(gè)數(shù)據(jù)，會(huì)議已經(jīng)開始了，你該怎么辦？

參考解答：尊敬的考官，您假設(shè)的這種情況在我今后的工作中是不會(huì)出現(xiàn)的，因?yàn)槲易黠L(fēng)嚴(yán)謹(jǐn)，對(duì)工作一絲不茗，認(rèn)真細(xì)致。假如出現(xiàn)這種情況的話，我會(huì)鎮(zhèn)定情緒，快速作出補(bǔ)救有效措施，會(huì)按以上步驟進(jìn)行補(bǔ)救：（1）我會(huì)按具體問題具體分析的原則，假如是在我單位舉辦的話，我如果有條件到主席臺(tái)上去的話，借倒水時(shí)寫一更正后的小紙條傳遞給領(lǐng)導(dǎo)。假如不在我單位召開的話，我會(huì)寫一更正后小紙條快速找到會(huì)議組的工作人員將其傳遞給領(lǐng)導(dǎo)。（2）會(huì)后寫出檢查，交付領(lǐng)導(dǎo)審閱，同時(shí)總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，吸取教訓(xùn)，下不為例。

第二、面對(duì)失控局面和突發(fā)事件，如何應(yīng)急突變。

細(xì)胞癌變及惡性腫瘤的形成是多因素、多階段、多基因變異所致的結(jié)果。在食管癌的發(fā)生和發(fā)展過程中也有許多癌基因和抑癌基因發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能的變化，出現(xiàn)失活和異常表達(dá)n0]。目前在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中已廣泛開展應(yīng)用分子生物學(xué)技術(shù)研究癌基因的突變狀況。本實(shí)驗(yàn)應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)一單鏈構(gòu)象多態(tài)性分析(PCR—SSCP)法檢測食管鱗狀細(xì)胞癌組織中P53抑癌基因的突變，旨在研究1：''''53基因突變與腫瘤的分化程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的關(guān)系。

1資料與方法

1．1一般資料

選取我院2009—2010年食管鱗狀細(xì)胞癌患者36例，男25例，女11例；年齡39-75歲，中位年齡59歲；其中有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移21例。

1．2方法

1．2．1提取DNA：取手術(shù)切除標(biāo)本，取組織蠟塊切片10片，厚度為1O一20m，放入試管中，用酚氯仿法提取DNA。試劑由達(dá)柯公司提供。

【關(guān)鍵詞】,抗病毒藥；,,耐藥性；,,耐藥機(jī)制

摘要：目前臨床應(yīng)用的抗病毒藥物達(dá)40多種，為病毒引起的疾病的治療發(fā)揮了重大作用。與臨床其他抗感染藥物一樣，抗病毒藥物長期應(yīng)用易產(chǎn)生耐藥性，降低療效，成為臨床治療及新藥開發(fā)的重要問題。本文就抗艾滋病毒藥物、抗乙型肝炎病毒藥物、抗流感病毒藥物及抗皰疹病毒藥物耐藥性及耐藥機(jī)制研究進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：抗病毒藥；耐藥性；耐藥機(jī)制

Advancesinantiviraldrugresistanceandresistancemechanisms

ABSTRACTTherearemorethan40antivirusdrugsintheclinicaluse,whichhaveplayedveryimportantroleinthetreatmentofviraldiseases.Likeotherkindofantiinfectiondrugs,antivirusdrugscanalsoinduceresistanceinlongtimeusethatresultsthereducingoftherapeuticefficacyandbecomingaverytoughproblemintheclinicaltreatmentandthedevelopmentofnewdrugs.ThispaperbrieflyreviewedtherecentadvancesinresistanceandresistancemechanismsofantiHIVdrugs,antiHBVdrugs,antiinfluenzadrugsandantiHSVdrugs.

KEYWORDSAntivirusdrugs;Resistance;Resistancemechanisms

摘要根據(jù)生物進(jìn)化理論深入理解害蟲抗藥性進(jìn)化的遺傳起源，并根據(jù)解釋基因新功能進(jìn)化的基因重復(fù)理論，推測認(rèn)為基因重復(fù)為抗性基因變異提供了原材料。最后，根據(jù)現(xiàn)有抗性報(bào)道的例子將抗性突變的分子機(jī)制進(jìn)行歸類，并發(fā)現(xiàn)在多樣化的抗性突變中存在一定的規(guī)律性，如靶標(biāo)位點(diǎn)的點(diǎn)突變導(dǎo)致抗性的機(jī)制是靶標(biāo)抗性機(jī)制的主要形式，基因擴(kuò)增或基因過表達(dá)導(dǎo)致的代謝酶活性增加是代謝抗性的重要機(jī)制，這種規(guī)律性與變異的適合度密切相關(guān)。

關(guān)鍵詞害蟲，抗藥性，進(jìn)化，起源，遺傳，機(jī)制

害蟲對(duì)化學(xué)農(nóng)藥的抗性進(jìn)化歷史不到100年，就已經(jīng)有500多種害蟲對(duì)一種或多種殺蟲劑產(chǎn)生了抗性。害蟲抗藥性的進(jìn)化導(dǎo)致化學(xué)防治的失效，給農(nóng)業(yè)產(chǎn)量造成很大的經(jīng)濟(jì)損失，例如據(jù)Palumbi估計(jì)，在美國每年由于害蟲產(chǎn)生抗性導(dǎo)致的損失至少有30多億美元，這其中包括由于抗性加大農(nóng)藥使用的額外消費(fèi)以及抗性害蟲對(duì)農(nóng)產(chǎn)品的直接損失。

