小議解熱鎮(zhèn)痛藥在兒科的運(yùn)用

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世界衛(wèi)生組織調(diào)查指出，全球的患者有1/3是死于不合理用藥，而不是疾病本身。我國(guó)現(xiàn)有＜14周歲的兒童約4億，發(fā)熱是小兒疾病最常見的癥狀之一，所以解熱鎮(zhèn)痛藥的合理應(yīng)用是兒科醫(yī)生面臨的一個(gè)重要的課題。現(xiàn)就解熱鎮(zhèn)痛藥的分類、兒童的生理特點(diǎn)、兒童解熱鎮(zhèn)痛藥的體內(nèi)代謝特點(diǎn)、合理應(yīng)用解熱鎮(zhèn)痛藥等問題闡述如下：

1解熱鎮(zhèn)痛藥的分類

本類藥物按結(jié)構(gòu)可分為四大類，水楊酸類、乙酰苯胺類及吡唑酮類和其他有機(jī)酸類。作為非處方藥是以解熱或鎮(zhèn)痛為目的。僅限于口服與外用。其活性成分可分為兩類，一類可以單獨(dú)應(yīng)用，另一類僅作為配制復(fù)方制劑，不能單獨(dú)應(yīng)用。可單獨(dú)應(yīng)用的活性成分包括：阿司匹林及其衍生物，對(duì)乙酰氨基酚，布洛芬，雙氯芬酸（僅限外用），吲哚美辛（僅限外用）。限用于復(fù)方，不可以單獨(dú)應(yīng)用的活性成分包括：咖啡因，氨基比林，非那西丁，異丙氨替比林[1]。

2兒童的生理特點(diǎn)

處于不同發(fā)育階段的兒童有不同的生理特點(diǎn)，根據(jù)小兒解剖生理特點(diǎn)，可將小兒分為6期：①胎兒期：此期從受精卵形成至小兒出生為止，共40周，此期是胎兒發(fā)育十分重要的階段，各組織器官處于形成階段，許多藥物可致胎兒的器官損害和胎兒死亡；例如阿司匹林，孕婦大劑量服用可致胎兒畸形，如腦積水、先天性心臟病、軟骨發(fā)育不全、先天性髖關(guān)節(jié)脫位等，亦可引起胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管早期關(guān)閉，還可造成新生兒出血傾向如顱內(nèi)出血、紫癜、便血，新生兒黃疸加重，低體重。②新生兒期：自胎兒娩出時(shí)開始至滿28天之前，此期患病率和死亡率高；吲哚美辛(消炎痛)對(duì)嬰兒的動(dòng)脈導(dǎo)管有收縮作用，可導(dǎo)致出生后迅速關(guān)閉，產(chǎn)生肺動(dòng)脈高壓，從而增加了分娩后嬰兒的死亡率，阿司匹林也有類似副作用。所以絕大多數(shù)新生兒發(fā)熱選用物理降溫。世界衛(wèi)生組織建議2個(gè)月以內(nèi)的嬰兒禁止使用任何退熱藥品。③嬰兒期：自胎兒娩出時(shí)開始至1周歲之前，此期生長(zhǎng)發(fā)育最迅速，但容易患傳染病、感染性和營(yíng)養(yǎng)性疾病；④幼兒期：自1周歲至滿3周歲之前；嬰幼期是解熱鎮(zhèn)痛藥應(yīng)用最多的時(shí)期。⑤學(xué)齡前期：自3周歲至6~7周歲入小學(xué)前；⑥學(xué)齡期：自6~7周歲至青春期開始之前；⑦青春期［2］。

3兒童解熱鎮(zhèn)痛藥的體內(nèi)代謝特點(diǎn)

