高職高專藥物化學教學論文

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為提高教學效果，在合理運用案例教學法、行動導向教學法和PBL教學法等多種教學方法的基礎(chǔ)上，采用計算機模擬軟件SYBYL的基礎(chǔ)模塊，模擬小分子化學藥物的結(jié)構(gòu)及性質(zhì)，通過可視的三維界面，幫助學生透視藥物分子，突破教學難點，激發(fā)學習興趣。

1SYBYL在藥物化學教學中的應用

1.1在立體結(jié)構(gòu)教學中的應用

高職高專藥物化學教學過程中，藥物分子的結(jié)構(gòu)式通常以二維形式呈現(xiàn)在書本上，而藥物實際上是三維的、有空間結(jié)構(gòu)的，且大多數(shù)藥物的空間構(gòu)對藥效起著重要作用。比如中樞鎮(zhèn)痛藥嗎啡的立體構(gòu)象呈三維“T”型，雖然教材中給出了嗎啡的“T”字型立體構(gòu)象圖，但大多數(shù)學生表示看不明白。又如青霉素的母核β-內(nèi)酰胺環(huán)和五元的氫化噻唑環(huán)不共平面是導致青霉素不穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)因素。何為不共平面？常規(guī)的語言描述和圖形展示都難以表達清楚，而SYBYL軟件能夠做到。通過SYBYL軟件的Sketch模塊構(gòu)建藥物分子模型，保存為mol2文件；教學過程中，導入預先構(gòu)建好的化合物mol2文件，SYBYL主界面上即可顯示藥物分子模型。可選擇比例模型、球棍模型、棍型或線型來呈現(xiàn)，點擊ContinuousRotation按鈕可呈現(xiàn)化合物連續(xù)旋轉(zhuǎn)動畫，也可用鼠標360°旋轉(zhuǎn)分子模型。通常界面中顯示的是單個化合物，當需要比較化合物間的結(jié)構(gòu)差異時，也可以同時顯示多個化合物。圖1為嗎啡的球棍模型和比例模型，通過一目了然的立體結(jié)構(gòu)模擬，學生可自己比較、分析和歸納嗎啡及其類似物的3個共同結(jié)構(gòu)特征，明白此類藥物正是因為具有空間上的構(gòu)象一致性，所以才具有相似的鎮(zhèn)痛作用。光學異構(gòu)、幾何異構(gòu)和構(gòu)象也是學生比較難理解的幾個概念。如麻黃堿和氯霉素都有兩個手性碳、4個光學異構(gòu)體，通過SYBYL的Edit-Chirality功能，可以設(shè)置化合物中手性原子的構(gòu)型，R型和S型的結(jié)構(gòu)差異便清晰可見。當講解以己烯雌酚和雷尼替丁為代表的具有幾何異構(gòu)體的藥物時，運用SYBYL直觀展示順式體和反式體結(jié)構(gòu)差異。構(gòu)象是碳原子上的原子（基團）在空間呈現(xiàn)的立體形象，不同構(gòu)象之間可以相互轉(zhuǎn)變。在各種構(gòu)象形式中，勢能最低、最穩(wěn)定的構(gòu)象是優(yōu)勢對象。采用Comptute-Minimize能量優(yōu)化模塊可以看到化合物優(yōu)化前后的變化，動態(tài)展示能力優(yōu)化過程，幫助學生理解構(gòu)型和構(gòu)象的區(qū)別。

1.2在構(gòu)效關(guān)系教學中的應用

對于一系列結(jié)構(gòu)相似、作用于同一靶點的藥物，可以通過SYBYL的Application-AlignCompounds分子疊合模塊，把這些藥物疊合在一起，使學生找出它們的共同結(jié)構(gòu)（基本結(jié)構(gòu)）和可變化的取代基。圖2為喹諾酮類藥物疊合圖，學生通過觀察可以自己歸納這類藥物的必需結(jié)構(gòu)和重要取代基，再經(jīng)教師講解，喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系就變得容易理解了。巴比妥類、擬腎上腺素類藥物教學過程中亦可同理運用。