早在1951年Dobzhansky就認(rèn)為，殺蟲劑抗性是一種進(jìn)化現(xiàn)象。遺傳分析可以有助于研究抗性機(jī)制和制訂抗性治理策略，是研究抗性的一個(gè)主要工具。本文從遺傳角度對(duì)抗性進(jìn)化的本質(zhì)進(jìn)行探討，并歸納分析抗性基因突變的主要類型，以期對(duì)害蟲抗藥性的進(jìn)化的有更好的理解。

1、害蟲抗藥性進(jìn)化的遺傳起源

1.1遺傳變異是害蟲抗藥性進(jìn)化的基礎(chǔ)

【摘要】X-連鎖無丙種球蛋白血癥（X-linkedagammaglobulinemia，XLA）屬于原發(fā)性體液免疫缺陷病中的一種，又叫Bruton病。近年來，由于Bruton酪氨酸激酶（Bruton’sagammaglobulinemiatyrosinekinase，BTK）基因突變導(dǎo)致B細(xì)胞發(fā)育障礙，所以不能產(chǎn)生免疫球蛋白。本文就近年來對(duì)BTK的遺傳學(xué)特性、基因突變分析、分子致病機(jī)制及診斷和治療等的研究進(jìn)展作一綜述。

【關(guān)鍵詞】X-連鎖無丙種球蛋白血癥（XLA）；Burton酪氨酸激酶（BTK）；診斷；治療

【Abstract】X-linkedagammaglobulinemia（XLA）belongstotheprimaryimmunodeficiencydisease（PID），whichcallsBrutondisease.Recently，itcannotgenerateimmuneglobulin，becauseofthemutationoftheBruton’sagammaglobulinemiatyrosinekinase（BTK）gene，whichleadstodevelopmentaldisorderoftheBcell.Thisarticlereviewsthegeneticcharacters，mutationanalysis，molecularpathogenicmechanismandtherapyoftheBKTgene.

【Keywords】XLA；BTK；diagnosis；therapy

X連鎖無丙種球蛋白血癥（X-linkedagammaglobulinemia，XLA），又稱Bruton無丙種球蛋白血癥，是最早發(fā)現(xiàn)的人類原發(fā)性免疫缺陷病（primaryimmunodeficiencydisease，PID）之一，Bruton（1952年）首次報(bào)道。患者臨床上以反復(fù)細(xì)菌感染為特征，血清中各類免疫球蛋白明顯降低或缺乏，對(duì)抗原刺激不能產(chǎn)生抗體應(yīng)答，血循環(huán)中B淋巴細(xì)胞減少，淋巴結(jié)及淋巴組織缺乏生發(fā)中心和淋巴濾泡，骨髓中無漿細(xì)胞，但前B淋巴細(xì)胞數(shù)量正常，T淋巴細(xì)胞數(shù)量及功能正常。典型病例為出生后半年左右開始反復(fù)化膿感染（如肺炎鏈球菌或嗜血流感桿菌）或遲至幼年發(fā)病，患者體內(nèi)缺少成熟B細(xì)胞，基本上不能自主產(chǎn)生免疫球蛋白，必須依靠免疫替代療法維持體液免疫水平。該病嚴(yán)重危害患者健康，危及患者生命。80%～90%［1］臨床診斷病例可檢出相關(guān)致病基因BTK發(fā)生突變，而其他10%～20%［1］的病人存在其他問題，有研究顯示常染色體編碼Igφ［2，3］、μHC［4］和LC的基因存在突變。

1BTK的遺傳學(xué)特性大多數(shù)PID的遺傳形式已經(jīng)明確，幾乎均為單基因遺傳，多數(shù)為常染色體隱性遺傳，其次為X連鎖隱性和常染色體顯性遺傳。大多數(shù)情況男性發(fā)病，女性攜帶，但也有男性攜帶者不發(fā)病的報(bào)道。60%的PID突變基因的DNA序列已被克隆，突變位點(diǎn)（包括突變基因定位的染色體節(jié)段和基因位點(diǎn)）和突變形式（單個(gè)核苷酸缺失、替代、插入、移碼突變、無義或錯(cuò)義突變等）也已確定［5］。在WHOPID專家委員會(huì)的指導(dǎo)下，成立了有關(guān)疾病基因庫，記錄登記全球范圍的PID基因突變及其類型。多基因遺傳性PID的確定較困難，至今尚無確切的報(bào)道。