藥物吸收的速度和程度取決于藥物的理化性質(zhì)、機(jī)體情況和給藥途徑。新生兒胃酸濃度低，排空時(shí)間長(zhǎng)，腸蠕動(dòng)不規(guī)律，如青霉素等抗生素在成人胃內(nèi)可被分解，但對(duì)新生兒則可很好地被吸收。新生兒肌肉量少，末梢神經(jīng)不完善，肌肉給藥則吸收不完全。經(jīng)皮膚給藥時(shí)，嬰幼兒皮膚角質(zhì)層薄，比表面積大，藥物較成人更易透皮吸收。藥物分布的主要因素是脂肪含量、體液腔隙比例、藥物與蛋白質(zhì)結(jié)合程度等。嬰幼兒脂肪含量較成人低，脂溶性藥物不能充分與之結(jié)合，血漿中游離藥物濃度增高。嬰幼兒體液及細(xì)胞外液容量大［3］，水溶性藥物在細(xì)胞外液被稀釋，血漿中游離藥物濃度較成人低，而細(xì)胞內(nèi)液濃度較高。嬰幼兒的血漿蛋白結(jié)合率低，游離型藥物較多，且體內(nèi)存在較多的內(nèi)源性蛋白結(jié)合物，如膽紅素等。嬰幼兒體內(nèi)含有較多的胎兒血紅蛋白（HPF）。HPF易被氧化成高鐵血紅蛋白，而嬰幼兒高鐵血紅蛋白還原酶活性低，故本身有形成高鐵血紅蛋白的傾向。使用具有氧化作用的藥物、PAS（對(duì)氨基水楊酸鈉），可能引起高鐵血紅蛋白癥［4］。肝是人體主要的藥物代謝器官。新生兒肝藥酶系統(tǒng)不成熟，直到出生后8周，此酶系統(tǒng)活性才達(dá)正常成人水平。新生兒還原硝基和偶氮的能力以及進(jìn)行葡萄糖醛酸、甘氨酸、谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)的能力很低，對(duì)依靠這些結(jié)合反應(yīng)滅活的藥物也特別敏感。嬰幼兒泌尿系統(tǒng)不成熟，易受藥物傷害，小兒腎臟對(duì)水、電解質(zhì)平衡調(diào)節(jié)代謝功能差，對(duì)影響水、電解質(zhì)、酸堿平衡的藥物特別敏感。小兒腸管相對(duì)較長(zhǎng)，消化道面積相對(duì)較大，通透性高，吸收好，藥物過量易引起毒副反應(yīng)。水楊酸類藥可能引起胃穿孔。

4解熱鎮(zhèn)痛藥的作用機(jī)制

本類藥物的作用機(jī)理為抑制環(huán)氧化酶，從而阻斷人體內(nèi)前列腺素的合成。前列腺素是一類具有高度生物活性的特征，它廣泛存在于人體的各種重要組織和體液中，參與機(jī)體發(fā)熱，疼痛，炎癥，血栓，速發(fā)型過敏等多種生理，病理過程。解熱抗炎鎮(zhèn)痛藥可以阻止前列腺素的合成，使一系列病生理現(xiàn)象得到緩解和改善。此外，這類藥物還可通過抑制致炎物質(zhì)緩激肽的生成，抑制溶酶體的釋體，也可起到消炎作用。本類藥物能使發(fā)熱病人的體溫降至正常，而對(duì)正常人的體溫?zé)o明顯影響。由于發(fā)熱可作為疾病診斷的指標(biāo)，因此僅適用于熱度很高或持續(xù)發(fā)熱時(shí)間較長(zhǎng)的患者[1]。

5解熱鎮(zhèn)痛藥在兒科中應(yīng)用現(xiàn)狀

5.1阿司匹林即乙酰水楊酸，近幾年來川崎病的發(fā)病有上升趨勢(shì)，阿司匹林是治療川崎病的首選用藥。該藥為環(huán)氧酶抑制劑，具有抗炎及防止血小板聚集和血栓形成的作用。國(guó)內(nèi)常用劑量為每日30mg~50mg/kg分3次~4次口服，美國(guó)采用劑量20mg/kg次，每日4次，連服14日，如超聲心動(dòng)提示冠狀動(dòng)脈正常或可疑時(shí)阿斯匹林改為每日3mg~5mg/kg共2個(gè)月~3個(gè)月[5]。很少單獨(dú)用于兒科上感發(fā)熱。我國(guó)非典型肺炎（SARS）流行期間規(guī)定，發(fā)熱兒童禁用阿司匹林。[6]

5.2賴氨匹林注射劑。賴氨匹林是阿司匹林與賴氨酸的復(fù)鹽，是一種前體藥物，在體內(nèi)釋放出阿司匹林，從而達(dá)到解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎的目的。同阿司匹林一樣，由于存在發(fā)生Reye’ssydrome（瑞氏綜合征）的風(fēng)險(xiǎn)，因此，兒童應(yīng)慎用。筆者對(duì)美國(guó)FDA批準(zhǔn)藥物進(jìn)行檢索，發(fā)現(xiàn)賴氨匹林在美國(guó)未上市，而在歐洲多個(gè)國(guó)家都有上市劑型。主要采用靜脈給藥，國(guó)內(nèi)有關(guān)賴氨匹林療效的研究文獻(xiàn)較多，而且多以兒童為研究對(duì)象，研究結(jié)果都對(duì)賴氨匹林退熱的安全性和療效進(jìn)行了肯定。梁東明［7］用靜脈注射賴氨匹林對(duì)89例兒童急性上呼吸道感染退熱療效進(jìn)行臨床觀察，發(fā)現(xiàn)賴氨匹林用量為20mg/kg時(shí)，1h后退熱幅度更大，起效更快。這說明當(dāng)賴氨匹林用量為10~25mg/kg時(shí)，對(duì)兒童的退熱療效是確切的。雖然賴氨匹林的不良反應(yīng)比較少，但有些不良反應(yīng)非常嚴(yán)重，甚至危及生命。12歲以下兒童可發(fā)生瑞氏綜合征，表現(xiàn)為類急性感染癥狀（短期發(fā)熱等）、驚厥、頻繁嘔吐、顱內(nèi)壓增高與昏迷等。竇天榮［8］等總結(jié)賴氨匹林不合理用藥情況，提示賴氨匹林不能用于出血性疾病和有出血傾向患者，也不能用于等待手術(shù)的患者。由于水痘、流感易誘發(fā)瑞氏綜合征，因此，10歲以下流感、水痘患兒忌用。

