新藥范文10篇

摘要：中藥復(fù)方新藥是在我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)研究開(kāi)發(fā)的新藥，是最能體現(xiàn)中醫(yī)藥特色和優(yōu)勢(shì)的新藥類(lèi)別。藥學(xué)研究作為中藥復(fù)方新藥臨床前研究的主要內(nèi)容之一，既是藥品均一、穩(wěn)定的有效保證，又是安全性實(shí)驗(yàn)和有效性實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)。通過(guò)查閱文獻(xiàn)并結(jié)合筆者在新藥研究中的實(shí)踐和體會(huì)，從藥材的基原與產(chǎn)地、工藝研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性等方面探討了中藥復(fù)方新藥藥學(xué)研究中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題，并提出一些建議與解決措施，以期為中藥復(fù)方新藥的研發(fā)提供參考與借鑒。

關(guān)鍵詞：中藥復(fù)方新藥；藥學(xué)研究；中醫(yī)藥；藥材基原；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

中醫(yī)藥學(xué)在我國(guó)有數(shù)千年的歷史，具有廣泛的臨床應(yīng)用價(jià)值并形成了獨(dú)特的理論體系?！吨腥A人民共和國(guó)中醫(yī)藥法》指出中醫(yī)藥事業(yè)應(yīng)傳承精華，守正創(chuàng)新，因此，如何在保持中醫(yī)藥傳統(tǒng)特色的同時(shí)加快其現(xiàn)代化，成為中醫(yī)藥改革創(chuàng)新的關(guān)鍵。中藥新藥融合了傳統(tǒng)中醫(yī)基礎(chǔ)理論與現(xiàn)代技術(shù)，滿(mǎn)足中藥創(chuàng)新發(fā)展的迫切需求?！端幤纷?cè)管理辦法》2007年版中將中藥、天然藥物的注冊(cè)分類(lèi)分為9類(lèi)，其中1～6類(lèi)為中藥新藥，包含單味制劑和復(fù)方制劑。6類(lèi)新藥即中藥復(fù)方新藥是由多味藥材配伍而成，多來(lái)源于臨床經(jīng)驗(yàn)方或醫(yī)院院內(nèi)制劑，是最能體現(xiàn)中醫(yī)藥特色和優(yōu)勢(shì)的新藥類(lèi)別[1]。中藥復(fù)方新藥的藥學(xué)研究包括藥材研究、提取純化工藝研究、制劑處方工藝研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及穩(wěn)定性研究等，是藥品質(zhì)量可控的保證，也是安全性和有效性試驗(yàn)的前提。由于中藥材來(lái)源廣泛、化學(xué)成分復(fù)雜以及研究者對(duì)法規(guī)政策的解讀差異，在藥學(xué)研究中存在藥材基原、產(chǎn)地不固定，工藝路線(xiàn)的選擇不合理，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范，穩(wěn)定性研究不全面等問(wèn)題。本文結(jié)合中藥復(fù)方新藥開(kāi)發(fā)中遇到的具體情況對(duì)這些問(wèn)題進(jìn)行分析探討，以期充分利用中醫(yī)藥的理論及實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，為科學(xué)、規(guī)范、合理地進(jìn)行中藥新藥藥學(xué)研究提供參考和借鑒。

1藥材研究中需關(guān)注的問(wèn)題

1.1藥材的基原與產(chǎn)地?；撬幉牡膶傩詠?lái)源，而基原準(zhǔn)確是中藥制劑質(zhì)量穩(wěn)定的基礎(chǔ)[2]，不同種屬的藥材所含化學(xué)成分各異，含量不同，會(huì)使藥效作用產(chǎn)生差異。產(chǎn)地亦是影響藥材質(zhì)量的另一重要因素，歷來(lái)被醫(yī)家所重視，《神農(nóng)本草經(jīng)》曰：“土地所出，真?zhèn)侮愋拢⒏饔蟹ā保赋隽怂幉漠a(chǎn)地的重要性，溫度、濕度、光照、土壤條件等生長(zhǎng)環(huán)境會(huì)對(duì)不同產(chǎn)地藥材的活性成分含量、藥效等產(chǎn)生影響。據(jù)統(tǒng)計(jì)，《中國(guó)藥典》2015年版一藥多基原植物有115種[3]。多基原、不同產(chǎn)地品種間含量差異較大，但藥典標(biāo)準(zhǔn)卻是同一限度規(guī)定，致使某些基原藥材含量無(wú)法達(dá)到藥典要求。筆者曾參與研發(fā)的某一中藥復(fù)方新藥，藥學(xué)研究中確定淫羊藿的基原與產(chǎn)地時(shí)出現(xiàn)多批次藥材均不能達(dá)到藥典要求的情況。針對(duì)此類(lèi)問(wèn)題，艾鐵民[3]建議對(duì)多基原植物的中藥貫徹“一名一物，一物一名”的原則，以保證名稱(chēng)和標(biāo)準(zhǔn)的唯一性。當(dāng)藥材有道地產(chǎn)區(qū)時(shí)，首選道地產(chǎn)區(qū)藥材；若藥材分布范圍較廣亦或是野生藥材時(shí)，其產(chǎn)地應(yīng)在系統(tǒng)比較研究后進(jìn)行固定。如歷代本草中認(rèn)為薄荷主產(chǎn)區(qū)為江蘇，隨著時(shí)代的變遷，安徽已經(jīng)成為薄荷的主產(chǎn)區(qū)。不同產(chǎn)區(qū)薄荷優(yōu)勢(shì)成分不同，江蘇和安徽產(chǎn)區(qū)的薄荷酮含量相對(duì)較高，安徽產(chǎn)區(qū)的薄荷醇含量相對(duì)較高，其他產(chǎn)區(qū)的胡椒酮含量相對(duì)較高[4]，其藥效差異還有待進(jìn)一步研究?！吨袊?guó)藥典》2015年版對(duì)薄荷藥材僅規(guī)定了含葉量不得少于30%、藥材含油量不得少于0.8%及飲片含油量不得少于0.4%，對(duì)揮發(fā)油的具體成分并未做出明確規(guī)定。因此藥學(xué)研究過(guò)程中，藥材的產(chǎn)地不僅要符合《中國(guó)藥典》的要求，還應(yīng)結(jié)合處方的功能主治和相關(guān)藥效學(xué)結(jié)果綜合評(píng)估?！吨兴幾?cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》2008年版首次提出了應(yīng)明確藥材來(lái)源、產(chǎn)地和工藝技術(shù)參數(shù)的要求，并將其納入保證中藥質(zhì)量的控制環(huán)節(jié)[5]。對(duì)于多基原的藥材，需對(duì)處方的來(lái)源作文獻(xiàn)歷史考證之后系統(tǒng)評(píng)估藥材基原，通過(guò)比對(duì)不同基原間藥材質(zhì)量來(lái)固定基原。在此基礎(chǔ)上，還需考慮藥材的實(shí)際生長(zhǎng)環(huán)境、產(chǎn)量以及市售藥材的質(zhì)量等具體情況，盡可能固定藥材的產(chǎn)地。1.2含有毒性成分的藥材。毒性藥材始見(jiàn)于《神農(nóng)本草經(jīng)》，根據(jù)毒性大小分為“大毒”“有毒”“小毒”3級(jí)[6]，歷版《中國(guó)藥典》均收載毒性藥材，至2015年版共載有83種。張仲景的《傷寒論》《金匱要略》收載的方劑中，也含有附子、烏頭、大戟、甘遂等毒性藥材，該類(lèi)藥物在某些沉疴頑疾的治療中發(fā)揮著重要作用，但由此引發(fā)的不良反應(yīng)也屢見(jiàn)不鮮。中藥復(fù)方新藥研究中，當(dāng)含有毒性藥材時(shí)，如何保證其安全有效、質(zhì)量可控，是需要重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題。審評(píng)專(zhuān)家王停等[7]曾在2008年指出：“藥典或者部頒標(biāo)準(zhǔn)、地方標(biāo)準(zhǔn)中認(rèn)為其含有毒性成分的藥材，如果標(biāo)準(zhǔn)中未對(duì)其毒性成分進(jìn)行研究或限度考察的，應(yīng)該增加其毒性成分控制的方法并提交相應(yīng)申報(bào)資料”。2019年6月，國(guó)家藥審中心《中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》征求意見(jiàn)稿，明確提出“處方中飲片若源自毒性藥材……應(yīng)制定其限量檢查項(xiàng)”[8]?？梢?jiàn)，毒性藥材的質(zhì)量控制問(wèn)題已被提上中藥新藥研究的重要議程。目前，無(wú)論是藥典或是地方標(biāo)準(zhǔn)，收載的毒性藥材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)尚存在局限性，《中國(guó)藥典》2015年版中收載的1種大毒中藥、14種有毒中藥、18種小毒中藥均沒(méi)有含量測(cè)定項(xiàng)[9]，地方藥材標(biāo)準(zhǔn)中多數(shù)毒性藥材也未建立毒性成分的質(zhì)控方法。此外，毒性藥材的限量檢查方法也受對(duì)照品來(lái)源短缺的限制。中國(guó)食品藥品檢定研究院提供的法定對(duì)照品僅涉及《中國(guó)藥典》收載且有含量測(cè)定項(xiàng)的品種，對(duì)于其他毒性藥材中毒性成分的限量檢查，無(wú)論是從其他市售渠道購(gòu)買(mǎi)對(duì)照品或自行分離、鑒定、標(biāo)定，均難度較高，耗時(shí)較長(zhǎng)。因此，若能設(shè)立統(tǒng)一的毒性中藥分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，引入先進(jìn)的檢測(cè)技術(shù)手段提高藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并加強(qiáng)毒性成分對(duì)照品的供應(yīng)，簡(jiǎn)化其標(biāo)定細(xì)則，勢(shì)必能更加有效、合理地推進(jìn)含毒性藥材的中藥新藥研究。1.3其他問(wèn)題。藥材研究是新藥研發(fā)的源頭，并貫穿整個(gè)新藥研發(fā)全過(guò)程。只有將藥材源頭控制、生產(chǎn)過(guò)程控制與最終產(chǎn)品的質(zhì)量控制相結(jié)合才能保證藥品的均一穩(wěn)定。目前許多藥材的采收、炮制等過(guò)程研究不充分、不全面使得藥材質(zhì)量不穩(wěn)定，成為高品質(zhì)中藥新藥研究的一大阻礙。不同采收時(shí)間的同種藥材在某些成分的含量上可能會(huì)有差異，如馮帥等[10]發(fā)現(xiàn)連翹中有效成分的含量與采收期有一定相關(guān)性：連翹苷、連翹酯苷A的含量于7月上旬時(shí)采收最高，之后呈下降趨勢(shì)；張淑蓉等[11]通過(guò)氣相色譜法對(duì)8批不同采收期的連翹藥材中揮發(fā)油出油率及α-蒎烯和β-蒎烯的含量進(jìn)行測(cè)定，也發(fā)現(xiàn)7月中下旬最高。因此，在復(fù)方新藥的藥材研究中，當(dāng)采收時(shí)間對(duì)藥材質(zhì)量有影響時(shí)，可增加對(duì)采收時(shí)間的考察，明確采收期，以保證藥材品質(zhì)。另外，對(duì)同一飲片的炮制普遍存在“一藥多法”“各地各法”現(xiàn)象，炮制工藝判定的標(biāo)準(zhǔn)也存在差異。如玄參的飲片炮制，浙江、天津等省市中藥飲片炮制規(guī)范為切片，江蘇、山東等省中藥飲片炮制規(guī)范中規(guī)定切薄片，湖南省和江西省要求為斜切薄片，北京市和浙江省則要求為切厚片。全國(guó)市場(chǎng)流通的玄參飲片規(guī)格較為混亂，不同的加工方式導(dǎo)致性狀差異較大，不同的炮制方法也使飲片中有效成分的含量不同，如浙江省和天津市的含量測(cè)定指標(biāo)成分與《中國(guó)藥典》2015年版一致，規(guī)定以哈巴苷和哈巴俄苷總量計(jì)不得少于0.45%，湖北、廣東省則以哈巴俄苷計(jì)不得少于0.05%，上海市規(guī)定哈巴俄苷不得少于0.04%[12]。針對(duì)以上問(wèn)題，國(guó)家中醫(yī)藥管理局正組織修訂《全國(guó)中藥飲片炮制規(guī)范》，完善藥材的炮制工藝、輔料用法用量，并制定統(tǒng)一的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，保證中藥飲片的質(zhì)量。此外，藥材研究還應(yīng)根據(jù)《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》[5]中“保障中藥材來(lái)源的穩(wěn)定和資源的可持續(xù)利用……涉及瀕危野生動(dòng)植物的應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定”的要求，關(guān)注藥材資源的可持續(xù)利用以及使用野生藥材的合法性和必要性問(wèn)題。