理論模型

要考慮匯率、外匯儲(chǔ)備與國內(nèi)通貨膨脹三者之間的關(guān)系，必然涉及產(chǎn)品市場、貨幣市場以及國際市場。因此，本文借助于產(chǎn)品市場的IS曲線、貨幣市場的LM曲線以及國際收支的BP曲線將三者聯(lián)系起來，從而分析其中的具體關(guān)系。產(chǎn)品市場均衡時(shí)：IS曲線為Y=c(y)+i(r)+g+nx(y,e,p,pf)（1）將消費(fèi)函數(shù)、投資函數(shù)以及凈出口函數(shù)代入上式得y=α+e+g+q-βt+nEpfp1-β+γ-d1-β+γr（2）y=L1+L2r（3其中L1=α+e+g+q-βt+nEpfp1-β+γ；L2=-d1-β+γr式中d為投資對(duì)利率的敏感系數(shù)，e為自發(fā)投資，α為自發(fā)消費(fèi)，β為邊際消費(fèi)傾向，t為稅收，g為政府購買，E為匯率、Pf為國外價(jià)格，P為國內(nèi)價(jià)格，y為國民收入，r為利率，γ表示邊際進(jìn)口傾向。q，n為進(jìn)出口函數(shù)中的相關(guān)參數(shù)。貨幣市場均衡時(shí)：LM曲線為f(y,r)=M/p（4）進(jìn)一步的r=kyh+Mph（5）其中M/P指實(shí)際貨幣供應(yīng)量，k為貨幣需求對(duì)收入的敏感性，h為貨幣需求對(duì)利率的敏感性。國際資本市場:國際收支曲線：BP=nx-F（6）將凈出口函數(shù)以及資本流出函數(shù)代入上式得r=BP-q+γy-nEpfp+σrfσ（7）其中，BP指國際收支項(xiàng)，當(dāng)國際收支平衡時(shí)BP為零，pf為國外的價(jià)格，rf為國外的利率，σ為資本流出函數(shù)中的參數(shù)由（1）（2）（3）聯(lián)立得p=Mσ(Kσ-hγ)(L1-L2r)-h(BP-q-nER+σrf)（8）其中ER=Epfp表示實(shí)際匯率即可以簡寫成p=f(BP,ER,M,r,rf)（9）由于BP反映了國際收支的具體狀況，因此其反映了我國外匯儲(chǔ)備的增減，從而用外匯儲(chǔ)備的變動(dòng)代表BP,（4）式變?yōu)镻=f(FER,ER,M,r,rf)（10）由上式可知，匯率、外匯儲(chǔ)備等變動(dòng)均會(huì)對(duì)物價(jià)水平產(chǎn)生影響。具體而言當(dāng)外匯儲(chǔ)備增多時(shí)，物價(jià)水平會(huì)呈上升趨勢；當(dāng)匯率上升時(shí)，物價(jià)水平則會(huì)下降。

實(shí)證模型

（一）結(jié)構(gòu)變化單位根（ZA）檢驗(yàn)傳統(tǒng)的單位根檢驗(yàn)（ADF、DF-GLS以及PP檢驗(yàn)）并沒有考慮數(shù)據(jù)發(fā)生結(jié)構(gòu)突變的情形。Perron對(duì)在結(jié)構(gòu)突變是外生給定的情形下的單位根進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)突變將使常規(guī)的單位根檢驗(yàn)無效。而通常而言，結(jié)構(gòu)突變均被認(rèn)為是內(nèi)生的，因此，Zivot和An-drews避免了perron的結(jié)構(gòu)突變外生化的假定，利用數(shù)據(jù)的自身特征找出其結(jié)構(gòu)變化點(diǎn)，從而實(shí)現(xiàn)結(jié)構(gòu)突變內(nèi)生化。本文則沿用Zivot和Andrews的內(nèi)生結(jié)構(gòu)突變的方程檢驗(yàn)形式。這一檢驗(yàn)的具體模型如下：模型A：截距項(xiàng)發(fā)生突變的方程Δyt=c+αyt-1+βt+θDUt(λ)+kj=1ΣdjΔyt-j+εt（11）模型B:時(shí)間趨勢項(xiàng)均發(fā)生突變的方程Δyt=c+αyt-1+βt+γDTt(λ)+kj=1ΣdjΔyt-j+εt（12）模型c:截距項(xiàng)與時(shí)間趨勢項(xiàng)均發(fā)生突變的方程Δyt=c+αyt-1+βt+θDUt(λ)+θDUt(λ)+kj=1ΣdjΔyt-j+εt（13）以上三個(gè)模型的原假設(shè)均是α=0,即原序列是不含有結(jié)構(gòu)突變的單位根序列，備則假設(shè)則是α<0，即yt是結(jié)構(gòu)突變的趨勢平穩(wěn)序列。其中，TB為結(jié)構(gòu)突變發(fā)生的時(shí)間，λ=TB/T,表示突變點(diǎn)發(fā)生的具體時(shí)點(diǎn)位置，DUt是一個(gè)表示其截距項(xiàng)發(fā)生結(jié)構(gòu)突變的虛擬變量，而DTt則是其斜率項(xiàng)發(fā)生結(jié)構(gòu)突變的虛擬變量。DUt=1t>TB0otherwisτeDTt=t-TBt>TB0otherwisτeZA檢驗(yàn)把時(shí)間段內(nèi)的樣本點(diǎn)都看成潛在的結(jié)構(gòu)突變點(diǎn)ti（i=1,2…），并對(duì)每一個(gè)點(diǎn)逐次進(jìn)行單位根檢驗(yàn)，從而計(jì)算t統(tǒng)計(jì)量，從中選取最小的t值，然后與相應(yīng)的臨界值比較，若大于臨界值則接受原假設(shè)，反之，則拒絕原假設(shè)。（二）結(jié)構(gòu)變化協(xié)整（GH）檢驗(yàn)在探討變量之間的長期關(guān)系時(shí)，通常采用的協(xié)整檢驗(yàn)常常會(huì)忽略結(jié)構(gòu)突變對(duì)此的影響，對(duì)此，GregoryandHansen將zivotandAndrews的方法推廣到協(xié)整領(lǐng)域，提出了內(nèi)生結(jié)構(gòu)突變的協(xié)整檢驗(yàn)，其備則模型具體形式如下：模型A：截距項(xiàng)存在結(jié)構(gòu)突變(C)y1t=u1+u2Dtτ+αTy2t+εtt=1.2….n（14）其中μ1表示改變前的截距，μ2表示結(jié)構(gòu)變化發(fā)生后截距項(xiàng)的偏移。模型B：含時(shí)間趨勢的截距項(xiàng)存在結(jié)構(gòu)突變(C/T)y1t=u1+βt+u2Dtτ+αTy2t+εtt=1.2…n（15）模型C：截距項(xiàng)與斜率均發(fā)生結(jié)構(gòu)突變(C/S)y1t=u1+u2Dtτ+αTy2t+αT2y2tDtτ+εtt=1.2…n（16）其中虛擬變量Dtτ定義為：Dtτ=1t≤[nτ]0t>[nττ]以上三個(gè)模型的原假設(shè)是序列不存在協(xié)整關(guān)系，備則假設(shè)則是序列存在協(xié)整關(guān)系且發(fā)生過結(jié)構(gòu)突變。式中,Dtτ為虛擬變量，刻畫模型的結(jié)構(gòu)變化，參數(shù)τ為結(jié)構(gòu)突變點(diǎn)在時(shí)間序列的相對(duì)位置，[]表示取整運(yùn)算。同樣，仍假定每一個(gè)樣本點(diǎn)均是潛在的結(jié)構(gòu)突變點(diǎn)，然后對(duì)每一個(gè)點(diǎn)逐次回歸得到殘差序列，對(duì)殘差序列進(jìn)行單位根檢驗(yàn)，進(jìn)而算出每一個(gè)點(diǎn)對(duì)應(yīng)的統(tǒng)計(jì)量，從中選取最小的值，然后將統(tǒng)計(jì)量與臨界值進(jìn)行比較，最終作出判斷。

