醫(yī)學(xué)畢業(yè)論文:中藥抗組織損傷與白細(xì)胞黏附

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【關(guān)鍵詞】中草藥

［關(guān)鍵詞］中草藥;組織損傷;白細(xì)胞黏附

LeukocyteadhesionandpreventionoftissueinjurywithtraditionalChinesemedicine

KEYWORDSdrugs,Chineseherbal;tissueinjuries;leukocyteadhesion

白細(xì)胞跨內(nèi)皮遷移至血管壁間隙是組織損傷和炎癥反應(yīng)的必要步驟，白細(xì)胞與血管內(nèi)皮的黏附是此過程早期重要的一步。白細(xì)胞與血管內(nèi)皮黏附分子的相互作用是組織損傷和炎癥反應(yīng)過程的重要分子基礎(chǔ)［1］。炎癥的重要特征就是白細(xì)胞黏附。炎癥時血管內(nèi)皮細(xì)胞被激活而出現(xiàn)選擇素分子，與白細(xì)胞膜上的配體反應(yīng)，使白細(xì)胞在血管內(nèi)皮上滾動。炎癥性物質(zhì)激活白細(xì)胞后，其表面的黏附分子受體即為激活型，血管內(nèi)皮上的相應(yīng)配體與白細(xì)胞對合，導(dǎo)致白細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞之間的強(qiáng)烈黏附，引起白細(xì)胞移動、趨化。白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的黏附是有選擇的。如急性炎癥反應(yīng)主要是中性粒細(xì)胞與血管壁的黏附，而慢性炎癥反應(yīng)則以單核細(xì)胞黏附為主。這是由于白細(xì)胞表達(dá)黏附分子的差異及細(xì)胞因子的不同調(diào)節(jié)所造成的［2］。另外，白細(xì)胞黏附功能異常將導(dǎo)致免疫功能下降，同樣會引起炎癥反應(yīng)和組織損傷。中藥可通過調(diào)節(jié)白細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附分子的水平來改善白細(xì)胞黏附功能，發(fā)揮抗炎作用，從而減少組織損傷。目前的研究主要集中在細(xì)胞間黏附分子1(intercellularadhesionmolecule1,ICAM1)及其配體的表達(dá)上。大致分以下四個方面。

1調(diào)節(jié)ICAM1表達(dá)，抑制白細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞黏附

ICAMl屬于免疫球蛋白超家庭的成員，廣泛地表達(dá)在各種血源性和非血源性細(xì)胞的表面，如白細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、某些腫瘤細(xì)胞、上皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等，可以接受各種因素的影響而呈誘發(fā)性表達(dá)。這些誘發(fā)性因素包括致炎性細(xì)胞因子以及高血壓、缺氧和缺血再灌注等。ICAMl能通過與其配體β2整合素淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原1(lymphocytefunctionassociatedantigen1,LFA1)和白細(xì)胞受體alphaMbeta2(Mac1)/(CD11b/CDl8)的結(jié)合而促進(jìn)T細(xì)胞活化及白細(xì)胞從血管內(nèi)向炎癥部位浸潤，有助于炎癥和免疫反應(yīng)。