2工藝研究中需關(guān)注的問(wèn)題

一、撰寫(xiě)要點(diǎn)

1．品種研究概況:

簡(jiǎn)介品種基本情況，包括:藥品名稱(chēng)、申請(qǐng)注冊(cè)類(lèi)別、處方來(lái)源。明確處方藥味組成、制成總量、劑型、規(guī)格、擬定的功能主治和用法用量等。明確日服或日用劑量。改劑型的品種還需說(shuō)明其日服/用原料藥量是否與原劑型一致。明確處方藥味是否為飲片，炮制品應(yīng)明確炮制品規(guī)格，并規(guī)范撰寫(xiě)，如:半夏(制)需要根據(jù)處方實(shí)際所用的炮制規(guī)格明確為姜半夏、法半夏還是清半夏;“元胡”規(guī)范為“延胡索”等。處方中含有毒性藥材的，明確其日服/用飲片量，并說(shuō)明是否超出法定標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。處方中含有源于瀕危野生動(dòng)植物藥材的，應(yīng)說(shuō)明藥材是否有合法使用證明，并提供資源可持續(xù)利用情況的報(bào)告。

2．立題依據(jù):

對(duì)于中藥復(fù)方6類(lèi)新藥，應(yīng)明確處方來(lái)源于經(jīng)驗(yàn)方還是科研方等，說(shuō)明出處，說(shuō)明是否提供了依據(jù)。說(shuō)明其臨床使用和研究情況等，闡明立題依據(jù)。申請(qǐng)5類(lèi)有效部位制劑的品種，尤其應(yīng)關(guān)注立題依據(jù)的確定是否有充分的研究依據(jù)，進(jìn)行了哪些篩選比較研究工作;有效部位的含量(應(yīng)采用專(zhuān)屬性強(qiáng)的測(cè)定方法進(jìn)行研究)是否達(dá)到了5類(lèi)藥的基本要求等。改劑型的品種，應(yīng)特別關(guān)注改劑型的立題依據(jù)是否成立?針對(duì)法規(guī)要求“對(duì)已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊(cè)申請(qǐng)，應(yīng)提供充分依據(jù)說(shuō)明其科學(xué)合理性。應(yīng)當(dāng)采用新技術(shù)以提高藥品的質(zhì)量和安全性，且與原劑型比較有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)”進(jìn)行了哪些研究工作，能否說(shuō)明改劑型的科學(xué)合理性，是否較原劑型具有優(yōu)勢(shì)?改劑型的立題依據(jù)是否有充分依據(jù)。

3．劑型選擇及規(guī)格的確定依據(jù):

1設(shè)立新藥引進(jìn)專(zhuān)門(mén)機(jī)構(gòu)

我院藥物管理在醫(yī)院藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)的全面監(jiān)管下，實(shí)行醫(yī)務(wù)部門(mén)進(jìn)藥、藥劑部門(mén)采購(gòu)、臨床科室使用的三權(quán)分離管理模式，從組織架構(gòu)上做到權(quán)責(zé)明晰，相互制約。2009年我院在醫(yī)務(wù)部下設(shè)立了新藥準(zhǔn)入辦公室（藥事管理辦公室），負(fù)責(zé)做好醫(yī)院新藥引進(jìn)、臨床合理用藥監(jiān)管等藥事管理相關(guān)的行政事務(wù)管理工作；藥劑科負(fù)責(zé)藥品平臺(tái)采購(gòu)及調(diào)劑，并在藥品引進(jìn)及使用過(guò)程中提供藥學(xué)專(zhuān)業(yè)技術(shù)支持；臨床科室在相關(guān)指導(dǎo)原則下做到藥品的臨床合理使用。