實(shí)證檢驗(yàn)與分析

（一）數(shù)據(jù)來源本文以區(qū)間為1994年1月到2011年9月的共計(jì)213個(gè)數(shù)據(jù)作為樣本數(shù)據(jù)。其中，人民幣實(shí)際匯率（RER），為了真實(shí)反映人民幣實(shí)際價(jià)值，采用國際清算銀行公布的人民幣實(shí)際有效匯率的月度數(shù)據(jù)；國內(nèi)市場物價(jià)水平采用居民消費(fèi)價(jià)格指數(shù)（CPI）的月度數(shù)據(jù)來衡量。外匯儲(chǔ)備(FER)的數(shù)據(jù)則來源于外匯管理局網(wǎng)站的外匯儲(chǔ)備月度數(shù)據(jù)。對(duì)于月度數(shù)據(jù)，常常需要對(duì)此進(jìn)行季節(jié)調(diào)整，以便消除季節(jié)變動(dòng)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生的影響，從而更好地反應(yīng)季度序列的特征和基本趨勢。本文采用X-11法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行調(diào)整，調(diào)整后的數(shù)據(jù)標(biāo)以sa，然后對(duì)調(diào)整后的數(shù)據(jù)取自然對(duì)數(shù)，以消除時(shí)間序列的異方差，從而最終變量分別為：LFERsa、LR-ERsa、LCPIsa。（二）數(shù)據(jù)平穩(wěn)性檢驗(yàn)對(duì)于時(shí)間序列，需要分析數(shù)據(jù)的平穩(wěn)性,否則會(huì)出現(xiàn)偽回歸的問題，因此首先對(duì)各變量進(jìn)行ADF檢驗(yàn),如檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)是單位根序列，再對(duì)此進(jìn)行ZA單位根檢驗(yàn)，進(jìn)一步判定是否是結(jié)構(gòu)突變的趨勢穩(wěn)定序列，如果檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)序列是平穩(wěn)序列，那么對(duì)此進(jìn)行ZA單位根檢驗(yàn)則純屬多余。因此，先對(duì)以上各位變量做ADF檢驗(yàn)，結(jié)果如下。表1變量的ADF檢驗(yàn)結(jié)果注：其中C,T,N分別表示常數(shù)項(xiàng)、趨勢項(xiàng)與滯后階數(shù)由ADF檢驗(yàn)可以看出，外匯儲(chǔ)備、真實(shí)有效匯率、物價(jià)水平均是單位根序列，且是一階單整序列，因此為了更精確地反應(yīng)數(shù)據(jù)之間的統(tǒng)計(jì)特征，以防把結(jié)構(gòu)突變的平穩(wěn)序列看成是單位根序列，下面對(duì)這些變量進(jìn)行ZA單位根檢驗(yàn)，檢驗(yàn)結(jié)果如下：表2LFERsa、LRERsa、LCPIsa的ZA單位根檢驗(yàn)結(jié)果注：za檢驗(yàn)在1%、5%、10%的臨界值分別為-5.34、-5.08、-4.82由表2的ZA檢驗(yàn)結(jié)果可知：外匯儲(chǔ)備、真實(shí)有效匯率以及物價(jià)水平均是不平穩(wěn)的，且是一階單整過程，這進(jìn)一步證明了上述三個(gè)變量的單位根過程。其中外匯儲(chǔ)備的變化時(shí)期是在2004年1月，真實(shí)有效匯率的結(jié)構(gòu)變化時(shí)期是在2002年3月，這可能是因?yàn)樽詮?001年12月中國正式加入世貿(mào)組織以后，對(duì)外貿(mào)易環(huán)境得到了變化，進(jìn)出口總額發(fā)生了很大的改變；同時(shí)，北京申奧成功也促使國內(nèi)出現(xiàn)了新一輪的投資熱潮，再者，在2003年，人民幣升值預(yù)期形成，大量游資開始涌入國內(nèi)，這些因素都會(huì)對(duì)匯率、外匯儲(chǔ)備產(chǎn)生影響。而物價(jià)水平的結(jié)構(gòu)變化時(shí)期則發(fā)生在1997年1月，這可能是因?yàn)楫?dāng)時(shí)實(shí)行的宏觀經(jīng)濟(jì)政策所致，經(jīng)濟(jì)增速自1993年起加快，物價(jià)水平曾一躍上升到1994年的24.1%，抑制通貨膨脹是當(dāng)局的首要任務(wù)，通過綜合治理，使得國民經(jīng)濟(jì)至1996年底成功實(shí)現(xiàn)軟著落，物價(jià)水平大幅度下降。（三）數(shù)據(jù)相關(guān)性檢驗(yàn)1、人民幣匯率與物價(jià)水平的關(guān)系。由于LRERsa、LCPIsa、LFERsa這些變量差分后都通過了單位根檢驗(yàn)，且都是一階單整變量，所以對(duì)此進(jìn)行協(xié)整檢驗(yàn)以考察兩者之間是否存在一種長期穩(wěn)定的關(guān)系。而由于傳統(tǒng)的協(xié)整檢驗(yàn)并沒有考慮結(jié)構(gòu)變化對(duì)變量間長期穩(wěn)定關(guān)系的影響，因此為了更全面地考察變量間的協(xié)整關(guān)系，我們對(duì)變量進(jìn)行了考慮結(jié)構(gòu)突變的GH協(xié)整檢驗(yàn)，檢驗(yàn)結(jié)果如表3。表3物價(jià)水平與匯率之間的GH檢驗(yàn)結(jié)果注:1.ADF*、Zt*、Zα*為GH協(xié)整檢驗(yàn)三個(gè)檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量,臨界值表參閱文獻(xiàn)[1];2.**分別表示在5%的顯著水平上拒絕零假設(shè),即變量間存在該形式的協(xié)整關(guān)系。下同表3分別給出了這兩變量間三種GH檢驗(yàn)備則模型的檢驗(yàn)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)，三種模型中，無論是ADF*統(tǒng)計(jì)量，還是Zt*或者Za*統(tǒng)計(jì)量均不能在10%的顯著性水平上拒絕原假設(shè)，這說明匯率與物價(jià)水平間不存在任何形式的雙變量協(xié)整關(guān)系，即匯率與物價(jià)水平間不存在長期穩(wěn)定的關(guān)系，也表明匯率并不會(huì)引起物價(jià)水平的變動(dòng)，物價(jià)水平的波動(dòng)也不會(huì)帶來匯率的相應(yīng)變化。