造血干細胞移植研究論文

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【摘要】本研究探討造血干細胞移植（HSCT）對惡性淋巴系統血液病的療效。通過8例非霍奇金淋巴瘤（NHL）及3例淋巴細胞白血病患者在前期化療基礎上進行造血干細胞移植，分別觀察造血重建、并發癥及生存期等指標，以了解造血干細胞移植對該類疾病的療效。結果表明：HSCT后11例患者(其中自體移植7例，異基因移植4例)造血順利恢復，均能達到完全緩解（CR）。隨訪3年，5例NHL患者無病生存，1例NHL患者于移植后2個月死亡，1例自殺；4例接受異基因造血干細胞移植的患者中，1例非霍奇金淋巴瘤（NK細胞型）移植后79天死亡，1例慢性淋巴細胞白血病患者無病生存，2例急性淋巴細胞白血病患者分別于移植后第54天、第17個月死亡。結論：造血干細胞移植是治療惡性淋巴系統血液疾病的一個有效手段，但自體HSCT的患者尚有一定的復發率，而異基因HSCT患者有可能因嚴重的移植相關并發癥而死亡。

【關鍵詞】造血干細胞移植；淋巴瘤；淋巴細胞白血病

EffectofHematopoieticStemCellTransplantationinMalignantHematologicDiseaseofLymphaticSystem

AbstractThestudywasaimedtoinvestigatetheeffectofhematopoieticstemcellstransplantation(HSCT)intreatmentforhematologicmaglignaciesoflymphaticsystem.Throughobserving8patientswithnon-Hodgkin′slymphoma(NHL)and3patientswithlymphoblasticleukemia,whoreceivedautoorallo-HSCTafterchemotheraphy,thehematopoieticreconstitution,complicationandsurviraltimewereevaluated.Theresultsshowedthat11patients(7patientsafterauto-PBSCT,4patientsafterallo-PBSCT)allachievedhematopoieticreconstitutionandcompleteremission(CR).Withinthreeyearsfollowing-up,5patientswithNHLweresurvival,butonecaseofNHLdiedatthe2monthsafterauto-PBSCT,onepatientsuicided.From4casesreceivedallo-PBSCT,onepatiantwithNHL(NKcell)wasdiedat79dayslater,onepatientwithchroniclymphoblasticleukemiawassurviving,another2casesofacutelymphoblasticleukemiaweredeadat17monthsand54daysrespectivelyafterallo-PBSCT.InconclusionHSCTisaneffectivetreatmentforhematologicmaglignanciesoflymphaticsystem,butthereplasewouldoccurinsomepatientsreceivedauto-PBSCT.Theothersbyallo-PBSCTmightdieofseverecomplicationoftransplantation.

Keywordshematopoieticstemcellstransplantation;lymphoma;lymphoblasticleukemia

造血干細胞移植（HSCT）已被公認為是治療惡性血液病的有效方法，特別是對急慢性白血病及中高度惡性、初治耐藥、易于復發等預后不良淋巴瘤效果尤為突出［1］。外周血造血干細胞移植（PBHSCT）是HSCT中的一種類型，因其采集方法簡便，移植后造血重建迅速，痛苦相對較少,易于被患者個人或供者接受，而廣泛應用于臨床治療。本研究在已有的造血干細胞移植研究基礎上［2-7］，重點探討HSCT治療淋巴系統惡性血液病的效果。

材料和方法

病種和移植類型

11例移植患者中，男6例，女5例，年齡15-56歲（中位年齡35歲），其中非霍奇金淋巴瘤8例（彌漫性大B細胞型5例，B細胞源性2例，NK細胞型1例），急性淋巴細胞白血病2例，慢性淋巴細胞白血病1例。移植類型：自體外周血干細胞移植7例，異基因HLA單倍相合親緣移植4例（其中2例為非清髓移植，2例為清髓移植）（表1）。Table1.Informationof11patientswithmalignanthematologicdiseaseoflymphaticsystemafterHSCT（略）

干細胞的采集、動員、保存

對所有異基因造血干細胞供者均予粒細胞集落刺激因子（G-CSF）動員外周血干細胞，10μg/（kg·d）分2次皮下注射共5天，所有自體造血干細胞移植患者先予環磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）聯合G-CSF動員外周血干細胞，再用CS-3000plus(Baxter公司產品)分離外周血干細胞，每次循環血量10L左右，如1次采集干細胞數量不足，可于第2日重復采集直至CD34細胞數量超過3×106/kg，將采集到的外周血造血干細胞放置液氮中保存。

預處理方案及干細胞回輸

自體造血干細胞移植（auto-HSCT)中，有6例采用CBV方案(CTX/VP-16/CCNU)，1例選用MA方案（MIT/Ara-C）進行移植術前預處理。異基因造血干細胞移植（allo-HSCT)中，2例非清髓干細胞移植者，1例采用環磷酰胺阿糖胞苷全身照射（CTX/Ara-C/TBI），1例采用氟達拉濱(fludarabine，FAMP)環磷酰胺進行預處理；2例清髓干細胞移植者，1例采用CTXTBI，1例采用CTX/VP-16/TBI進行術前預處理。所有患者在預處理結束后均予以輸注含CD34細胞數平均為5.5×106/kg的未去T細胞的移植物，移植后即開始使用G-CSF（300μg/d），直至WBC＞3×109/L后停用。