2新藥引進(jìn)流程制度化

我院以往新藥引進(jìn)入模式采取的是“科室申請(qǐng)—藥劑科審核—藥事委員會(huì)討論—醫(yī)院黨政聯(lián)席會(huì)”討論流程，每個(gè)專(zhuān)科主任掌握一定的新藥申請(qǐng)配額，權(quán)力相對(duì)集中，為不正當(dāng)競(jìng)爭(zhēng)提供了滋生的土壤。專(zhuān)家在藥事委員會(huì)討論中存在一定的盲目性，并不能完全實(shí)現(xiàn)把代表先進(jìn)治療方法和對(duì)我院藥品庫(kù)確有補(bǔ)充的藥物引入我院的目標(biāo)。為了解決存在問(wèn)題，我院在目前新藥引進(jìn)程序中取消報(bào)名配額，實(shí)行集中報(bào)名的方式，凡是符合資質(zhì)要求的均可參加報(bào)名，有效遏制了醫(yī)藥代表進(jìn)行違規(guī)推銷(xiāo)現(xiàn)象，使各類(lèi)新藥能在公平的競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境中優(yōu)勝劣汰，避免新藥申請(qǐng)的主觀(guān)性和隨意性。增加臨床評(píng)價(jià)程序，通過(guò)多種形式的新藥介紹，特別是有不少新藥具有科學(xué)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)論文，讓專(zhuān)科醫(yī)生更科學(xué)合理、更有針對(duì)性地評(píng)價(jià)該專(zhuān)科藥物。另外，新藥評(píng)價(jià)過(guò)程中切實(shí)做到由相關(guān)專(zhuān)科醫(yī)生評(píng)價(jià)專(zhuān)科藥物，對(duì)建議入選的新藥詳細(xì)填寫(xiě)入選理由，集體決策為新藥評(píng)審會(huì)提供科學(xué)、客觀(guān)的評(píng)價(jià)，確保進(jìn)入我院的藥品是臨床必需、安全、有效的藥品。目前新藥引進(jìn)具體流程為：報(bào)名審核→匯總整理→臨床評(píng)價(jià)→評(píng)審確定→藥事管理委員會(huì)審核→醫(yī)院黨政聯(lián)席會(huì)審議。在監(jiān)察部門(mén)全程參與監(jiān)督下，首先廠(chǎng)商報(bào)名遞交資質(zhì)材料，由醫(yī)務(wù)部新藥準(zhǔn)入辦審核材料，然后對(duì)已通過(guò)材料審核的新藥進(jìn)行匯總分類(lèi)整理，再組織臨床專(zhuān)家對(duì)報(bào)名通過(guò)的新藥進(jìn)行新藥評(píng)價(jià)，然后藥評(píng)會(huì)專(zhuān)家根據(jù)評(píng)價(jià)意見(jiàn)評(píng)審入圍新藥，繼而藥事管理委員會(huì)成員根據(jù)醫(yī)院整體藥品目錄情況對(duì)引進(jìn)的新藥再次全面審議，可施行一票否決權(quán)，最終醫(yī)院黨政聯(lián)席會(huì)確定入選新藥。2.1報(bào)名審核。首先由廠(chǎng)商報(bào)名登記，在規(guī)定的報(bào)名期間內(nèi)由新藥準(zhǔn)入辦公室接待廠(chǎng)商代表，其他時(shí)間概不接待，并規(guī)定所有藥品廠(chǎng)商代表一律不得擅自進(jìn)入臨床科室[2]。為了保障新藥引進(jìn)流程公平、公開(kāi)、公正，報(bào)名的新藥只要符合引進(jìn)原則及資質(zhì)審核要求都可進(jìn)入評(píng)價(jià)流程。廠(chǎng)商遞交資質(zhì)材料和相關(guān)的新藥循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，以供臨床、藥學(xué)專(zhuān)家在新藥評(píng)價(jià)時(shí)參考。新藥準(zhǔn)入辦公室嚴(yán)格審核材料的真實(shí)性、有效期、認(rèn)證范圍等，以保證新藥引進(jìn)的合法性。2.2匯總整理。新藥準(zhǔn)入辦對(duì)已通過(guò)材料審核的新藥按照藥理作用進(jìn)行匯總分類(lèi)整理，編制《新藥討論目錄》，內(nèi)容包括每個(gè)申請(qǐng)品種的商品名、通用名、劑型、規(guī)格、廠(chǎng)家、中標(biāo)號(hào)、參考價(jià)格、是否基本藥品、是否醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)等屬性，同時(shí)列舉醫(yī)院現(xiàn)有同種、同類(lèi)藥物的規(guī)格、價(jià)格、廠(chǎng)家等，以便臨床專(zhuān)家更好地對(duì)比遴選出質(zhì)量?jī)?yōu)先、價(jià)格合理的新藥。根據(jù)新藥的藥理類(lèi)別再將藥物劃分為全科用藥，包括抗微生物用藥、營(yíng)養(yǎng)藥、水和電解質(zhì)平衡藥和維生素類(lèi)，還有部分專(zhuān)科共用藥物。然后根據(jù)不同種類(lèi)藥物的藥理作用和適應(yīng)范圍確定參與評(píng)價(jià)的臨床科室，按照每個(gè)藥物由5名～7名專(zhuān)家評(píng)價(jià)的原則，在監(jiān)察科的監(jiān)督下，從確定的科室中臨時(shí)隨機(jī)抽取所需數(shù)量副高以上的專(zhuān)家參與評(píng)價(jià)。2.3臨床評(píng)價(jià)。臨床評(píng)價(jià)采取集中會(huì)議評(píng)價(jià)形式，臨時(shí)在監(jiān)察科監(jiān)督下隨機(jī)抽選副高以上的專(zhuān)家，被抽中的專(zhuān)家獨(dú)立評(píng)價(jià)，會(huì)前上交所有通訊設(shè)備，認(rèn)真審閱各項(xiàng)相關(guān)材料，特別是循證醫(yī)學(xué)證據(jù)論文，并與醫(yī)院現(xiàn)有品種進(jìn)行比較[3]，按照入圍率不超過(guò)35%的原則對(duì)建議入圍新藥實(shí)名投票，做出具體書(shū)面評(píng)價(jià)意見(jiàn)。最終按照過(guò)半數(shù)票以上的原則入圍新藥建議名單并進(jìn)入新藥評(píng)審程序。2.4新藥評(píng)審。邀請(qǐng)臨床專(zhuān)家對(duì)新藥進(jìn)行評(píng)審是新藥引進(jìn)流程中的第3個(gè)環(huán)節(jié)，也是公開(kāi)、公平、客觀(guān)、科學(xué)引進(jìn)藥物的保障。新藥評(píng)審?fù)瑯硬扇〖衅边x的方式，入會(huì)前關(guān)閉并提交所有通訊設(shè)備，評(píng)審專(zhuān)家組抽選方案為外科系統(tǒng)︰內(nèi)科系統(tǒng)︰藥事委員會(huì)成員，其比例為6︰8︰7。專(zhuān)家根據(jù)專(zhuān)科醫(yī)生的臨床評(píng)價(jià)意見(jiàn)與我院現(xiàn)有藥物的比較，按照入選率不超過(guò)60%的比例對(duì)入圍新藥進(jìn)行實(shí)名投票。在監(jiān)察及審計(jì)的監(jiān)督下進(jìn)行唱票，其中過(guò)半數(shù)票以上的新藥將入選。2.5醫(yī)院藥事管理委員會(huì)審議入選的新藥。為使全院藥品結(jié)構(gòu)趨于合理化，藥事管理委員會(huì)對(duì)入圍新藥進(jìn)行再次審議，可行使一票否決權(quán)。