缺血再灌注損傷是組織損傷的機(jī)制之一，黏附分子的作用是缺血再灌注的病理分子基礎(chǔ)，中藥調(diào)節(jié)黏附分子的表達(dá)可能是治療缺血再灌注損傷的機(jī)制之一。正常情況下，腦內(nèi)ICAM1表達(dá)水平很低；腦缺血再灌注時，腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞上ICAMl等黏附分子表達(dá)上調(diào)，介導(dǎo)白細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞黏附，促進(jìn)循環(huán)白細(xì)胞遷移進(jìn)入腦實質(zhì)，導(dǎo)致炎癥性腦損傷，多種抗黏附策略對腦缺血再灌注損傷均有保護(hù)作用［3］，應(yīng)用ICAM1單抗亦能明顯減輕缺血再灌注鼠腦組織損傷［4］，表明ICAM1在腦缺血后白細(xì)胞介導(dǎo)的腦缺血早期炎癥損傷機(jī)制中發(fā)揮重要作用。用燈盞花素50mg/kg和75mg/kg治療，能減輕腦水腫，降低髓過氧化物酶（myeloperoxidase,MPO）活性和抑制ICAM1表達(dá)，從而減輕大鼠局灶性腦缺血再灌注后腦水腫和中性粒細(xì)胞浸潤［5］。海風(fēng)藤新木脂素類成分也可以通過下調(diào)ICAM1及其mRNA的表達(dá)來減輕腦缺血后的炎癥性病理損害［6］。粉防己堿可抑制ICAM1mRNA的轉(zhuǎn)錄和核因子κB（nuclearfactorκB,NFκB）的激活，抑制腦缺血/再灌注后中性粒細(xì)胞的募集［7］。總之，中藥可通過下調(diào)ICAM1及（或）其mRNA的表達(dá)來發(fā)揮腦保護(hù)作用。ICAMl也是腎臟缺血/再灌注損傷所致急性腎衰竭的一個關(guān)鍵介質(zhì)，可能的作用是強(qiáng)化中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞間的相互作用。腎臟缺血/再灌注損傷后ICAMl表達(dá)明顯升高，主要在腎小球的內(nèi)皮細(xì)胞，正常腎臟表達(dá)水平較低。活血化瘀注射液Ⅰ號和丹參均可抑制腎臟缺血再灌注損傷后腎組織ICAMl的表達(dá)，使腎臟ICAMl表達(dá)水平降低［8］。ICAMl、誘生型一氧化氮合酶（induciblenitricoxidesynthase,iNOS）和腫瘤壞死因子α(tumornecrosisfactorα,TNFα)均受NFκB調(diào)控［9］。參附注射液可通過抑制NFκB的活化，減少ICAM1、iNOS和TNFα表達(dá)而起到減輕再灌注期間腸黏膜損傷的作用［10］。

中藥還可通過調(diào)節(jié)ICAMl的表達(dá)，實現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)。Del等［11］證實，大鼠腦出血后，腦內(nèi)嗜中性白細(xì)胞反應(yīng)造成血腫周圍神經(jīng)細(xì)胞損傷。Gong等［12］發(fā)現(xiàn)腦出血大鼠血腫內(nèi)及血腫周圍出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，其特征為中性白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤，小膠質(zhì)細(xì)胞活化及ICAM1表達(dá)上調(diào)。經(jīng)中藥腦溢安（羚羊角、鉤藤、三七、天竺黃、丹皮、地龍、牛膝、生地黃、大黃等）治療12h后，大鼠出血側(cè)腦內(nèi)ICAMlmRNA及蛋白表達(dá)明顯下調(diào)，相應(yīng)區(qū)域的中性白細(xì)胞浸潤及神經(jīng)細(xì)胞損傷也顯著減輕［13］。

2降低可溶性ICAM1表達(dá)，改善白細(xì)胞黏附功能

細(xì)胞黏附分子(cellularadhesionmo1ecule,CAM)是位于多種細(xì)胞表面的一類大分子糖蛋白，它通過介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間的黏附作用參與一系列生理、病理過程，發(fā)揮重要作用。在一些因素作用下，細(xì)胞黏附分子可以從細(xì)胞表面脫落進(jìn)入血液循環(huán)，形成可溶性細(xì)胞黏附分子(so1ublecellularadhesionmo1ecule,sCAM)。Kishimoto等［14］在研究中發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞培養(yǎng)上清液中可溶性ICAM(so1ubleICAM,sICAM)的出現(xiàn)伴隨著細(xì)胞表面膜型細(xì)胞黏附分子的喪失，故推測sICAM是由細(xì)胞表面膜型細(xì)胞黏附分子脫落而形成的。正常人血清中有低水平的可溶性ICAM1(so1ubleICAM1,sICAM1)，它與位于細(xì)胞表面的配體結(jié)合后，可抑制細(xì)胞過度黏附，從而參與細(xì)胞黏附功能的調(diào)節(jié)。但生理情況下，sICAM1抗黏附作用很弱，僅有細(xì)微調(diào)節(jié)作用；而病理狀態(tài)下，sICAM1水平升高，抗黏附作用顯著增強(qiáng)，使白細(xì)胞黏附功能明顯降低，從而導(dǎo)致免疫功能的下降。Komatsu等［15］觀察到心肌細(xì)胞在正常情況下亦表達(dá)極少量sICAM1，普通免疫學(xué)方法無法檢測到其存在。在心臟遭受嚴(yán)重?fù)p傷、心臟移植排斥反應(yīng)、心肌缺血再灌注及TNFα等細(xì)胞因子作用下，心肌細(xì)胞膜表面sICAM1量可成倍增加。亦有人［16］將sICAM1水平作為充血性心力衰竭病情嚴(yán)重程度的重要監(jiān)測指標(biāo)之一。sICAM1表達(dá)減少可減輕白細(xì)胞之間及白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的黏附，改善微循環(huán)［17］，從而起到抗組織損傷作用。