這與理論推導(dǎo)的結(jié)果不一樣，可能是因?yàn)槲覈F(xiàn)階段匯率仍缺乏足夠的彈性，且匯率與物價(jià)水平兩者之間的傳導(dǎo)機(jī)制仍沒有打通，從而導(dǎo)致兩者之間的互動(dòng)不是很顯著。2、外匯儲(chǔ)備與物價(jià)水平的關(guān)系。表4物價(jià)水平與外匯儲(chǔ)備之間的GH協(xié)整檢驗(yàn)結(jié)果由表4可知，當(dāng)外匯儲(chǔ)備作為解釋變量，物價(jià)作為被解釋變量進(jìn)行GH檢驗(yàn)時(shí)，在5%的顯著水平上，C/S模型的ADF*統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)拒絕了其原假設(shè)，這說明物價(jià)水平與外匯儲(chǔ)備之間存在C/S形式的協(xié)整關(guān)系，且存在著結(jié)構(gòu)突變。而當(dāng)把物價(jià)作為解釋變量，外匯儲(chǔ)備作為被解釋變量做GH檢驗(yàn)時(shí)我們發(fā)現(xiàn)兩者間不存在任何形式的協(xié)整關(guān)系。這說明這兩變量間存在單向的協(xié)整關(guān)系，外匯儲(chǔ)備的變動(dòng)引起了物價(jià)的變動(dòng)，而物價(jià)的變動(dòng)并沒有影響到外匯儲(chǔ)備的波動(dòng)。為了考察外匯儲(chǔ)備的具體變動(dòng)是如何對(duì)物價(jià)水平產(chǎn)生影響的，下面對(duì)C/S形式的協(xié)整方程進(jìn)行估計(jì)。根據(jù)C/S結(jié)構(gòu)變化形態(tài)方程的形式設(shè)方程的具體形式如下：LCPIsat=γ1+γ2Dtτ+γ3LFERsat+γ4LFERsatDtτ+εtt=1.2…n…（17）其中γ1表示發(fā)生結(jié)構(gòu)變化前的截距，γ2表示結(jié)構(gòu)變化發(fā)生后截距的偏移，γ3表示結(jié)構(gòu)變化前斜率的系數(shù)，γ4表示結(jié)構(gòu)變化發(fā)生后斜率的偏移，Dtτ表示發(fā)生結(jié)構(gòu)變化的虛擬變量，參數(shù)τ為結(jié)構(gòu)突變點(diǎn)在時(shí)間序列中的相對(duì)位置，由表5可知τ=0.211268，而本文的樣本容量為213個(gè)，因此結(jié)構(gòu)變化發(fā)生的時(shí)間點(diǎn)為1997年9月，虛擬變量Dtτ取值如下：Dtτ=1t≤1997.90t>1997.≤9因此，利用eviews對(duì)這一模型各變量的系數(shù)進(jìn)行估計(jì)，結(jié)果如下：LCPIsa=5.641-1.144D-0.139LFERsa+0.154LFER-sa.D（18）(119.49)(-23.23)(-19.29)(20.78)其中括號(hào)內(nèi)的數(shù)值表示t統(tǒng)計(jì)量，回歸結(jié)果表明，在1997年9月以前協(xié)整方程還未出現(xiàn)結(jié)構(gòu)變化，物價(jià)對(duì)外匯儲(chǔ)備的彈性為-0.139，外匯儲(chǔ)備與國內(nèi)物價(jià)水平之間是負(fù)相關(guān)的關(guān)系，外匯儲(chǔ)備每增加1%，不僅不會(huì)使物價(jià)上漲，反而會(huì)促使物價(jià)降低0.139%。這與理論推導(dǎo)兩者之間同向關(guān)系的結(jié)論相悖，可能因?yàn)椋环矫媸?997年7月源于泰國的亞洲金融危機(jī)中，中國堅(jiān)持人民幣匯率穩(wěn)定，不貶值，對(duì)進(jìn)出口貿(mào)易和引進(jìn)外資都受到了沖擊，外匯儲(chǔ)備也由前幾年的快速增加，變?yōu)橄陆担涣硪环矫妫袊耙欢螘r(shí)間實(shí)行的宏觀經(jīng)濟(jì)政策也對(duì)物價(jià)的下降起著至關(guān)重要的作用。然而在1997年9月發(fā)生結(jié)構(gòu)突變后，這一突變使得協(xié)整變量間的關(guān)系發(fā)生了顯著的變化，物價(jià)對(duì)外匯儲(chǔ)備的彈性開始由負(fù)向的-0.139變?yōu)檎?.015（-0.139+0.154）。這一結(jié)論支持了理論推導(dǎo)的結(jié)果，但盡管外匯儲(chǔ)備對(duì)物價(jià)的影響為正，作用仍不是很明顯，1%的外匯儲(chǔ)備增加，物價(jià)將上升0.015%，究其原因可能是央行采取了沖銷政策，央行會(huì)通過提高存款準(zhǔn)備金率、發(fā)行央行票據(jù)、公開市場操作或者綜合使用這幾種工具去沖銷過多的基礎(chǔ)貨幣回收過多的流動(dòng)性，這也說明央行采取的沖銷政策在現(xiàn)階段是有效可行的。3、人民幣匯率、外匯儲(chǔ)備與物價(jià)水平的關(guān)系。以上分別將匯率、外匯儲(chǔ)備與物價(jià)水平之間的長期關(guān)系進(jìn)行了分析發(fā)現(xiàn)，匯率與物價(jià)之間并不存在長期穩(wěn)定的關(guān)系，而外匯儲(chǔ)備對(duì)物價(jià)水平在長期內(nèi)則存在單向的穩(wěn)定關(guān)系。下面將匯率引入外匯儲(chǔ)備對(duì)物價(jià)影響的模型，進(jìn)一步考察兩者共同對(duì)物價(jià)水平的影響效果，以考察三者間的長期穩(wěn)定關(guān)系。三者GH檢驗(yàn)的結(jié)果如下：表5匯率、外匯儲(chǔ)備與物價(jià)水平之間的GH協(xié)整檢驗(yàn)結(jié)果由表5可知，當(dāng)將外匯儲(chǔ)備、匯率共同作為解釋變量時(shí)，GH檢驗(yàn)表明外匯儲(chǔ)備、匯率與物價(jià)水平三者之間不能存在任何形式的協(xié)整關(guān)系。這表明匯率與外匯儲(chǔ)備、物價(jià)均不存在長期的穩(wěn)定關(guān)系，且匯率的引入使得外匯儲(chǔ)備與物價(jià)水平之間的長期穩(wěn)定關(guān)系消失，這說明匯率的引入使得外匯儲(chǔ)備與物價(jià)之間的關(guān)系變得更加復(fù)雜化。