3新藥引進(jìn)程序化管理取得的成效

3.1適時(shí)引進(jìn)新藥以促進(jìn)藥品更新?lián)Q代。為使新藥的引進(jìn)與淘汰保持平衡，新藥引進(jìn)程序化管理將藥品的淘汰列入其中，按照“一品兩規(guī)”的原則，申請(qǐng)引進(jìn)一種新藥需淘汰原先使用的一種同種或同類(lèi)藥品[4]，做到適時(shí)引進(jìn)新藥，促進(jìn)藥品更新?lián)Q代。自2009年新藥引進(jìn)程序化管理到2017年以來(lái)，我院共引進(jìn)新藥數(shù)為194個(gè)，淘汰的藥品數(shù)為97個(gè)。3.2嚴(yán)格把握新藥選用原則。新藥遴選嚴(yán)格按照國(guó)家基本藥品目錄、基本醫(yī)療保險(xiǎn)藥品目錄、新型農(nóng)合藥品目錄,制訂“一個(gè)中心、兩個(gè)保證、三個(gè)優(yōu)先、四個(gè)限制”的遴選原則[5]。即以患者為中心，保證質(zhì)量最優(yōu)，保證價(jià)格最廉，優(yōu)先選用國(guó)家基本藥品、醫(yī)保目錄內(nèi)藥品、農(nóng)合目錄內(nèi)藥品，優(yōu)先選用國(guó)產(chǎn)同類(lèi)藥品，優(yōu)先選用國(guó)家臨床治療指南、臨床路徑管理指定藥品，限制輔助用藥，限制高價(jià)貴重藥品，限制省招標(biāo)掛網(wǎng)外藥品，限制疑有促銷(xiāo)的藥品。在嚴(yán)格的新藥篩選原則下，真正保障了入選我院的新藥是質(zhì)優(yōu)價(jià)廉的，從源頭上控制藥品費(fèi)用不合理增長(zhǎng)。3.3遏制盲目推銷(xiāo)現(xiàn)象以防范不正之風(fēng)。新藥引進(jìn)作為藥品進(jìn)入醫(yī)院的第一道關(guān)口，是商業(yè)賄賂的易發(fā)環(huán)節(jié)。制定科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)男滤幰M(jìn)管理制度，可最大限度地防范藥品購(gòu)銷(xiāo)活動(dòng)中的不正之風(fēng)。我院現(xiàn)行新藥引進(jìn)程序向臨床及藥品經(jīng)銷(xiāo)商公開(kāi)，采取集中報(bào)名、定時(shí)接待的形式，有效遏制醫(yī)藥代表盲目推銷(xiāo)現(xiàn)象，同時(shí)通過(guò)取消報(bào)名配額，使得各種各類(lèi)新藥能充分競(jìng)爭(zhēng)，在公平的競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境中優(yōu)勝劣汰。監(jiān)察科對(duì)新藥引進(jìn)的過(guò)程進(jìn)行全面監(jiān)督，以保證新藥引進(jìn)的廉潔與公正。通過(guò)臨時(shí)隨機(jī)抽取專(zhuān)家采取集體投票，使我院引進(jìn)新藥變成了公開(kāi)、公正、公平的集體行為，杜絕了新藥引進(jìn)個(gè)別人說(shuō)了算和醫(yī)務(wù)人員與推銷(xiāo)商的直接接觸而易生腐敗的現(xiàn)象。2011年7月，廣東衛(wèi)生紀(jì)檢委來(lái)我院調(diào)研指導(dǎo)陽(yáng)光用藥等有關(guān)工作時(shí)，對(duì)我院把糾風(fēng)工作融入到內(nèi)部管理中，抓住管理的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，創(chuàng)新新藥準(zhǔn)入機(jī)制，落實(shí)陽(yáng)光用藥，加強(qiáng)監(jiān)督制約等工作給予了充分的肯定。3.4增加臨床評(píng)價(jià)程序以強(qiáng)化評(píng)審的科學(xué)合理性。作為大型綜合性醫(yī)院，臨床專(zhuān)科高達(dá)40余個(gè)，新藥評(píng)審會(huì)的專(zhuān)家不可能熟悉各個(gè)專(zhuān)科的藥物，因此在以往新藥的評(píng)審中就存在一定的盲目性。目前新藥引進(jìn)程序在新藥評(píng)價(jià)環(huán)節(jié)，通過(guò)多種形式的新藥介紹，特別是有不少新藥的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)論文，讓專(zhuān)科醫(yī)生參考后能更科學(xué)合理、更有針對(duì)性地評(píng)價(jià)該專(zhuān)科藥物，同時(shí)為新藥評(píng)審會(huì)提供科學(xué)、客觀(guān)的評(píng)價(jià)內(nèi)容。新藥引進(jìn)實(shí)行程序化管理模式之前，2008年我院進(jìn)入評(píng)審的新藥總數(shù)為141個(gè)，最后入選新藥數(shù)為42，通過(guò)率是30%，其中抗菌藥物通過(guò)率為25%；輔助藥品的通過(guò)率為10%。新藥引進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)化程序?qū)嵭幸院螅?009年報(bào)名的新藥總數(shù)是636個(gè)，準(zhǔn)入的新藥數(shù)為32個(gè)，總通過(guò)率為5%；報(bào)名的抗菌藥物總數(shù)為67個(gè)，最后入選1個(gè)抗菌藥物，通過(guò)率為1%；報(bào)名的輔助藥物總數(shù)為145個(gè)，最后入選1個(gè)輔助藥品，通過(guò)率為0.7%。自2009年～2017年我院新藥引進(jìn)程序化管理模式實(shí)施以來(lái)，醫(yī)院引進(jìn)的新藥總數(shù)為194個(gè)，整體通過(guò)率為7%。新藥引進(jìn)程序化管理后，我院新藥評(píng)審?fù)ㄟ^(guò)率下降了23個(gè)百分點(diǎn)，呈現(xiàn)明顯降低趨勢(shì)，特別是抗菌藥物、輔助用藥入選率極低，真正做到從源頭上保證了進(jìn)入我院的藥品是臨床必需、安全、有效的藥品，為在全院范圍內(nèi)合理用藥奠定了良好的基礎(chǔ)。

摘要回顧了中藥新藥國(guó)內(nèi)外研究開(kāi)發(fā)現(xiàn)狀：從加強(qiáng)天然產(chǎn)物活性成分研究，從古方、驗(yàn)方研究開(kāi)發(fā)新藥，加強(qiáng)有效部位的研究，尤其是對(duì)復(fù)方有效部位中主要藥效物質(zhì)或者主要藥效物質(zhì)群的研究，應(yīng)用生物技術(shù)開(kāi)發(fā)中藥新藥，測(cè)試分析方法的現(xiàn)代化，中藥新藥制劑工藝的現(xiàn)代化，以及中藥新藥新釋藥系統(tǒng)的研究等諸方面論述了面向21世紀(jì)中藥新藥研究開(kāi)發(fā)思路與方法。

關(guān)鍵詞中藥新藥研究開(kāi)發(fā)現(xiàn)狀方法

21世紀(jì)將是科學(xué)技術(shù)發(fā)展突飛猛進(jìn)的時(shí)代，科學(xué)發(fā)展的綜合化，技術(shù)發(fā)展的高新化以及高新科技的產(chǎn)業(yè)化是21世紀(jì)科學(xué)技術(shù)發(fā)展的主要特征，這一趨勢(shì)將在新藥研究開(kāi)發(fā)中得到充分的體現(xiàn)。本文試論世紀(jì)之交中藥新藥研究開(kāi)發(fā)現(xiàn)狀及思考，以期加快中藥新藥創(chuàng)新的步伐。

一、現(xiàn)狀

美國(guó)輝瑞公司生產(chǎn)治療男性勃起功能障礙的藥物——“偉哥"，一些樂(lè)觀(guān)的預(yù)測(cè)甚至認(rèn)為它年銷(xiāo)售額能達(dá)到創(chuàng)紀(jì)錄的110億美元。偉哥自1998年3月獲美國(guó)fda批準(zhǔn)以來(lái)，風(fēng)靡世界，說(shuō)明新藥可獲取幾乎是無(wú)限的高額利潤(rùn)。即使深知一類(lèi)創(chuàng)新藥在發(fā)達(dá)國(guó)家耗時(shí)10～12年，耗資2億美元以上，且高風(fēng)險(xiǎn)，世界各大跨國(guó)公司仍然投入其年?duì)I業(yè)額的15%～20%研究開(kāi)發(fā)新藥［1，2］。

