放射性藥物化學前體藥學研究

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摘要：放射性藥物一般由放射性核素和非放射性成分2個部分組成，兩者結合后可將其遞送至體內特定部位，并利用前者的輻射屬性發揮診斷和治療作用。本文中放射性藥物化學前體是指通過化學合成制備的非放射性物質(以下簡稱化學前體)，用于制備放射性藥物藥盒和PET放射性藥物等。目前中國無化學前體的概念，尚無包括化學前體在內的放射性藥物藥學研究技術指導原則或技術要求，不利于放射性藥物的研發。本文擬通過對歐洲藥品管理局(EuropeanMedicinesAgency，EMA)化學前體相關技術要求的介紹，探討中國化學前體藥學研究相關技術要求，為此類藥物的研發提供參考。

關鍵詞：放射性藥物；放射性藥物化學前體；藥學研究；技術要求

放射性藥物是指用于臨床診斷或治療的放射性核素制劑或者其標記化合物，廣泛應用于腫瘤診療、心肌顯像、神經退行性疾病早期發現和炎癥組織成像診斷等，實現生理和病理過程的快速、無損實時成像，是分子影像和精準醫學的重要基石，為真正意義上的早期診斷、及時治療提供新的手段和途徑[1-2]，其市場體量相對不大，但對于生命健康保障的重要性卻無可替代。放射性藥物一般由放射性核素和非放射性成分2個部分組成，后者與前者結合后可將其遞送至體內特定部位，并利用前者的輻射屬性發揮診斷和治療作用。非放射性成分通常為有機分子，例如碳水化合物、酯類、核酸、肽、抗體等，通過化學合成或生化技術等制備，其化學和生物學性質決定其體內的生物學分布，因此非放射性成分對放射性藥物的質量、安全性和有效性影響較大。本文中放射性藥物化學前體是指通過化學合成制備的非放射性物質(以下簡稱化學前體)，用于制備放射性藥物藥盒和PET放射性藥物等。歐洲藥品管理局(EuropeanMedicinesAgency，EMA)《放射性藥物研究指南》[3]明確了化學前體為放射性藥物的原料藥，因此應符合歐盟發布的原料藥相關指南的要求。歐洲藥典還收載了《放射性藥物化學前體研究指南》[4]863和硫酸碘芐胍、甘露糖三氟磺酸酯等6個化學前體的標準各論，其中《放射性藥物化學前體研究總論》主要內容涉及化學前體生產、質量控制要求、貯存和包裝標簽等。目前中國無化學前體的概念，尚無包括化學前體在內的放射性藥物藥學研究技術指導原則或技術要求，不利于放射性藥物的研發。本文擬通過對EMA化學前體相關技術要求的介紹，探討中國放射性藥物化學前體藥學研究相關技術要求，為此類藥物的研發提供參考。

1歐洲藥典《放射性藥物化學前體研究總論》介紹

1.1范圍

對于歐洲藥典未收載的用于放射性藥物制備的化學前體，應對以下因素進行風險評估后再確定是否需符合本總論要求：①化學前體的質量和可供質量評估的信息；②放射性標記后的進一步處理(給患者用藥前是否進行純化)；③用于制備單個患者用藥量(例如，診斷用途與治療用途)所需的化學前體數量以及給藥頻率。使用人類或動物來源物料制備的化學前體，應符合病毒安全性[4]637相關要求。從易感染傳染性海綿狀腦病的動物身上獲得的化學前體還應符合《動物海綿狀腦病傳播劑風險產品》[4]884的要求(如適用)。