某些中藥復(fù)方對sICAM1的表達(dá)有調(diào)節(jié)作用。彭漢光等［18］應(yīng)用加味四逆散（柴胡、枳殼、白芍、甘草、白術(shù)、太子參、白花蛇舌草等）治療肝郁脾虛患者時發(fā)現(xiàn)血清sICAM1水平較正常對照組顯著升高，表現(xiàn)為非特異性免疫功能的低下，治療后恢復(fù)到低水平狀態(tài)，發(fā)揮它僅有的細(xì)微調(diào)節(jié)作用，維持免疫功能的正常。楊丁友等［19］也發(fā)現(xiàn)慢衰靈口服液（生黃芪、太子參、炮附子、川芎、黃精、葶藶子等）具有降低充血性心力衰竭患者血漿sICAM1水平的作用。以上作者的研究都證實sICAM1低水平狀態(tài)是維持細(xì)胞間穩(wěn)態(tài)的必要條件，能抑制細(xì)胞過度黏附，尤其是白細(xì)胞黏附，抑制炎癥反應(yīng)，減輕組織損傷。

3調(diào)節(jié)CD11b/CD18表達(dá)，抑制白細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞黏附

炎癥反應(yīng)中黏附分子表達(dá)上調(diào)及內(nèi)皮細(xì)胞白細(xì)胞黏附增加是炎癥反應(yīng)發(fā)展的重要步驟，而多形核白細(xì)胞（polymorphonuclearleukocytes）的黏附分子CD11b/CD18介導(dǎo)此全過程［20］。正常情況下，CD11b/CD18僅在單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞膜上呈低水平表達(dá)。當(dāng)病理情況下，其表達(dá)增加，通過與其配體――內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的ICAM1相互作用而介導(dǎo)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附，此為炎癥的早期反應(yīng)，是組織損傷的關(guān)鍵步驟。

近年來，眾多的研究證實，動脈硬化過程是炎癥反應(yīng)參與的結(jié)果，抑制慢性炎癥，可以預(yù)防血管病變［21］。2型糖尿病患者運(yùn)用中藥復(fù)方(生地黃、赤芍、川芎、當(dāng)歸、丹參、紅花、山萸肉、山藥、山楂、桑椹子、黃芪、太子參、葛根等)治療后，不僅降低了炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子TNFα，抑制了多形核白細(xì)胞黏附分子CD11b/CDl8的表達(dá)，而且尿白蛋白排泄率（urinaryalbuminexcretionrate,UAER）的減少與TNFα降低及黏附分子CD11b/CDl8的表達(dá)下降呈正相關(guān)。因而認(rèn)為，該中藥復(fù)方可能是通過抑制白細(xì)胞的黏附、減少患者的炎癥反應(yīng)而發(fā)揮預(yù)防血管病變作用［22］。劉軍等［23，24］觀察了糖尿病大鼠大腦缺血再灌注后CD54和外周血中白細(xì)胞CD8及CD11b免疫陽性細(xì)胞數(shù)的變化，發(fā)現(xiàn)隨著CD54、CD8及CD11b陽性細(xì)胞數(shù)的增加，中性白細(xì)胞的浸潤也隨之增加，在時程上與CD54的增加同步，用丹參治療后CD54的表達(dá)水平和外周血中白細(xì)胞CD8及CD11b免疫陽性細(xì)胞數(shù)及白細(xì)胞的浸潤明顯降低。這一結(jié)果進(jìn)一步證實：調(diào)節(jié)CD11b/CDl8的表達(dá)可抑制白細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附，進(jìn)而減輕組織損傷。

4調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞黏附功能，改善免疫功能

現(xiàn)已證明細(xì)胞間黏附的分子基礎(chǔ)是細(xì)胞表面眾多黏附分子的相互作用，在免疫反應(yīng)發(fā)生時，體內(nèi)產(chǎn)生大量白細(xì)胞介素1(interleukin1,IL1)、TNF等細(xì)胞因子，上調(diào)細(xì)胞表面黏附分子的表達(dá)［25］，促進(jìn)淋巴細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，從而進(jìn)一步促進(jìn)免疫反應(yīng)。

