自身免疫性疾病孕期健康管理方式

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自身免疫性疾病(autoimmunediseases，AID)是指機體產生高滴度自身抗體和(或)自身反應性淋巴細胞攻擊相應的自身正常細胞和組織，導致組織器官損傷和功能障礙的一組疾病，包括:系統性紅斑狼瘡(systemiclupuserythematosus，SLE)、干燥綜合征(sjogren'ssyndrome，SS)、類風濕性關節炎(rheumatoidarthritis，RA)，未分化結締組織病(undifferentiatedcon-nectivetissuedisease，UCTD)等。疾病可累及皮膚/黏膜、關節、血管、肺、腎及消化道等多個器官和系統，臨床表現多樣。女性的發病率高于男性，尤其是育齡期婦女。孕期女性體內性激素的波動易導致此類患者孕期疾病復發或加重，免疫系統疾病的嚴重程度亦直接影響妊娠結局及母胎預后。該類疾病孕期管理的最終目標是最大程度提高妊娠成功率、減少母胎并發癥、提高母胎近遠期預后。患有免疫系統疾病的女性其孕期管理應由產科、風濕科、兒科等多學科團隊協作，并與患者及家屬充分溝通，共同制定最佳的孕期健康管理方案，以期獲得最佳妊娠結局。

1妊娠合并系統性紅斑狼瘡

SLE是自身免疫介導的涉及全身多個器官組織的自身免疫性疾病。其與復發性流產、胎兒生長受限(fetalgrowthrestriction，FGR)、早產、死胎、子癇前期等不良母胎結局密切相關。診斷標準采用2012年系統性紅斑狼瘡國際協作組(SLICC)制定的SLE分類標準［1］。抗磷脂綜合征(antiphospholipidsyndrome，APS)是一種以體循環內抗磷脂抗體(antiphospholipidantibody，APL)不同程度升高，伴動、靜脈血栓形成和(或)復發性流產(recurrentspontaneousabortion，RSA)等產科相關不良事件發生，可繼發于SLE等結締組織病，也可原發。

1.1計劃妊娠

根據《中國系統性紅斑狼瘡患者圍產期管理建議》SLE患者孕前咨詢和風險分層，建議同時滿足以下條件的SLE患者，才可考慮妊娠:①病情不活動且保持穩定至少半年、最好1年以上。②糖皮質激素的使用劑量為潑尼松＜15mg/d(或相當劑量)。③無腎臟、神經系統、肺臟等重要器官組織的損害。建議腎功能穩定(Cr≤140μmol/L，尿蛋白≤0.5g/24h)。④停用免疫抑制劑如環磷酰胺、甲氨蝶呤、雷公藤、霉酚酸酯等至少6個月，對于服用來氟米特的患者，建議先進行藥物清除治療后，再停藥至少6個月后才可以考慮妊娠［2］。大部分單純APL陽性患者可自然受孕，對于既往有≥孕10周自然流產、胎死宮內、子癇前期、FGR等胎盤功能不全病史的典型APS患者，建議計劃受孕當月月經干凈開始給予預防劑量的低分子肝素，并持續整個孕期至產后，而對于既往有動靜脈血栓史的APS患者則建議計劃受孕當月月經干凈后使用治療劑量的低分子肝素并聯合低劑量阿司匹林。因華法林在孕早期6～14周胎兒器官發育過程中可致畸，故服用華法林者建議孕前停用華法林改用低分子肝素和低劑量阿司匹林。