慢性中性粒細(xì)胞白血病（chronicneutrophilleukemia，CNL）是一種極為少見的BCR－ABL陰性骨髓增殖性腫瘤（myeloproliferativeneoplasms，MPN），其特征是持續(xù)地外周血成熟中性粒細(xì)胞明顯增多、骨髓粒系增生和肝脾腫大，無髓系細(xì)胞發(fā)育異常形態(tài)改變和BCR－ABL1、PDGFRA、PDG－FRB、FGFR1重排。以往由于缺乏特定的分子標(biāo)志，本病的明確診斷很大程度上取決于仔細(xì)地鑒別反應(yīng)性粒細(xì)胞增多和表現(xiàn)相近的其他髓系腫瘤，基本屬于排除性診斷。隨著2013年發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者具有集落刺激因子3受體基因（CSF3R）突變［1］，并經(jīng)嚴(yán)格定義的CNL中驗(yàn)證，確認(rèn)其為CNL發(fā)病分子基礎(chǔ)，2016年WHO淋巴與造血組織腫瘤分類中納入CSF3R突變作為CNL診斷主要指標(biāo)［2］，使得CNL不再是排除性的診斷，而成為一種形態(tài)學(xué)和分子遺傳學(xué)定義的髓系腫瘤。現(xiàn)就CNL分子診斷研究進(jìn)展介紹如下。

