慢性阻塞性肺病與糖皮質(zhì)激素研究論文

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【關(guān)鍵詞】慢性阻塞性肺病糖皮質(zhì)激素

雖然糖皮質(zhì)激素可廣泛用于慢性感染和免疫疾病，但并不是對(duì)所有患者均有效。眾所周知，哮喘和慢性阻塞性肺疾患(COPD)在其氣道均發(fā)生了激活的炎癥過(guò)程，對(duì)于哮喘患者來(lái)說(shuō)，糖皮質(zhì)激素對(duì)大部分患者是有效的，而對(duì)于COPD患者來(lái)說(shuō)，激素的作用非常有限［1］。

1激素抵抗

各種臨床治療方法對(duì)于COPD的治療效果是很有限的，并且目前還無(wú)有效的治療方法可減緩COPD的進(jìn)展。長(zhǎng)期大劑量吸入激素也不能減緩加速的氣道阻塞［2］。對(duì)于大部分的哮喘患者，小劑量的吸入糖皮質(zhì)激素可抑制氣道炎癥，而對(duì)于COPD患者，即使是大劑量吸入甚至口服糖皮質(zhì)激素均難以減少各種炎性細(xì)胞、細(xì)胞因子或是蛋白酶［3～5］。肺泡巨噬細(xì)胞通過(guò)釋放蛋白酶如基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9），炎性因子如TNF-α，和趨化因子如IL-8等在COPD的慢性炎癥中起到了重要的協(xié)同作用。研究表明，在健康非吸煙人群的肺泡巨噬細(xì)胞中，糖皮質(zhì)激素能有效地抑制其中的炎癥介質(zhì)，但在肺功能正常的吸煙者的肺泡巨噬細(xì)胞中，其作用有限，而在COPD患者的肺泡巨噬細(xì)胞中，基本無(wú)上述效果［6～7］。此研究提示在COPD患者中，其肺泡巨噬細(xì)胞對(duì)糖皮質(zhì)激素存在抵抗。因此，進(jìn)一步明確激素抵抗的分子機(jī)制可能會(huì)形成新的治療方法。

2激素在炎癥反應(yīng)中的作用

在哮喘中，激素關(guān)閉炎癥基因表達(dá)的分子機(jī)制已經(jīng)被人們所知［8～9］。在慢性炎癥中，存在著多種炎癥基因的協(xié)同表達(dá)，包括被前炎性轉(zhuǎn)錄因子（如核因子NF-κB和活性蛋白AP-1）激活的細(xì)胞因子、趨化因子、粘附分子和參與炎癥反應(yīng)的各種酶。在COPD炎癥過(guò)程中NF-κB起了重要作用,它參與許多炎性因子的基因調(diào)控。NF-κB是近年發(fā)現(xiàn)的與多種炎性因子調(diào)控有關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子,主要是由P50和P65兩個(gè)亞單位構(gòu)成的異源二聚體。正常情況下P65與胞漿內(nèi)的抑制蛋白I-κB非共價(jià)結(jié)合,掩蓋了P50上的核定位信號(hào),使NF-κB處于P50-P65-I-κB的多聚體無(wú)活性狀態(tài)而被錨定于胞漿。P65含有轉(zhuǎn)錄活性區(qū)域,參與基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié),并能提高P50與其的結(jié)合特異性。當(dāng)各種刺激因素作用時(shí),刺激信號(hào)可通過(guò)細(xì)胞膜激活胞漿中的I-κB激酶,使I-κB發(fā)生超磷酸化,導(dǎo)致I-κB的蛋白殘基快速增加而成為蛋白酶體(一種多功能蛋白酶)的底物而被降解。I-κB的降解使NF-κB上的核定位信號(hào)暴露,并被快速轉(zhuǎn)移到胞核內(nèi),其亞基形成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)可與目標(biāo)基因啟動(dòng)子區(qū)域的κB序列結(jié)合,而啟動(dòng)各種炎癥反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄,發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用［10］。

激素進(jìn)入體內(nèi)首先在胞漿中與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合,進(jìn)入細(xì)胞核后通過(guò)增加組蛋白脫乙酰基酶(HDAC)的活性抑制NF-κB的組蛋白乙酰化作用,并且通過(guò)修復(fù)組蛋白去乙酰化酶2（HDAC-2）［11］，進(jìn)而將已經(jīng)高度乙酰化的組蛋白去乙酰化，這一過(guò)程導(dǎo)致DNA結(jié)合緊密，RNA聚合酶被排斥，從而抑制了炎性基因的表達(dá)。