1.2孕期管理

對于合并SLE的妊娠女性，《中國系統性紅斑狼瘡患者圍產期管理建議》推薦監測疾病活動度以預防產科不良事件和疾病加重。在確定妊娠后，SLE患者需立即到風濕免疫專科進行隨診，其頻率和產科隨診一樣即在妊娠28周前每4周1次，自第28周始每2周1次，進行全面檢點評估血壓、肝腎功能、凝血功能、血沉、血小板聚集試驗及免疫學指標，包括抗ds-DNA抗體水平、抗Ro/SSA和抗La/SSB抗體、免疫球蛋白定量及血清補體(CH50、C3、C4)等，對于APS患者應當定期監測抗心磷脂(ACL)抗體、狼瘡抗凝物(LA)、抗β2糖蛋白-1(抗β2GP-1)［2］。需要指出的是正常妊娠期間，補體水平可能升高10%～50%，而SLE疾病活動時補體減低，中和后可見補體水平可能保持正常，所以補體水平的變化趨勢比起實際值往往更有價值，同時可綜合其他免疫學指標及臨床表現判斷SLE是否活動。而產科的隨診內容則包括常規的產科檢查、胎心監測、超聲檢查。臍動脈、子宮動脈、大腦中動脈的多普勒超聲對于妊娠20～24周胎盤相關性疾病，如子癇前期和早期FGR，具有良好的陰性預測價值，但陽性預測價值中等。歐洲抗風濕病聯盟(TheEuropeanLeagueAgainstRheumatism，EU-LAR)的“關于系統性紅斑狼瘡和(或)抗磷脂綜合征患者女性健康管理的推薦意見”指出，對于晚發型FGR即妊娠34周后診斷的FGR，腹圍生長速度減慢或腦胎盤率(cerebroplacentalratio，CPR)降低是胎兒不良預后的一個預警。對于抗SSA/Ro和(或)抗SSB/La的抗體陽性，尤其是高滴度者，或既往有新生兒狼瘡生育史的患者應在孕期密切監測，同時做好新生兒出生后的隨訪［3］。近50%的患者妊娠期間會出現病情活動或復發。出現病情活動時，應根據病情嚴重程度及重要臟器受累情況，決定治療方案及是否需要終止妊娠。治療藥物的選擇上以能控制病情的藥物最低劑量為宜，盡量減少對胎兒的影響。病情輕度活動患者，可以將糖皮質激素加量至中等劑量，持續4周，然后逐漸減量至15mg/d以下并維持。妊娠前未使用羥氯喹的患者應加用，推薦劑量為200mg，每天2次。病情中、重度活動患者，可采用大劑量激素沖擊治療、靜脈注射丙種球蛋白和(或)血漿置換，以控制病情為宜，在病情允許的情況下盡快將激素藥物劑量減至15mg/d以下。如果腎臟病變嚴重需要進行免疫抑制治療時，可在風濕科醫生的指導下酌情使用硫唑嘌呤、環孢素及他克莫司［4］。孕期SLE的疾病活動狀況與母胎妊娠結局息息相關，如何預測疾病的活動以及不良妊娠結局對于改善SLE母胎預后是目前研究熱點所在。目前孕期疾病活動的評估方法主要依賴妊娠期SLE活性指數以及專科醫師的整體評估。需要引起臨床醫師注意的是一些妊娠期生理變化可能與SLE臨床癥狀類似，如水腫、血沉及C反應蛋白的升高等。腎損害的嚴重程度與妊娠結局密切相關，可通過尿蛋白定量、尿沉渣分析以及血清肌酐水平/腎小球濾過率監測。而血清標志物［包括補體C3/C4水平下降趨勢(即使在正常范圍內)和(或)抗雙鏈DNA滴度增加］可以輔助鑒別診斷SLE活動和子癇前期［3］。目前已有部分SLE妊娠預測模型和風險評估體系可供臨床醫師篩選SLE孕期高危人群，以此來增加對這些高危孕產婦的孕期監測［5，6］。

1.3終止妊娠的時機和方式

若患者在妊娠前3個月即出現明顯的SLE病情活動，建議不宜繼續妊娠，應當盡快終止妊娠并及時治療原發病。而對于孕晚期的患者來說，SLE不是剖宮產的絕對指征，應根據疾病的穩定性決定分娩方式。對于整個孕期疾病穩定的患者且產科條件允許，可以采取自然分娩的方式。而對于孕期疾病不穩定或者產生產科并發癥的患者可以采取剖宮產。而當出現以下情況時，應當及早終止妊娠:①孕婦SLE病情嚴重，危及母體安全，無論孕周大小;②胎盤功能低下，危及胎兒健康，經產科與風濕科治療后無好轉;③出現以下并發癥時:精神和(或)神經異常、腦血管意外、彌漫性肺部疾病伴呼吸衰竭、重度肺動脈高壓(估測肺動脈壓＞50mmHg)、24小時尿蛋白短時間內顯著上升或伴有腎功能下降;④對于病情平穩的患者，胎齡已滿38周，胎兒已發育成熟。對于每日口服激素超過5mg/d潑尼松(或相當劑量)的患者在分娩或手術當日及術后2天應當使用必要的激素治療沖擊［2］。阿司匹林應在計劃終止妊娠前1周停止用藥，產后可立即恢復使用;低分子肝素分娩前24～48小時停藥，分娩后12～24小時繼續給藥［3，7］。