1.3在藥物分子與受體相互作用教學中的應用

藥物的作用靶點主要有受體、酶、離子通道和核酸。結(jié)構(gòu)特異性藥物的活性主要取決于藥物分子與受體的匹配關(guān)系。如嗎啡作用于阿片受體，是阿片受體激動劑。哌替啶、芬太尼、美沙酮與嗎啡的結(jié)構(gòu)相去甚遠，為何也具有與嗎啡類似的藥理作用？通過SYBYL的Application-DockingSuite分子對接模塊，可以把嗎啡、哌替啶、芬太尼和美沙酮“放進”阿片受體的活性位點中去（阿片受體的晶體結(jié)構(gòu)可在蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)資料數(shù)據(jù)中搜索并下載）。對接后可以簡單分析配體與受體間的相互作用力，如氫鍵、靜電作用和疏水作用等。通過SYBYL的MOLCAD模塊，呈現(xiàn)多彩畫面。圖3為嗎啡及其類似物與阿片μ受體的分子對接圖，正是這些藥物分子作用于同一受體，才有相似的藥理作用，藥物分子活性的大小與作用力的強弱直接相關(guān)。

1.4在新藥研究知識簡介教學中的應用

定量構(gòu)效關(guān)系（Quantuativestructure-activityrelationships，QSAR）是教材中提及的一種先導化合物的優(yōu)化方法，由于沒有實例，因此晦澀難懂。教學過程中，可利用SYBYL演示一類藥物的QSAR建模過程：選用一系列活性已知的化合物，以最簡單的比較分子力場分析（Comparativemolecularfieldanalysis，CoMFA）方法建模，對建模結(jié)果進行簡單解釋，讓學生了解QSAR研究是如何減少新藥研究盲目性的。SYBYL的應用可拓寬學生眼界，培養(yǎng)學生科研興趣。

2討論

藥物化學是藥學專業(yè)的一門專業(yè)基礎(chǔ)課，使用傳統(tǒng)教學方法學生普遍反映聽不懂、難記憶，教學節(jié)奏太快，印象不深刻。SYBYL軟件能夠形象地展示藥物空間結(jié)構(gòu)，變抽象為具體，使學生更好地理解藥物結(jié)構(gòu)，為學習后續(xù)內(nèi)容打下基礎(chǔ)。SYBYL功能非常強大，教學時主要運用其基礎(chǔ)模塊。可以在多媒體教室的電腦上安裝SYBYL軟件，做一些簡單的現(xiàn)場演示；對于不方便安裝軟件的教室，可將截圖放入課件，或采用錄屏軟件制作成動畫進行展示。值得注意的是，高職高專層次教學應堅持“實踐為主，理論夠用”原則，以教材為基礎(chǔ)，避免借助SYBYL把理論知識講得太過深入，反而使學生難以接受[5]。隨著分子模擬技術(shù)的發(fā)展，越來越多的分子模擬軟件被開發(fā)出來，并在藥物設(shè)計領(lǐng)域廣泛使用，計算機輔助藥物設(shè)計已成為生物藥物的熱點研究領(lǐng)域。分子模擬軟件不僅可以在課堂上用于演示教學，還可以讓學生在實訓室實際操作，對于探索欲強的學生，亦可開展藥物設(shè)計和藥物定量構(gòu)效關(guān)系等方面的研究性學習。

3結(jié)論

在高職高專藥物化學教學中，以現(xiàn)代多媒體技術(shù)為載體，通過引入計算機模擬軟件合理設(shè)計輔助藥物化學教學，將枯燥、抽象的藥物化學結(jié)構(gòu)和化學知識變得直觀、簡單易懂，既能活躍課堂氣氛、拓寬學生視野，還能激發(fā)學生科研興趣。

作者:王琴 單位:雅安職業(yè)技術(shù)學院

參考文獻：

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