1CSFR

CSF3R基因定位于染色體1p34．3，含有17個(gè)外顯子，編碼813個(gè)氨基酸的集落刺激因子跨膜受體，為粒細(xì)胞提供增殖和生存信號(hào)，并有助于其分化和功能。CSF3R是一單鏈細(xì)胞表面受體，屬于細(xì)胞因子受體Ⅰ型超家族，其胞質(zhì)部分包括有不同的功能區(qū)，即近膜區(qū)域有絲分裂信號(hào)傳導(dǎo)，行使增殖功能；遠(yuǎn)端區(qū)域羧基末端與成熟信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)，行使分化和增殖調(diào)節(jié)功能［3］。CSF3R與其配體G－CSF結(jié)合后，通過經(jīng)典的下游途徑，包括JAK－STAT，SRC家族激酶（尤其是LYN），非受體酪氨酸激酶SYK、Ras／Raf／MAP激酶和PI3K／Akt通路發(fā)揮作用，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞分化、增殖、存活，并刺激中性粒細(xì)胞功能。研究證明CSF3和CSF3R在粒細(xì)胞生成過程起著非常重要作用，小鼠缺乏CSF和CSF3R基因缺陷可表現(xiàn)嚴(yán)重的粒細(xì)胞缺乏。在嚴(yán)重先天性粒細(xì)胞缺乏患者，除了明確的遺傳性致病基因（如ELANE或HAX1）突變外，有報(bào)道40％可伴有獲得性造血干細(xì)胞CSF3R胞質(zhì)遠(yuǎn)端羧基末端過早截?cái)嗟幕驘o義突變，通過與其它癌基因共同作用延長細(xì)胞生存，增加克隆優(yōu)勢，被認(rèn)為與高急性白血病轉(zhuǎn)化相關(guān)［4－5］。另外，CSF3R基因胚系突變尚可導(dǎo)致顯性遺傳的先天性中性粒細(xì)胞增多或家族性慢性中性粒細(xì)胞白血病［6－7］，偶爾在急性髓系白血病也報(bào)道檢出這種類似突變。