1.4SLE的生殖健康管理

根據EULAR的“關于系統性紅斑狼瘡和(或)抗磷脂綜合征患者女性健康管理的推薦意見”，誘導排卵治療和體外受精過程等輔助生殖技術可安全用于病情穩定的SLE患者［3］。對于育齡期SLE患者而言，應在自身疾病活動度和血栓風險(尤其是合并APL陽性)基礎上，咨詢合適有效的避孕措施:包括放置宮內節育器(intrauterinedevice，IUD)和口服避孕藥。首先，IUD(帶銅IUD)避孕適用于所有無婦科禁忌證的SLE患者，使用含有激素(左炔諾孕酮)IUD時應充分評估血栓形成風險。對于口服避孕藥的使用仍存在爭議，APL陽性或活動性SLE患者應避免使用雌激素，使用前需仔細評估病情活動程度、APL是否陽性及血栓形成風險［3］。

2妊娠合并干燥綜合征

SS主要累及外分泌腺體，除唾液腺、淚腺受損功能下降而出現口干、眼干外，尚有其他外分泌腺及其他器官受累而出現的多系統損害的癥狀。對孕期的影響主要涉及腎、血液及神經系統。其血清中可發現抗SSA和SSB抗體為主的多種自身抗體及高免疫球蛋白血癥。診斷可參考2016年美國風濕病協會(ACR)/EULAR原發性SS的最新分類標準。SS的孕期管理頻率及內容與SLE相似，但由于抗SSA和SSB抗體陽性率較高，臨床醫師需更加警惕胎兒發生心臟傳導阻滯的風險，需密切監測胎兒心率，必要時做胎兒超聲心動圖。產后仍需密切隨訪新生兒是否出現心臟房室傳導阻滯。已有明確研究顯示羥基氯喹能降低胎兒發生心臟傳導阻滯的風險［8］。

3妊娠合并類風濕性關節炎

RA主要表現為對稱性、進行性多關節炎。結合患者的臨床表現、實驗室指標和影像學檢查，參考2010年ACR/EULAR的RA分類標準做出診斷。大約50%～80%的女性RA患者在孕期疾病會有所緩解，疾病的緩解一般開始于早孕期，并且會持續至產后數周至數月。然而，大約90%的患者在產后會發生疾病的復發，尤其是在產后3個月內。產后3個月是RA的高發期，尤其是對于初產婦。許多臨床專科醫生建議在產后立即應用藥物治療。對于需要孕期持續治療或者孕期疾病加重的患者，治療方案不僅要考慮疾病活動性的控制更要考慮藥物對于胎兒的潛在毒性。對于會引起胎兒先天性畸形的藥物應該在備孕期和孕期禁用，包括甲氨蝶呤和來氟米特。一些藥物除了一些特定的使用限制，在孕期使用基本安全，包括糖皮質激素、非甾體類抗炎藥(NSAIDs)、阿司匹林、和腫瘤壞死因子(TNF)抑制劑。可以在整個孕期安全使用的藥物包括羥氯喹和柳氮磺胺吡啶［9］。

4妊娠合并未分化結締組織病

UCTD為具有一種或多種自身抗體或出現一種或多種結締組織疾病的癥狀或體征，但又不符合任何結締組織疾病診斷標準的患者，其病程持續1年或以上。目前認為UCTD可能為結締組織疾病的過渡狀態。UCTD婦女可以正常妊娠，但和其他自身免疫疾病患者相似，其流產、早產兒、小于胎齡兒發生率顯著增高。此類患者應該在疾病穩定期受孕，整個孕期應與其他自身免疫疾病一樣密切監測母胎情況，UCTD患者在孕期可能隨時發展為其他嚴重的自身免疫性疾病如SLE或者SS，故其孕期管理方法與SLE患者相似，并需根據其抗體情況和癥狀選擇合適的藥物進行預防和治療，包括糖皮質激素、無致畸的抗凝藥物等［4］。綜上所述，妊娠合并自身免疫性疾病屬于高危妊娠，會導致母胎不良妊娠結局顯著增高。同時，妊娠還會不同程度影響自身免疫性疾病的病情程度，不同類型的自身免疫性疾病在計劃妊娠、孕期監測及產后管理有所側重，但總體上還是遵循從計劃妊娠開始即采取多學科管理模式，充分進行孕前評估和生殖健康管理，同時加強孕期健康管理和監測的基本原則，以期獲得良好的母胎妊娠結局。

作者：狄文 吳珈悅 單位：上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院婦產科