1.2生產

化學前體的制備工藝旨在確保質量一致，并提供符合歐洲藥典各論或已獲批質量標準要求的化合物。化學前體必須在適當的質量體系框架內生產。

1.3質量控制要求

1.3.1性狀性狀項下給出的說明(例如，溶解度或熔點)不是嚴格意義的解釋，也不是分析測定的要求。而是給出的參考信息。1.3.2鑒別使用適當的分析方法，核磁共振光譜、紅外、質譜和色譜等分析方法為化學前體的鑒定提供確證信息。1.3.3檢查1.3.3.1有關物質除非另有論述并被批準，化學前體中有機雜質和無機化學前體中的無機雜質應按下述限度報告、鑒定和控制，見表1.對普遍認同的具有極強效應的雜質，或能產生毒性或不可接受藥理作用的雜質，均可采用特定閾值。如果在各論中未提供新雜質的控制方法，則必須建立新方法對該雜質進行控制，并訂入質量標準。1.3.3.2殘留溶劑應根據殘留溶劑通則[4]717的要求制訂限度，采用殘留溶劑鑒別和控制通則[4]323中的方法或其他適當的方法進行檢測。除2類溶劑外，1類溶劑和3類溶劑要求與ICH殘留溶劑相關要求一致。對于2類溶劑，根據每日最大允許暴露劑量，其限度應≤0.5%，可進行干燥失重檢查或采用專屬性的檢測方法測定溶劑殘留量。若擬定和被批準的限度>0.5%，則需要采用專屬性的檢測方法對溶劑進行測定。1.3.3.3金屬催化劑或金屬試劑殘留如果化學前體生產過程中由于使用了金屬催化劑或含金屬的試劑，可能在化學前體中引入金屬雜質，除非各論中有更加嚴格的限定，化學前體中Pt、Pd、Ir、Ru、Os、Mo、Ni、Cr、V、Pb、Hg、Cd和Tl的限度為0.01%。可采用金屬催化劑或金屬試劑殘留測定通則[4]144中的方法(如適用)。1.3.3.4微生物污染需氧菌總數：可接受標準為每克≤103CFU或每個包裝≤102CFU(單劑量或多劑量包裝)。霉菌和酵母菌總數：可接受標準為每克≤102CFU或每個包裝≤101CFU(單劑量或多劑量包裝)。1.3.3.5細菌內毒素除非另有論述并被批準，細菌內毒素限度為每克≤100IU，或單劑量或每個包裝≤10IU(單劑量或多劑量包裝)。1.3.4含量除非證明合理并被批準，用于放射性藥物制劑制備的化學前體含量應采用適當的方法進行測定。1.3.5貯存化學前體用在密閉容器中貯存，貯存條件應確保其足夠穩定。1.3.6標簽化學前體的標簽符合相關國家和歐洲立法(如果有相關信息)。標簽表明了作為放射性藥物制劑的化學前體的預期用途。隨附信息可建議在用于制備放射性藥物制劑前，在一次或多次生產中對該物質進行檢測，以確保在規定的生產條件下，該物質產生所需數量和規定質量的放射性藥物制劑。

2歐洲藥典6個化學前體標準

各論介紹歐洲藥典10.5中收載了甘露糖三氟磺酸酯、亞甲磷酸等6個化學前體的各論，均進行了較為全面的質量控制，項目包括性狀、鑒別、檢查、含量、貯藏和標簽，其中檢查項下包括比旋度、溶液的顏色、pH值、有關物質、干燥失重、水分、細菌內毒素等。在雜質控制方面，每個化學前體均對可能存在的潛在工藝雜質和/或降解雜質進行控制。各化學前體相關信息見表2。

3對中國關于化學前體技術要求的探討

3.1生產工藝

化學前體生產應遵循生產工藝穩定、能夠持續商業化生產和產品質量合格的原則，應符合GMP的相關要求。化學前體生產工藝主要研究內容包括起始物料選擇與質量控制、生產工藝開發、工藝過程控制和工藝驗證等。可參考ICHQ11和《化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則》進行開發和研究。通過對文獻資料的充分調研分析，選擇合理的工藝路線。通過實驗室小試、中試放大和商業化生產，逐步加深對整個生產工藝的理解，不斷優化工藝路線，設計開發出能夠持續穩定生產符合預期質量要求的商業化生產工藝。對于使用人或動物來源物料制備的化學前體，應關注物料可能引入病毒或人畜共患病毒的去除/滅活情況。對于牛源性物料，應關注牛的來源是否為疫區，并應符合2002年7月10日發布的國藥監注[2002]238號《關于進一步加強牛源性及其相關藥品監督管理的公告》的相關要求。

3.2特性鑒定

3.2.1結構確證選擇合理的手段確證結構，一般可包括元素分析、紅外吸收光譜、紫外可見吸收光譜、核磁共振波譜、質譜、X-射線單晶衍射和(或)X-射線粉末衍射、熱重分析、差示掃描量熱法等。同時制備工藝對化學前體結構的解析有較大幫助。3.2.2雜質譜分析可結合化學前體的制備工藝、反應機理、結構特點、降解途徑及相關文獻(如藥典標準等)全面分析可能存在的工藝雜質和降解雜質，明確雜質來源。工藝雜質為制備過程中引入的雜質，包括起始物料及其引入的雜質、中間體、副產物、殘留的試劑和有機溶劑、催化劑和元素雜質等。降解雜質建議關注化學前體制備過程中，及后續與放射性核素結合過程中可能產生的降解雜質。