中藥研究開(kāi)發(fā)是國(guó)際熱門(mén)課題：國(guó)際市場(chǎng)每年藥用植物及制品(包括保健品等)的交易額超過(guò)300億美元。日本是較重視中藥研究開(kāi)發(fā)的國(guó)家，年銷(xiāo)售額達(dá)1500億日元。美國(guó)國(guó)會(huì)1994年批準(zhǔn)了把草藥列為《飲食補(bǔ)充劑》的法案之后，1997年又制定了“植物藥在美批準(zhǔn)法"(草案)，不再要求草藥產(chǎn)品是已知結(jié)構(gòu)的單體純品，而可以是成分固定、療效穩(wěn)定、安全可靠的復(fù)方混合制劑。德國(guó)在歐洲是傳統(tǒng)藥年銷(xiāo)售額最大國(guó)家，達(dá)22億美元［2］。德國(guó)drschwabe生產(chǎn)的銀杏葉提取物制劑tebonine(促進(jìn)腦血管循環(huán))年銷(xiāo)售額超過(guò)1億美元，銀杏葉及其制劑僅在歐洲市場(chǎng)年銷(xiāo)售額就達(dá)幾億美元；德國(guó)寶靈家大藥廠(chǎng)則是新型植化產(chǎn)品的主要開(kāi)發(fā)者，開(kāi)發(fā)喜樹(shù)堿系列、莨菪胺類(lèi)和育享賓等產(chǎn)品；其它德國(guó)公司還在開(kāi)發(fā)山梗菜堿(可幫助戒煙)以及一種可用于合成抗抑郁藥和抗老年癡呆癥新藥的中間體“檳榔堿"。在東亞國(guó)家中印度植物中開(kāi)發(fā)出若干種有藥用價(jià)值的新成分，胡黃連中提取的“胡黃連素"，用于治療漫性乙肝，以及來(lái)自巴戟天根的一種新型成分“bacoside"，作為增智藥品，用于提高人的記憶力［3］。

一、課程結(jié)構(gòu)及教學(xué)目標(biāo)

“中藥新藥研究與開(kāi)發(fā)”課程在完成中藥藥劑學(xué)的理論知識(shí)及實(shí)驗(yàn)教學(xué)的基礎(chǔ)上設(shè)置的，所以課程的理論教學(xué)及實(shí)驗(yàn)教學(xué)內(nèi)容著力于加強(qiáng)學(xué)生學(xué)習(xí)的深度和廣度,并且課程以實(shí)驗(yàn)教學(xué)為主導(dǎo),占全課程的80%,旨在建立突出創(chuàng)新精神和創(chuàng)造意識(shí)的培養(yǎng)和提高學(xué)生科學(xué)素質(zhì)的實(shí)驗(yàn)教學(xué)新體系。為保持本課程教學(xué)內(nèi)容的先進(jìn)性、科學(xué)性及可操作性，理論教學(xué)及實(shí)驗(yàn)教學(xué)內(nèi)容上注重基礎(chǔ)知識(shí)與新理念、發(fā)展趨勢(shì)、先進(jìn)技術(shù)的銜接，理論教學(xué)內(nèi)容及實(shí)驗(yàn)教學(xué)內(nèi)容實(shí)施動(dòng)態(tài)變化，以達(dá)到及時(shí)將中藥新藥研究的新思想、新思路、新技術(shù)融入教學(xué)中的目的。理論教學(xué)以“中藥新藥研究指南”中新藥的藥學(xué)研究?jī)?nèi)容為重點(diǎn)，突出新藥制劑研究的基本內(nèi)容、方法和技術(shù)要求，并且教學(xué)內(nèi)容隨國(guó)家藥監(jiān)局對(duì)新藥研究的要求而及時(shí)更新。實(shí)驗(yàn)教學(xué)不再是一成不變的實(shí)驗(yàn)教材中的教學(xué)內(nèi)容,而是以中藥新藥研究的思路與措施為主體，將中藥新藥研究的新思路和新技術(shù)融入實(shí)驗(yàn)教學(xué)中，使學(xué)生熟悉臨床前新藥研究與開(kāi)發(fā)的基本內(nèi)容與研究過(guò)程,學(xué)生通過(guò)該課程的學(xué)習(xí)受到了科研系統(tǒng)訓(xùn)練。

二、課程內(nèi)容及實(shí)施形式

理論教學(xué)是以國(guó)家藥監(jiān)局的“中藥新藥研究指南”為教學(xué)內(nèi)容,學(xué)生系統(tǒng)學(xué)習(xí)新藥原料研究的基本內(nèi)容和方法、技術(shù)工藝路線(xiàn)、原料和制劑穩(wěn)定性研究的內(nèi)容和方法、原料藥及其制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容以及藥理學(xué)研究的基本內(nèi)容和方法、藥效學(xué)研究的內(nèi)容、藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究方法以及新藥臨床研究的內(nèi)容和方法、藥品上市后監(jiān)測(cè)和再評(píng)價(jià)的方法等內(nèi)容。使學(xué)生熟悉新藥的基本概念，新藥的分類(lèi)、新藥注冊(cè)的基本概念，新藥的審批程序、新藥發(fā)現(xiàn)的基本途徑，新藥研究與開(kāi)發(fā)的基本過(guò)程。

實(shí)驗(yàn)教學(xué)內(nèi)容不是固定于實(shí)驗(yàn)教材,而是由教師根據(jù)藥劑學(xué)基本實(shí)驗(yàn)方法和操作技能并考慮從原料到制劑的可操作性及完整性擬訂實(shí)驗(yàn)課題,學(xué)生3～5人組成課題組,在確定實(shí)驗(yàn)課題后,首先是廣泛查閱資料,依據(jù)課題要求及獲取的信息設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案（包括儀器設(shè)備的選用及安排,中藥提取工藝的研究、制劑的處方設(shè)計(jì)及工藝研究，建立質(zhì)量評(píng)價(jià)體系等)。在確定實(shí)驗(yàn)方案后,課題組按實(shí)驗(yàn)方案獨(dú)立完成實(shí)驗(yàn),最后提交實(shí)驗(yàn)論文和實(shí)驗(yàn)產(chǎn)品。從查閱資料,準(zhǔn)備儀器，擬定和實(shí)施實(shí)驗(yàn)方案，直至處理實(shí)驗(yàn)結(jié)果、撰寫(xiě)實(shí)驗(yàn)論文,學(xué)生完成了“準(zhǔn)科學(xué)實(shí)驗(yàn)”的全過(guò)程,在整個(gè)實(shí)驗(yàn)教學(xué)過(guò)程中教師不再是教而是導(dǎo),主要在確定實(shí)驗(yàn)方案及實(shí)施過(guò)程中學(xué)生遇到無(wú)法解決的問(wèn)題給予指導(dǎo)和啟發(fā),給學(xué)生留有較大的思維和發(fā)揮的空間。

三、新型實(shí)驗(yàn)教學(xué)模式的作用和效果

建國(guó)以來(lái)特別是經(jīng)過(guò)改革開(kāi)放二十多年來(lái)的發(fā)展，中國(guó)藥業(yè)已經(jīng)有了長(zhǎng)足的進(jìn)步。目前，我國(guó)已能生產(chǎn)上千種西藥，2000多種中成藥，在數(shù)量上我國(guó)已成為世界醫(yī)藥第二大生產(chǎn)國(guó)。但是，當(dāng)前我國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)上的產(chǎn)品結(jié)構(gòu)極不合理，一、二類(lèi)新藥大多是進(jìn)口或合資企業(yè)的產(chǎn)品，而我國(guó)自己生產(chǎn)的新藥絕大部分為仿制品，極少有創(chuàng)新藥物，嚴(yán)重制約了醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)的發(fā)展。據(jù)統(tǒng)計(jì)，從19861998年期間，我國(guó)共批準(zhǔn)生產(chǎn)新藥260多個(gè)化合物，其中屬一類(lèi)創(chuàng)新的l8個(gè)，可以確定為創(chuàng)新藥物的只有8個(gè)。已批準(zhǔn)上市的l2種基因工程藥物和1種疫苗則都是仿制品。嚴(yán)峻的現(xiàn)實(shí)告訴我們，如果沒(méi)有我國(guó)自己知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新藥，就很難迎接加入WTO的挑戰(zhàn)。

為什么我國(guó)的新藥開(kāi)發(fā)如此緩慢呢?從理論上講，我國(guó)人口眾多，醫(yī)藥市場(chǎng)潛力很大，新藥開(kāi)發(fā)前景廣闊，又經(jīng)過(guò)幾十年的發(fā)展，已具備了新藥開(kāi)發(fā)的物質(zhì)基礎(chǔ)。但從深層次原因分析，當(dāng)前我國(guó)新藥開(kāi)發(fā)緩慢的主要障礙來(lái)自于以下三個(gè)方面：