2CSF3R突變與CNL診斷

為了查找潛在的分子發(fā)病原因，2013年Max－son等［1］采用原代細(xì)胞深度測序結(jié)合酪氨酸激酶特異的小干擾RNA或小分子激酶抑制劑作用的方法，對(duì)傳統(tǒng)臨床診斷的CNL和不典型慢性髓系白血病（aCML）進(jìn)行研究，27例患者中16例（59％）檢出CSF3R突變，其中9例CNL患者中8例（89％）檢出CSF3R突變，均涉及位于外顯子14的胞外近膜結(jié)構(gòu)域點(diǎn)突變，7例（78％）為CSF3RT618I突變，1例為CSF3RT615A突變。這些近膜結(jié)構(gòu)域點(diǎn)突變單獨(dú)發(fā)生更為多見，少部分與另一類導(dǎo)致CSF3R胞質(zhì)尾部過早截?cái)嗟囊拼a突變或無義突變共同存在，形成復(fù)合突變。胞外近膜結(jié)構(gòu)域點(diǎn)突變和胞質(zhì)尾部過早截?cái)嗤蛔儍煞N類型突變分別通過下游JAK－STAT通路和SRC酪氨酸激酶通路介導(dǎo)，均具有體外轉(zhuǎn)化能力，并相應(yīng)地對(duì)激酶抑制劑蘆可替尼和達(dá)沙替尼呈現(xiàn)不同敏感性。以CSF3RT618I表達(dá)的造血細(xì)胞進(jìn)行移植，小鼠發(fā)生致死性的MPN，表現(xiàn)為突出的成熟粒細(xì)胞增多、骨髓明顯活躍和肝脾成熟粒細(xì)胞浸潤［8］。Pardanani等［9］在按照嚴(yán)格WHO標(biāo)準(zhǔn)診斷的12例CNL患者中更是100％檢出CSF3R基因突變，10例為CSF3RT618I突變；而aCML、漿細(xì)胞病相關(guān)CNL、原發(fā)性骨髓纖維化癥（PMF）和慢性粒－單細(xì)胞白血病（CMML）患者無一例檢出該突變。這些均表明CSF3R突變?cè)贑NL非常常見，是CNL一致性的生物學(xué)特征；CSF3RT618I是CNL敏感而特異的分子標(biāo)志，應(yīng)納入CNL診斷標(biāo)準(zhǔn)。2016年修訂的WHOCNL診斷標(biāo)準(zhǔn)將CSF3RT618I和其他激活突變納入診斷［2］，即：①外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥25×109／L，分葉核＋帶狀核中性粒細(xì)胞≥80％，前體中性粒細(xì)胞（早幼、中幼和晚幼粒細(xì)胞）＜10％，原粒細(xì)胞少見，單核細(xì)胞＜1×109／L，無粒系形態(tài)發(fā)育異常；②骨髓增生活躍，中性粒細(xì)胞比例及數(shù)量增多，中性粒細(xì)胞形態(tài)正常，原粒細(xì)胞占有核細(xì)胞比例＜5％；③不符合WHO定義的BCR－ABL1陽性慢性粒細(xì)胞白血病（CML）、真性紅細(xì)胞增多癥（PV）、原發(fā)性血小板增多癥（ET），或原發(fā)性骨髓纖維化（PMF）；④無PDGFRA、PDGFRB或FGFR1基因重排，無PCM1－JAK2融合基因；⑤CSF3RT618I或其他活化CSF3R基因突變，或持續(xù)性（≥3個(gè)月）的中性粒細(xì)胞增多、脾腫大，且沒有可識(shí)別原因的反應(yīng)性中性粒細(xì)胞增多，包括無漿細(xì)胞腫瘤，或者如果存在漿細(xì)胞病，須有髓系細(xì)胞細(xì)胞遺傳學(xué)或分子學(xué)研究證實(shí)的克隆性證據(jù)。

3繼發(fā)性或反應(yīng)性粒細(xì)胞增多的排除更為方便

摘要:進(jìn)入21世紀(jì)以來，生物工程技術(shù)突飛猛進(jìn)，蛋白質(zhì)工程技術(shù)是生物工程技術(shù)的一個(gè)重要組成方面。目前，人們已經(jīng)可以利用蛋白質(zhì)工程技術(shù)在基因水平上對(duì)DNA進(jìn)行設(shè)計(jì)、重組，通過轉(zhuǎn)錄、翻譯等過程合成自然界中不存在的蛋白質(zhì)。這一技術(shù)目前被廣泛地應(yīng)用于生物藥物的研發(fā)當(dāng)中，本文將簡要對(duì)生物藥物研發(fā)中的蛋白質(zhì)工程技術(shù)進(jìn)行額分析。

關(guān)鍵詞:生物藥物研發(fā);蛋白質(zhì)工程;技術(shù)應(yīng)用

生物工程技術(shù)自從上世紀(jì)70年代興起以來，已經(jīng)發(fā)展了將近50年的時(shí)間。到了21世紀(jì)，生物工程技術(shù)特別是其中的蛋白質(zhì)工程技術(shù)的迅猛發(fā)展，正推動(dòng)這生命科學(xué)的不斷進(jìn)步。利用蛋白質(zhì)工程技術(shù)，我們可以對(duì)分子進(jìn)行設(shè)計(jì)，對(duì)DNA進(jìn)行重組，以生產(chǎn)我們需要的但自然界中不存在的蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)工程技術(shù)已經(jīng)成為生物藥物生產(chǎn)中不可或缺的一個(gè)重要的組成部分。

一、生物藥物

生物藥物是綜合了生物學(xué)、生物化學(xué)以及醫(yī)學(xué)的極高融合度的產(chǎn)物，生物藥物的生產(chǎn)主要是在生物體內(nèi)，利用生物體的組織細(xì)胞和體液等進(jìn)行。生物藥物的種類繁多，按照藥物的功能大致可分為治療藥物、預(yù)防藥物和診斷疫苗。由于生物藥物大多產(chǎn)自于生物體內(nèi)，因此生物藥物具有普通藥物不具備的優(yōu)越的藥理學(xué)性質(zhì)，生物藥物的藥理活性比普通藥物更高;治療腫瘤、艾滋病等的治療藥物其比普通藥物的針對(duì)性更高，毒副作用小，會(huì)減少藥物對(duì)于體內(nèi)正常細(xì)胞的損傷。除了應(yīng)用于醫(yī)療行業(yè)，生物藥物還被廣泛應(yīng)用于保健品行業(yè)和化妝品領(lǐng)域，具有較為廣泛的應(yīng)用領(lǐng)域。根據(jù)上述的分析，生物藥物具有十分廣泛的應(yīng)用，在國內(nèi)國外也擁有著廣闊的市場。但是由于我國的生物藥物行業(yè)起步較晚，生物藥物的制造生產(chǎn)相對(duì)歐美等發(fā)達(dá)國家較為落后，但由于市場的刺激，我國的生物藥物行業(yè)發(fā)展十分迅速，生物藥物的制造技術(shù)和水平得到了大幅度的提高。

二、蛋白質(zhì)工程技術(shù)在生物藥物研發(fā)中的優(yōu)勢