3.3質量控制

3.3.1質量標準可參考中國藥典、相關指導原則(如ICHQ2、Q3A和Q6A等)以及其他監管機構的技術要求，結合標記后放射性藥物的給藥劑量、頻率，放射性藥物標記過程是否對化學前體進行純化及標記后的放射性藥物是否進行純化，在風險評估的基礎上合理擬定化學前體檢測項目和可接受的標準，提供充分的支持性試驗資料和文獻資料。化學前體質量標準檢測項目一般包括性狀、鑒別、檢查、含量測定，檢查項下包括比旋度、溶液的顏色、pH值、有關物質、殘留溶劑、元素雜質、干燥失重/水分、細菌內毒素和微生物限度等。對于已有藥典標準收載的化學前體，建議首先考慮選擇用藥典標準檢測項目和分析方法，關注藥典標準檢測方法和條件是否適用。若需建立新的檢測方法，則應進行相應的方法學驗證，證明新方法的適用性。3.3.2質量研究建議參考ICH指導原則(Q2、Q3A、Q3C、Q3D、M7等)、化學藥物研究相關指導原則及中國藥典四部通則進行質量研究，并進行必要的方法學驗證。3.3.2.1有關物質應在對可能存在的雜質進行全面分析的基礎上，結合相關文獻(如藥典標準等)，選擇適宜的有關物質分析方法，并進行規范的方法學驗證。對于已有藥典標準收載的，應結合化學前體的制備工藝分析藥典方法的適用性，擬定的有關物質分析方法分離檢出能力和雜質控制要求應不劣于藥典標準。有關物質檢測項目一般應包括已知特定雜質、未知單個雜質和雜質總量，可接受限度通常應符合ICHQ3A和/或歐洲藥典《放射性藥物化學前體總論》要求，必要時需提供安全性試驗數據來論證雜質的安全性。對普遍認同的具有極強效應的雜質，或能產生毒性或不可接受藥理作用的雜質，可采用特定閾值，結合標記后放射性藥物的最大日劑量和給藥頻率合理擬定限度，并論證限度的合理性。3.3.2.2殘留溶劑建議參考ICHQ3C、《化學藥物殘留溶劑研究技術指導原則》和歐洲藥典《放射性藥物化學前體指南》對化學前體合成過程中所用的有機溶劑/部分液體試劑進行研究，擬定合理的限度，說明限度制訂依據。化學前體制備工藝的最后一步不應使用1類溶劑。如果在生產工藝的早期步驟中不可避免使用1類溶劑，應給出合理理由，其限度應符合ICHQ3C的要求。對于2類和3類溶劑，可進行干燥失重檢查或采用專屬性的檢測方法測定溶劑殘留量。如果2類或3類溶劑擬定和被批準的限度>0.5%，則需要采用專屬性的檢測方法對溶劑進行測定。3.3.2.3元素雜質雖然ICHQ3D明確放射性藥物不適用，但考慮化學前體為通過化學合成制備的非放射性成分，不具有輻射屬性，因此在化學前體的元素雜質研究時，建議參考ICHQ3D和歐洲藥典《放射性藥物化學前體總論》對起始物料和化學前體工藝過程中添加的催化劑和無機試劑引入的元素雜質進行分析和研究，擬定合理的限度，說明限度制訂依據。

3.4穩定性

穩定性研究內容包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗。可以參考ICHQ1A和《化學藥物(原料藥和制劑)穩定性研究技術指導原則》開展穩定性研究。應明確擬定有效期與貯存條件，并提供支持性的研究數據。

4討論

本文根據EMA的要求并結合實際工作情況對放射性藥物化學前體的藥學研究技術進行了探討，研發者可根據這類藥物研發的特點，制定合理的技術方案，保證藥物的質量可控。

作者：何艷 白玉 王少戎 石勇平 王鋼 唐謙 單位：國家藥品監督管理局藥品審評中心 浙江省藥品化妝品審評中心