一、認(rèn)識(shí)障礙——新藥開(kāi)發(fā)缺乏正確的指導(dǎo)思想

從新藥開(kāi)發(fā)的實(shí)踐看，我國(guó)新藥開(kāi)發(fā)在認(rèn)識(shí)上的障礙表現(xiàn)之一是重仿制輕創(chuàng)新。由于我們的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)長(zhǎng)期落后于發(fā)達(dá)國(guó)家，新藥開(kāi)發(fā)一直以仿制為主。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)臨床用西藥9o％以上是仿制的。仿制雖然起到了節(jié)約開(kāi)發(fā)費(fèi)用和滿(mǎn)足治療用藥需求的作用，但一味仿制和低水平重復(fù)，使一些醫(yī)藥科研機(jī)構(gòu)和企業(yè)新藥開(kāi)發(fā)不愿搞基礎(chǔ)研究，不愿冒一點(diǎn)高投資、長(zhǎng)期投資的風(fēng)險(xiǎn)，創(chuàng)新意識(shí)起點(diǎn)低，養(yǎng)成了思想上的惰性。表現(xiàn)之二是重規(guī)模產(chǎn)量，輕科技含量。投資3O個(gè)億上VC項(xiàng)目的中原藥廠(chǎng)死在襁褓之中的悲劇，以及一些省市先后出現(xiàn)的青霉素大戰(zhàn)、“先鋒”大戰(zhàn)、喹諾酮大戰(zhàn)、紅霉素大戰(zhàn)等，都是這種思想指導(dǎo)下的結(jié)果，浪費(fèi)了大量的人力物力財(cái)力。這種認(rèn)識(shí)上的障礙所帶來(lái)的危害和教訓(xùn)是極其深刻的。

二、體制障礙——新藥開(kāi)發(fā)缺乏科學(xué)的管理模式

首先，小而全的產(chǎn)、學(xué)、研條塊分割，限制了研究的延續(xù)性和轉(zhuǎn)化能力。我國(guó)目前新藥開(kāi)發(fā)的主體是研究院所和高等院校，許多研究成果只能以論文的方式發(fā)表，科研單位靠“賣(mài)青苗”維持生計(jì)，而大多數(shù)企業(yè)還不具備獨(dú)立開(kāi)發(fā)新藥的能力，因此造成基礎(chǔ)研究、發(fā)展研究、應(yīng)用研究脫節(jié)，新藥研究和成果轉(zhuǎn)化脫節(jié)，使研究單位開(kāi)發(fā)出的一、二類(lèi)新藥在企業(yè)不能成活。其次，目前大多數(shù)國(guó)企實(shí)行領(lǐng)導(dǎo)委任制而產(chǎn)生的“官本位”，制約了國(guó)企對(duì)新藥開(kāi)發(fā)的投入。開(kāi)發(fā)一個(gè)新藥短則兩年左右，長(zhǎng)則要八、九年；資金投入則要數(shù)百萬(wàn)元甚至上千萬(wàn)元。讓企業(yè)家們把巨額資金投入到這么久才能顯示其業(yè)績(jī)的新藥研究上來(lái)。在任期制和以“利潤(rùn)論英雄”的現(xiàn)行體制下是不現(xiàn)實(shí)的，結(jié)果使不少企業(yè)走人了低水平和重復(fù)開(kāi)發(fā)的誤區(qū)。這種條塊分割和“官本位”的管理模式，是極不利于新藥開(kāi)發(fā)和成果轉(zhuǎn)化的。

摘要通過(guò)對(duì)新藥知識(shí)產(chǎn)權(quán)綜合保護(hù)介紹，來(lái)分析其對(duì)技術(shù)（新藥）無(wú)形資產(chǎn)經(jīng)濟(jì)壽命的重要影響。對(duì)合理確定新藥經(jīng)濟(jì)壽命，提出自己的認(rèn)識(shí)。

關(guān)鍵詞技術(shù)（新藥）知識(shí)產(chǎn)權(quán)綜合保護(hù)經(jīng)濟(jì)壽命

在我國(guó)各種約束機(jī)制不健全下的機(jī)會(huì)主義行為，是知識(shí)產(chǎn)權(quán)被嚴(yán)重侵犯的主要緣由。高技術(shù)的高成本、準(zhǔn)公共物品屬性及壟斷特性，使得知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)對(duì)高技術(shù)的經(jīng)濟(jì)壽命與價(jià)值影響很大。總體而言，國(guó)內(nèi)的新藥是由行政保護(hù)、專(zhuān)利保護(hù)、專(zhuān)有技術(shù)保護(hù)、藥品生產(chǎn)許可制度及商標(biāo)等共同組成知識(shí)產(chǎn)權(quán)的綜合保護(hù)，對(duì)延長(zhǎng)新藥的經(jīng)濟(jì)壽命起到重要的作用。

1藥品行政保護(hù)

行政保護(hù)通常是一國(guó)在特定的時(shí)期對(duì)國(guó)外專(zhuān)利產(chǎn)品以及對(duì)本國(guó)某些比較薄弱的產(chǎn)業(yè)在特定時(shí)間、特定條件下給予的一種國(guó)內(nèi)保護(hù)措施。藥品的行政保護(hù)在世界各國(guó)的不同時(shí)期有不同程度的應(yīng)用，發(fā)展中國(guó)家和大部分的發(fā)達(dá)國(guó)家（如日本）實(shí)施專(zhuān)利保護(hù)的初期都有類(lèi)似的規(guī)定。這是出于保護(hù)民族制藥工業(yè)等幾方面的因素考慮的。

前者如中美雙方關(guān)于保護(hù)知識(shí)產(chǎn)權(quán)諒解備忘錄的基礎(chǔ)上出臺(tái)的《藥品行政保護(hù)條例》?！端幤沸姓Ｗo(hù)條例》是對(duì)1993年1月1日以前，中國(guó)的《專(zhuān)利法》沒(méi)有藥品化合物專(zhuān)利，只有藥品制造方法專(zhuān)利保護(hù)的一種補(bǔ)充措施，若干年后會(huì)逐漸自動(dòng)失去保護(hù)的意義。對(duì)國(guó)外申請(qǐng)人申請(qǐng)行政保護(hù)獲準(zhǔn)后的藥品，提供7年零6個(gè)月行政保護(hù)期。

摘要：在對(duì)標(biāo)準(zhǔn)普爾評(píng)級(jí)的10大潛力新藥入選原因的分析的基礎(chǔ)上，提出明確新藥的功能價(jià)值分類(lèi)，同時(shí)匯總了四種新藥功能價(jià)值的評(píng)估方法，為價(jià)值工程在新藥研發(fā)中的應(yīng)用提供了理論支持。目前國(guó)內(nèi)研發(fā)實(shí)力薄弱、研發(fā)投入不斷增加，采用功能價(jià)值評(píng)估，深入挖掘新藥功能價(jià)值，才能更有效地利用研發(fā)投入，實(shí)現(xiàn)新藥研發(fā)形勢(shì)的穩(wěn)步改善。

關(guān)鍵詞：價(jià)值工程；功能價(jià)值；新藥研發(fā)

引言

伴隨國(guó)家基本藥物制度的建立實(shí)施，擁有品牌和規(guī)模優(yōu)勢(shì)的大型普藥生產(chǎn)企業(yè)將受益。然而，基本藥物多是價(jià)格低廉的普藥，所占份額不大；且患者的用藥習(xí)慣和醫(yī)生處方不會(huì)出現(xiàn)根本變化；新藥與外企的高端藥品依然會(huì)占相當(dāng)大空間，創(chuàng)新藥并不會(huì)因基本藥物的擴(kuò)容而失去立足之地。對(duì)于一些有經(jīng)濟(jì)實(shí)力和技術(shù)實(shí)力的醫(yī)藥企業(yè)而言，企業(yè)核心競(jìng)爭(zhēng)力不會(huì)因環(huán)境改變而改變，創(chuàng)新將是永恒的話(huà)題。

醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)作為戰(zhàn)略性產(chǎn)業(yè)，其戰(zhàn)略位置、市場(chǎng)空間和發(fā)展?jié)摿Χ夹枰柚邪l(fā)來(lái)實(shí)現(xiàn)突破。眾所周知，研發(fā)是一把雙刃劍，一方面是醫(yī)藥企業(yè)實(shí)現(xiàn)戰(zhàn)略騰飛，提升市場(chǎng)核心競(jìng)爭(zhēng)力的關(guān)鍵，另一方面其投入大、風(fēng)險(xiǎn)高和周期長(zhǎng)的特點(diǎn)制約了醫(yī)藥企業(yè)的研發(fā)步伐。毋庸諱言，研發(fā)一直是我國(guó)藥企的軟肋。由于缺乏具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的產(chǎn)品，多數(shù)企業(yè)集中于低水平重復(fù)，特色極不明顯。隨著微利時(shí)代的到來(lái)，醫(yī)藥企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)演變?yōu)楫a(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)，而醫(yī)藥產(chǎn)品價(jià)值的根本就在于其獨(dú)特性及創(chuàng)新性。

一、研發(fā)投入與產(chǎn)出現(xiàn)狀

《中藥新藥與臨床藥理》雜志是由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局主管，廣州中醫(yī)藥大學(xué)主辦的一份中醫(yī)藥學(xué)術(shù)期刊，國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)行，1990年創(chuàng)刊。標(biāo)準(zhǔn)刊號(hào)：ISSN1003－9783，CN44－1308/R，現(xiàn)為雙月刊，郵發(fā)代號(hào)：46-210。該雜志是全面報(bào)道中藥新藥研究與開(kāi)發(fā)的學(xué)術(shù)性期刊，為中國(guó)中文核心期刊、中國(guó)科技核心期刊（統(tǒng)計(jì)源期刊）及中國(guó)科學(xué)引文數(shù)據(jù)庫(kù)來(lái)源期刊（CSCD）、RCCSE中國(guó)核心學(xué)術(shù)期刊。為保證期刊質(zhì)量，加強(qiáng)對(duì)刊物的科學(xué)管理，有利于進(jìn)入國(guó)內(nèi)權(quán)威的檢索系統(tǒng)和數(shù)據(jù)庫(kù)，促進(jìn)國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)交流，根據(jù)國(guó)家的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和科技期刊的編排規(guī)范，我刊對(duì)來(lái)稿做出如下要求。

1投稿要求

文稿應(yīng)具有先進(jìn)性、科學(xué)性、邏輯性，并有理論和實(shí)踐意義。1.1來(lái)稿要求文字通順，結(jié)構(gòu)緊湊，重點(diǎn)突出，層次清晰。文稿中的英文縮寫(xiě)詞首次出現(xiàn)須注明其中文全稱(chēng)；注意英文字母和符號(hào)的大小寫(xiě)、正斜體、上下角標(biāo)及除英文以外的外文文種（如拉丁文）等格式的正確編排；動(dòng)植物拉丁學(xué)名務(wù)必準(zhǔn)確無(wú)誤。并請(qǐng)附中英文題名、作者和作者漢語(yǔ)拼音名、作者中英文單位名、中英文摘要、中英文關(guān)鍵詞。1.2來(lái)稿請(qǐng)附單位介紹信，并注明保密審查意見(jiàn)；務(wù)必寫(xiě)清楚作者姓名及地址、郵政編碼、電話(huà)、傳真、Email；凡屬基金資助、國(guó)家攻關(guān)項(xiàng)目等論文請(qǐng)寫(xiě)明項(xiàng)目名稱(chēng)及編號(hào)，標(biāo)注在首頁(yè)下，并附相關(guān)復(fù)印件。請(qǐng)勿一稿多投或抄襲他人稿件。1.3來(lái)稿請(qǐng)用在線(xiàn)稿件采編系統(tǒng)（http：//www.zyxy.com.cn）投稿，敬請(qǐng)閱讀本刊投稿指南和投稿須知。1.4凡收到本刊收稿通知后3個(gè)月內(nèi)未收到對(duì)稿件的處理通知，則說(shuō)明該稿仍在審閱中，如作者欲投他刊，須及時(shí)與我刊聯(lián)系。1.5文責(zé)自負(fù)。依照《著作權(quán)法》有關(guān)規(guī)定，編輯部可對(duì)來(lái)稿修改、刪節(jié)；凡涉及原意的重大修改，將與作者商榷。1.6為適應(yīng)我國(guó)信息化建設(shè)需要，擴(kuò)大作者學(xué)術(shù)交流渠道，本刊已加入中國(guó)學(xué)術(shù)期刊（光盤(pán)版）和中國(guó)期刊網(wǎng)等眾多網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)，并將在今后進(jìn)一步擴(kuò)大交流范圍，由此涉及的作者著作權(quán)使用費(fèi)以及文摘、數(shù)據(jù)庫(kù)、光盤(pán)版應(yīng)付作者的作品使用費(fèi)等與本刊稿酬一次性付給作者。