結果

造血重建

11例患者中性粒細胞（ANC）＞0.5×109/L平均天數為11（8-18）天，血小板（Plt）＞20×109/L平均天數為12（8-23）天（表2）。Table2.Hematopoieticreconstitution,complicationandprognosisof11patientswithmalignanthematologicdiseaseoflymphaticsystemafterHSCT（略）

并發癥

自體造血干細胞移植中，3例患者在骨髓抑制期間出現肛周、口咽部、頸靜脈置管處感染，1例在造血功能恢復前因血小板低出現泌尿系出血。異基因造血干細胞移植中，1例出現移植物抗宿主病（GVHD）及肝靜脈閉塞?。╲eno-occlusivediseease，VOD），1例出現移植物抗宿主病及出血性膀胱炎（hemorrhagiccystitis，HC）、間質性肺炎。

近期療效

8例非霍奇金淋巴瘤患者中，5例為彌漫大B細胞型，2例為B細胞源性，1例為NK/T細胞型，移植前5例CR，3例PR，按文獻［8］標準，外周血干細胞移植術后8例均為CR；3例淋巴細胞白血病患者中1例為CLLA期，2例為ALL，其中有1例多次復發，移植術后3例均達到CR。

生存期

隨訪3年，自體移植7例患者中，除1例自殺身亡，1例術后再次復發出現肝臟、中樞神經系統廣泛浸潤，于移植術后2月死亡外，其余5例均無病生存。異基因移植4例患者中，除1例CLL患者無病生存外，其余3例分別于移植后54天、2個月、17個月死亡。

討論

上述7例auto-HSCT患者均為非霍奇金淋巴瘤彌漫大B細胞型或B細胞型，已有報道明確表明，放（化）療大約可使30%的NHL病人長期存活，但對于中、高度惡性NHL病人的長期生存改善不明顯，auto-PBSCT已成為中、高度惡性非霍奇金淋巴瘤病人治療的標準方案之一［9］。對于初治未達到CR的侵襲性NHL病人，常規挽救治療的效果比較差，長期無病生存率很低，而auto-PBSCT卻能獲得較高的CR率和PR率，5年生存率達37%［10］。我院所采用auto-PBSCT治療的7例患者中，有3例為初治未達到CR的淋巴瘤，5例為中度惡性淋巴瘤，經過auto-PBSCT后7例均達到CR標準，其中1例彌漫大B細胞型患者移植前經CHOP方案、proMACE-cytoBOM方案、MACOP-B方案多次化療后均不能緩解，行auto-PBSCT治療后復查各項指標提示達到CR標準,但2月后再次復發，出現肝臟及中樞神經系統廣泛侵潤最終導致死亡。因此可以說，自體干細胞移植無供受者之間的免疫排斥，合并癥少，造血重建快，既使出現骨髓抑制引發的感染、出血、貧血癥狀，予以細胞因子刺激造血，同時加強抗感染、輸紅細胞懸液、血小板及對癥處理后也可迅速恢復，確實是治療中高度惡性、初治耐藥難治性惡性淋巴瘤的有效方法，但同時也要看到因為自體干細胞移植缺乏GVL效應，易于在移植之后再次復發，降低了auto-PBSCT對該類疾病的總體有效率。鑒于auto-HSCT治療NHL有一定的復發率，且國際上也存在采用異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）治療侵襲性淋巴瘤的病例，遂予例8患者進行了非清髓allo-HSCT治療，移植過程中患者造血重建恢復迅速，也未出現嚴重GVHD及其他相關移植并發癥，可能與術中有效使用環孢素（CsA）、驍悉（MMF）進行移植物抗宿主病預防有關，但移植后患者再次復發，較術前有明顯進展，出現顱內及脾臟多處浸潤。有研究表明，對侵襲性淋巴瘤的治療，可考慮采用allo-HSCT取代auto-HSCT,但采用allo-HSCT仍有25%復發率，且移植相關死亡率較高，使其總體生存率（OS）僅有18%-35%［11，12］，近年來有報道顯示采用allo-HSCT治療惡性淋巴瘤OS可升至76%［13］，所以allo-HSCT對NHL具有治愈潛能，但因其高移植相關死亡率，同時也存在移植后復發可能，因此需有選擇地對該類患者進行allo-HSCT。目前，allo-HSCT在治療急性白血病方面已得到公認。在上述11例患者中，有2例ALL患者進行了清髓allo-HSCT，分別采用CTXTBI、CTXVP16TBI作為預處理方案。例6患者造血重建略有延遲，例7造血重建迅速，分別出現Ⅱ度aGVHD和Ⅲ度aGVHD,移植后2例患者均完全緩解，但例7因同時存在出血性膀胱炎及巨細胞病毒感染導致的間質性肺炎于移植后第54天死亡，例6因廣泛性cGVHD在移植17個月后死亡。雖然allo-HSCT治療急性白血病效果已得到肯定，但上述2例患者無病生存時間較短可能與預處理強度、配型為單倍相合及嚴重移植相關并發癥有關。此外，allo-HSCT在CLL中的應用也逐漸被重視起來。Pavletic等［14］報道了用allo-HSCT治療23例CLL的情況，結果顯示在這些移植后患者中完全緩解率達到87%，5年的無病生存率僅為65%，復發率為5%。雖然本研究中僅有1例為采用非清髓allo-HSCT治療的CLL患者，但其移植后亦達到完全緩解并且無病生存。綜上所述，雖然自體造血干細胞移植患者尚存在復發的可能，異基因造血干細胞移植患者有一定的移植相關死亡率，但造血干細胞移植仍然是治療惡性淋巴系統血液疾病的一個有效方法，值得在臨床工作中推廣。

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