3組蛋白脫乙酰基酶（HDAC）

組蛋白脫乙酰基酶(HDACs)共有17個(gè)亞型,大致分屬Ⅰ類(lèi)和Ⅱ類(lèi)2個(gè)不同種屬的核酶家族。Ⅰ類(lèi)HDAC主要存在于細(xì)胞核內(nèi),包括1、2、3和8等4個(gè)亞型,Ⅱ類(lèi)則包括4、5、6、7、9和10等亞型。大多數(shù)的真核細(xì)胞均可表達(dá)類(lèi)HDAC,但不同的細(xì)胞表達(dá)不同的HDAC。HDAC使組蛋白分子末端第5個(gè)賴氨酸殘基脫乙酰基,使之帶正電荷,分子與組蛋白的結(jié)合因此變得更為緊密,阻斷了轉(zhuǎn)錄復(fù)合物與特定序列的結(jié)合,基因轉(zhuǎn)錄變沉默。相反,組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT)通過(guò)乙酰化修飾組蛋白分子末端賴氨酸殘基,使染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)變松散,出現(xiàn)解鏈效應(yīng),基因序列向轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)復(fù)合物開(kāi)放,啟動(dòng)特定基因的轉(zhuǎn)錄過(guò)程。因此,組蛋白從功能上來(lái)說(shuō)是一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子,起著轉(zhuǎn)錄/開(kāi)關(guān)的作用,決定了基因的轉(zhuǎn)錄或沉默,其活性受HAT/HDAC的調(diào)節(jié)。HAT和HDAC的動(dòng)態(tài)平衡對(duì)炎癥基因的轉(zhuǎn)錄活性和炎癥反應(yīng)程度的調(diào)節(jié)起關(guān)鍵作用。研究表明，和非吸煙者相比，健康的吸煙者的肺泡巨噬細(xì)胞中的HDAC活性和HDAC-2的表達(dá)有不同程度的減少［12］。然而，在COPD患者的外周肺組織和肺泡巨噬細(xì)胞中兩者均顯著減少，因此，提示HDAC-2的減少抵抗了激素的抗炎作用。Ito等認(rèn)為HDAC-2是一個(gè)重要的參與基因轉(zhuǎn)錄活性調(diào)節(jié)的核酶,糖皮質(zhì)激素不僅能夠增強(qiáng)HDAC-2活性,抑制白介素1β介導(dǎo)的組蛋白4(H4)分子末端第8和第12位賴氨酸殘基乙酰化,還能夠抑制NF-κB亞基P65對(duì)HAT的活化作用,通過(guò)對(duì)組蛋白乙酰化和去乙酰化水平的雙向調(diào)節(jié),增加組蛋白去乙酰化水平,穩(wěn)定染色體結(jié)構(gòu),阻斷轉(zhuǎn)錄因子與DNA的結(jié)合,從而下調(diào)炎癥基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá),調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)［10］。雖然，HDAC減少的機(jī)制還不甚明了，但研究表明可能和氧化應(yīng)激有關(guān)。

4氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是機(jī)體氧化和抗氧化失衡所致，在感染疾病中應(yīng)激反應(yīng)會(huì)加重，尤其是當(dāng)疾病嚴(yán)重時(shí)。氧化應(yīng)激和香煙煙霧增強(qiáng)了組蛋白的乙酰化，并且激活了炎癥基因的轉(zhuǎn)錄。一項(xiàng)研究表明，氧化應(yīng)激反應(yīng)干擾了GR核移位,阻斷了糖皮質(zhì)激素-GR復(fù)合物與DNA的結(jié)合,從而限制了其炎癥拮抗效應(yīng)的發(fā)揮，同時(shí)，氧化應(yīng)激損傷了HDAC-2的功能，進(jìn)而導(dǎo)致激素抵抗，這在健康志愿者的氣道上皮細(xì)胞的體外實(shí)驗(yàn)中得以證實(shí)［12］。同時(shí)，體外實(shí)驗(yàn)還顯示，氧化應(yīng)激減少了激素對(duì)于細(xì)胞因子的抑制作用。

然而，氧化應(yīng)激是通過(guò)何種機(jī)制導(dǎo)致HDAC的活性下降目前還不得而知，可能的解釋是氧化應(yīng)激產(chǎn)生了過(guò)氧化亞硝酸鹽，其可硝化HDAC上的酪氨酸殘基或是相關(guān)蛋白。在COPD患者中，有證據(jù)表明在其肺泡巨噬細(xì)胞內(nèi)存在硝基酪氨酸物質(zhì)。另一種可能的解釋就是氧化應(yīng)激激活了特定的激酶途徑，導(dǎo)致特定的HDACs磷酸化，從而使其活性下降。5治療

有效的抗氧化劑可降低氧化應(yīng)激水平，增加患者對(duì)激素的敏感性，但是在嚴(yán)重的COPD患者中，抗氧化劑難以減少持續(xù)并且高水平的氧化應(yīng)激，因此，更有效的藥物仍然是十分必要的。另外，可給予小劑量茶堿，它可通過(guò)獨(dú)立于磷酸二酯酶抑制作用的機(jī)制增加HDAC的活性。體外實(shí)驗(yàn)中，茶堿在其治療濃度下可恢復(fù)HDAC的活性，并且將對(duì)激素的反應(yīng)恢復(fù)正常。長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑也可增加COPD患者中激素的療效，也許是通過(guò)間接的增加HDAC的活性。

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