調(diào)整淋巴細(xì)胞黏附功能是近年的研究熱點(diǎn)之一。中藥黃連、黃柏的活性成分小檗堿具有多方面的藥理作用，如抗菌、抗炎、抗癌等。研究結(jié)果顯示［26］，小檗堿不僅能抑制靜止的及IL1、TNF激活的內(nèi)皮細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的黏附，而且可抑制IL1激活的淋巴細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，此作用主要通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞ICAM1的表達(dá)來完成，提示抑制內(nèi)皮細(xì)胞ICAM1的表達(dá)是小檗堿抑制淋巴細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附的分子機(jī)制之一。淋巴細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附有除CD18ICAM1以外的黏附分子介導(dǎo)，如極晚抗原4（verylateantigen4,VLA4）與血管細(xì)胞黏附分子1（vascularcelladhesionmolecule1,VCAM1）等［27］，所以小檗堿還可能通過抑制其他黏附分子的表達(dá)而抑制細(xì)胞黏附，也可能通過使淋巴細(xì)胞CD11/CDl8的構(gòu)型改變而減弱與內(nèi)皮細(xì)胞的親和力［28］。黃芪是研究較多的另一味中藥，其活性成分黃芪多糖(astragaluspolysaccharin,APS)具有抗感染、抗腫瘤、抗輻射、抗衰老等多種藥理作用。晚近的研究表明黃芪多糖是通過其免疫增強(qiáng)作用而發(fā)揮功效的。黃芪多糖作用于人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(humanumbilicalendothelialveincell,HUEVC)而不作用于淋巴細(xì)胞，通過促進(jìn)HUEVC表面黏附分子ICAM1的表達(dá)而增強(qiáng)HUEVC與淋巴細(xì)胞黏附，促進(jìn)淋巴細(xì)胞再循環(huán)，增強(qiáng)淋巴細(xì)胞與抗原的接觸機(jī)會，從而擴(kuò)大免疫反應(yīng)，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能［29］。

一般認(rèn)為黏附分子是輔助性T細(xì)胞（helpTcell,Th）、細(xì)胞毒性T細(xì)胞（cytotoxicTcell,CTL或Tc）活化、增殖及完成各種功能的一個不可缺少的因素，而Th、Tc細(xì)胞是參與免疫反應(yīng)的主要效應(yīng)細(xì)胞，CD11a＋、CD18＋分子是其中重要的黏附分子［30］。用免疫方法復(fù)制炎癥性腸病(inflammatoryboweldisease,IBD)模型，結(jié)果表明，LTR、IL2、CD8＋及T淋巴細(xì)胞表面黏附分子CD8＋CD11a＋、CD8＋CD18＋表達(dá)水平低下，與正常組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），與人體發(fā)病相似。中藥灌腸液(黃芪15g、大黃15g、黃柏15g、五倍子15g、白芨15g)可明顯提高Tc細(xì)胞表面CD8＋水平及其黏附分子CD11a＋、CD18＋的表達(dá)，提示中藥灌腸可能是通過提高黏附分子CD11a＋、CD18＋在Tc細(xì)胞表面的表達(dá)，從而提高Tc細(xì)胞的活化、增殖及其各種功能［31］。

此外尚有中藥同時作用于ICAM1和其配體，影響白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的黏附分子的表達(dá)。商陸皂苷甲(esculentosideA,EsA)是一種從中藥商陸(PhytolaccaesculentaVanHoutte)中提取的具有顯著生理活性的三萜類皂苷。以往研究表明EsA有十分顯著的抗炎作用。肖振宇等［32］觀察了在脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）刺激條件下EsA對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞株HUEVC304及人中性粒細(xì)胞表達(dá)黏附分子的影響，發(fā)現(xiàn)EsA能顯著降低HUEVC304細(xì)胞在LPS刺激條件下黏附分子ICAM1mRNA的表達(dá)水平，亦能降低人中性粒細(xì)胞在LPS刺激條件下黏附分子CDl8mRNA的表達(dá)水平。這些研究結(jié)果提示，影響白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的黏附分子的表達(dá)是商陸皂苷甲的抗炎機(jī)制之一。

總之，調(diào)節(jié)黏附分子的表達(dá)可能是中藥抗組織損傷機(jī)制之一。中藥可以通過調(diào)節(jié)白細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，減弱白細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞黏附，抑制炎癥反應(yīng)，從而減少組織損傷，或調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，改善機(jī)體免疫功能而發(fā)揮抗組織損傷的作用。

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