2文稿撰寫(xiě)要求

文稿應(yīng)盡量減少層次，最多不超過(guò)3層。文題、層次標(biāo)題、參考文獻(xiàn)、致謝、作者、摘要等，一律頂格書(shū)寫(xiě)。2.1文題題名須簡(jiǎn)明確切，能反映文章的特定內(nèi)容，不宜過(guò)長(zhǎng)，一般不超過(guò)20字，不要使用副標(biāo)題。避免使用化學(xué)式、公式及不太為讀者所熟悉的縮寫(xiě)等。2.2摘要中、英文摘要一般采用結(jié)構(gòu)式摘要，即摘要內(nèi)容要明確列出4個(gè)要素，即目的：為研究、研制、調(diào)查等的前提、目的和任務(wù)，所涉及的主題范圍；方法：所用的原理、理論、模型、對(duì)象、材料、工藝、結(jié)構(gòu)、手段、裝備等；結(jié)果：實(shí)驗(yàn)或研究的結(jié)果、數(shù)據(jù)等；結(jié)論：對(duì)結(jié)果的分析、研究、比較、評(píng)價(jià)、應(yīng)用，提出問(wèn)題、啟發(fā)、建議、預(yù)測(cè)等。摘要的英文題名、作者、工作單位和關(guān)鍵詞均應(yīng)與中文一致，英文摘要內(nèi)容可比中文摘要略詳。2.3關(guān)鍵詞應(yīng)標(biāo)注能反映論文特征內(nèi)容、通用性較強(qiáng)的，符合主題詞表的術(shù)語(yǔ)，一般3～8個(gè)。中英文關(guān)鍵詞相對(duì)應(yīng)。2.4前言（引言或序言）一般勿超過(guò)250字。概述本題的理論依據(jù)、研究思路、實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)及國(guó)內(nèi)外現(xiàn)狀（可列出主要的參考文獻(xiàn)），并明確提出本文目的。2.5藥物、試劑、動(dòng)物、植物、主要儀器應(yīng)說(shuō)明來(lái)源及規(guī)格、批號(hào)。有關(guān)名詞以《中國(guó)藥典》（2010年版）、全國(guó)自然科學(xué)名詞審定委員會(huì)審定公布的《藥學(xué)名詞》、《化學(xué)名詞》、《醫(yī)學(xué)名詞》等為準(zhǔn)。2.6方法凡文獻(xiàn)已有記述的方法，一般可引用文獻(xiàn)。對(duì)新的或有實(shí)質(zhì)性改進(jìn)的方法要寫(xiě)明改進(jìn)處。如是自己創(chuàng)新的方法，則宜詳述，以便他人重復(fù)。2.7計(jì)量單位及符號(hào)計(jì)量單位一律采用以國(guó)際單位制為基礎(chǔ)的“中華人民共和國(guó)法定計(jì)量單位”（簡(jiǎn)稱(chēng)“法定單位”）。請(qǐng)參閱《量和單位》（北京：中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)出版社）。量名稱(chēng)、量符號(hào)應(yīng)規(guī)范使用、書(shū)寫(xiě)。2.8數(shù)字一律用阿拉伯?dāng)?shù)字。星期幾一律用漢字，如星期六；夏歷和中國(guó)清代前歷史紀(jì)年用漢字，如正月初一、丙寅年十月一日等；不定量詞一律用漢字，如任何一個(gè)病人、3d為一個(gè)療程等。數(shù)字的增加可用倍數(shù)表示；數(shù)字的減少只能用分?jǐn)?shù)或%表示，如增加1倍，減少四分之一或減少25%。年份應(yīng)寫(xiě)出全數(shù)不得省略，例如：“1998年”不能寫(xiě)成“98年”。1990～1997年不能寫(xiě)作1990年～97年。避免使用因時(shí)間推移而易被誤解的詞，例如：“今年”、“上月”等，而應(yīng)寫(xiě)明具體日期。2.9有效數(shù)字測(cè)量數(shù)據(jù)不能超過(guò)其測(cè)量?jī)x器的精密度。例如：8347意指8000分之1的精密度。任何一個(gè)數(shù)字，只允許最后一位有誤差，前面的位數(shù)不應(yīng)有誤差。在一組中的±s應(yīng)考慮到個(gè)體的變異，一般以s的三分之一來(lái)定位數(shù)，例如：（4514.5±329.8）g，s的1/3超過(guò)100g，平均數(shù)波動(dòng)在百位數(shù)，故應(yīng)寫(xiě)（4.5±0.3）kg，過(guò)多的位數(shù)并無(wú)意義。又如（7.61±0.25）mm，它的s/3=0.08mm，達(dá)小數(shù)點(diǎn)后第二位，故平均數(shù)也應(yīng)寫(xiě)到小數(shù)點(diǎn)后第二位，寫(xiě)成（7.61±0.25）mm。有效位數(shù)以后的數(shù)字修約數(shù)小于5則舍，大于5則進(jìn)，如恰等于5，則前一位數(shù)逢奇則進(jìn)，逢偶（包括“0”）則舍。修約時(shí)只可1次完成。例如：35.48，若不要小數(shù)點(diǎn)，則應(yīng)成35，而不應(yīng)該35.48→35.5→36。百分?jǐn)?shù)的有效位數(shù)根據(jù)分母數(shù)來(lái)定：1～10，一般不用百分?jǐn)?shù)表示；11～100，百分?jǐn)?shù)到個(gè)位；101～1000，百分?jǐn)?shù)到小數(shù)點(diǎn)后1位；余類(lèi)推。2.10表和圖凡用文字已能說(shuō)明的問(wèn)題，盡量不用表和圖。如用表和圖，則文中簡(jiǎn)要說(shuō)明其數(shù)據(jù)，不要同時(shí)用表和圖重復(fù)同一數(shù)據(jù)。圖表中量和單位應(yīng)是量的符號(hào)在前，單位符號(hào)在后，其間加一斜線(xiàn)方式表示，如t/min即表示以分鐘為法定單位的時(shí)間。圖表要有序號(hào)，只有1個(gè)時(shí)，仍用“表1”或“圖1”表示。表格用三線(xiàn)表，兩端開(kāi)口，不用縱線(xiàn)；欄頭左上角不用斜線(xiàn)；除欄頭外，表身中不用或少用橫線(xiàn)；上、下行的數(shù)字最好對(duì)齊；表內(nèi)計(jì)量單位的名稱(chēng)要使用單位符號(hào)。2.11討論應(yīng)討論本實(shí)驗(yàn)的新發(fā)現(xiàn)及得出的結(jié)論和觀(guān)點(diǎn)。應(yīng)該交代本實(shí)驗(yàn)的不足之處，尤其是某些實(shí)驗(yàn)條件難以或未能控制之處。對(duì)不作為本實(shí)驗(yàn)的內(nèi)容不必寫(xiě)出。不要重復(fù)在結(jié)果一項(xiàng)中已敘述過(guò)的內(nèi)容。討論中應(yīng)聯(lián)系實(shí)驗(yàn)的目的與結(jié)論，應(yīng)聯(lián)系實(shí)驗(yàn)結(jié)果與其他結(jié)果。避免推理太遠(yuǎn)，避免不成熟的論斷，避免因資料不足得出的結(jié)論，避免將本應(yīng)納入引言（前言）的內(nèi)容放在討論中。2.12參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)必須以作者親自閱讀過(guò)的近年主要公開(kāi)文獻(xiàn)為限，但應(yīng)精選。勿引內(nèi)部資料和教科書(shū)。“未發(fā)表的觀(guān)察資料”和“個(gè)人通訊”不能列為參考文獻(xiàn)。已被采用而尚未刊出的稿件，可列入?yún)⒖嘉墨I(xiàn)，但在刊名后加圓括號(hào)注明“在印刷中”。尚未被采用的稿件，可在文中用圓括號(hào)注明“待發(fā)表資料”，但不能列入?yún)⒖嘉墨I(xiàn)?！霸谟∷⒅小焙汀按l(fā)表資料”等，作者在投稿時(shí)應(yīng)附復(fù)印件以供審稿時(shí)核查。正文中引用中文作者姓名時(shí)，應(yīng)寫(xiě)全名，勿寫(xiě)××氏。參考文獻(xiàn)序號(hào)加[]，其格式與標(biāo)點(diǎn)符號(hào)應(yīng)符合國(guó)家《文后參考文獻(xiàn)著錄規(guī)則》（GB/T7714-2005）標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。參考文獻(xiàn)的作者3人以下，請(qǐng)列全；3人以上作者，只列出前3名，其后加等（中文）或etal（西文）。中、外作者均是姓前名后（同中文習(xí)慣）；外文作者的名用縮寫(xiě)，不加縮寫(xiě)點(diǎn)。本刊文獻(xiàn)請(qǐng)以下列格式為準(zhǔn)：[期刊]作者.題名[J].刊名，年，卷（期）：起頁(yè)-迄頁(yè).

關(guān)鍵詞：奧沙利鉑；順鉑；大腸癌；Ⅱ期臨床試驗(yàn)

摘要目的：闡述奧沙利鉑的藥理學(xué)和臨床研究概況。方法：綜述了1993～1997年的有關(guān)奧沙利鉑的研究進(jìn)展。結(jié)果：奧沙利鉑抗瘤譜與順鉑不同，與順鉑無(wú)交叉耐藥性，單藥或與氟脲嘧啶/甲酰四氫葉酸鈣聯(lián)合治療晚期大腸癌有較好療效，而毒副反應(yīng)較順鉑輕。結(jié)論：奧沙利鉑是一個(gè)有前途的藥物，有必要開(kāi)展進(jìn)一步臨床研究。

ABSTRACTOBJECTIVE：Tobriefthepharmacologicalandclinicalstudiesofoxaliplatin.METHODS:Theadvancesinthestudyofoxaliplatinwerereviewed.RESULTS:Oxaliplatinhasananticancerspectrumdifferentfromcisplatinandhasnocross-resistancewithcisplatin.Abetterresulthasbeenobtainedintreatmentofadvancedcolorectalcancerwithoxaliplatinaloneorincombinationwith5-fluorouracilandfolinicacidwithmildADRsincomparisonwithcisplatin.CONCLUSION:Oxaliplatinisapromisinganticancerdruginchemotherapybutfurtherstudiesseemtobeneeded.

KEYWORDSOxaliplatin;Cisplatin;Colorectalcancer;PhaseⅡclinicaltrial

自順鉑(DDP)問(wèn)世以來(lái)，各國(guó)研究者多年來(lái)試圖制備DDP新的衍生物以減輕其嚴(yán)重腎毒性。1981年卡鉑(CBP)進(jìn)入臨床，但其骨髓抑制作用限制了它的廣泛應(yīng)用。用1，2-二氨環(huán)己烷(dach)基團(tuán)代替DDP的氨基，用其他帶有陰離子殘基的基團(tuán)來(lái)取代氯原子，制備出一組dach的衍生物，從中分離出其左旋反式化合物，即奧沙利鉑(oxaliplatin,L-OHP)。

L-OHP是第三代鉑類(lèi)化合物，化學(xué)名為左旋反式二氨環(huán)己烷草酸鉑，國(guó)際通用名為草酸鉑。結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1，分子式為C8H14N2O4Pt，分子質(zhì)量397.33。它為白色晶體粉末，微溶于水，難溶于甲醇，不溶于乙醇及丙酮。注射劑包裝規(guī)格分別為50，100mg/瓶。日本學(xué)者通過(guò)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所細(xì)胞株篩選，發(fā)現(xiàn)L-OHP對(duì)小鼠白血病L1210有效，法國(guó)的Rogerbellon公司與Rhone-Poulence公司共同完成了L-OHP的前期研究和Ⅰ期臨床試驗(yàn)，現(xiàn)由瑞士德彪藥物公司和法國(guó)賽諾菲公司繼續(xù)開(kāi)發(fā)。