5.3安乃近滴鼻液，目前仍有醫(yī)院在使用。安乃近為老牌解熱鎮(zhèn)痛藥，解熱作用顯著，使用方便，價(jià)格低廉，和其它解熱鎮(zhèn)痛藥相比，有其自身特色。因小兒鼻腔內(nèi)毛細(xì)血管豐富，藥液接觸面大，易于吸收，因此顯效快，作用強(qiáng)。主要用于10個(gè)月以下的嬰兒，只能用一次。安乃近毒副作用較大，可引起粒細(xì)胞缺乏癥，可引起蕁麻疹、滲出性紅斑等過敏性表現(xiàn)，嚴(yán)重者可發(fā)生剝脫性皮炎、表皮松解癥等；個(gè)別病例可發(fā)生過敏性休克，甚至導(dǎo)致死亡。應(yīng)引起高度重視[9]。世界上一些發(fā)達(dá)國(guó)家已采取措施限制或禁止使用，美、英等國(guó)藥典已不再收載它。

5.4布洛芬混懸液（美林）1999年布洛芬混懸滴劑被美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)為OTC藥品，用于6月以上的兒童退熱。同劑量的布洛芬混懸液和對(duì)乙酰氨基酚糖漿治療6月至2歲兒童發(fā)熱，4小時(shí)后的降溫幅度及解熱作用時(shí)間明顯高于對(duì)乙酰氨基酚[10]。其解熱效果與劑量有相關(guān)性。耐受良好，不良反應(yīng)輕微，資料顯示布洛芬對(duì)于兒童，用于控制發(fā)熱一般不會(huì)導(dǎo)致胃腸道反應(yīng)。幾乎沒有證據(jù)顯示短期應(yīng)用布洛芬會(huì)產(chǎn)生腎毒性。但誘發(fā)兒童哮喘與對(duì)乙酰氨基酚沒有差異性。過量過頻應(yīng)用，大部分只有胃腸道癥狀，個(gè)別可出現(xiàn)中樞神經(jīng)抑制，呼吸暫停，驚厥，腎功能減退等。另外，布洛芬能使白介素-2生成增加，自然殺傷細(xì)胞活性增加，淋巴細(xì)胞內(nèi)CAMP濃度升高，改善免疫力，具有廣泛的抗炎作用。國(guó)內(nèi)兒科正趨于用布洛芬混懸液代替注射退熱針劑為兒童退熱。

5.5對(duì)乙酰氨基酚，又稱撲熱息痛。應(yīng)用較多的是商品名為泰諾林糖漿和對(duì)乙酰氨基酚栓劑。主要用于解熱鎮(zhèn)痛，抗炎作用極微。對(duì)乙酰氨基酚不良反應(yīng)較少且溫和，少數(shù)病例發(fā)生血象改變，如粒細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板缺乏，可能與代謝物對(duì)胺基苯酚有關(guān)，尤其是長(zhǎng)期大量使用時(shí)。偶見皮疹等過敏反應(yīng)。過量可產(chǎn)生肝損傷，小兒用于高熱療程不得超過3天，用于止痛療程不得超過5天。此類藥物用量過量時(shí)，會(huì)出現(xiàn)大量出汗，體溫急劇下降，血壓下降，引起虛脫，故對(duì)3個(gè)月以下嬰兒用藥應(yīng)慎重。本品經(jīng)常口服或以栓劑給藥，尤其當(dāng)病人不能使用水楊酸類或其它非甾體抗炎藥（如哮喘和胃潰瘍患者），或當(dāng)使用水楊酸鹽會(huì)引起兒童患雷諾氏綜合征的危險(xiǎn)的情況下，本品是幼兒和兒童解熱鎮(zhèn)痛藥的首選[11]。

5.6尼美舒利是磺酰苯胺類非甾體抗炎藥（NSAIDs），其解熱鎮(zhèn)痛作用和抗炎作用都較強(qiáng)。2008年6月11日，SFDA了《關(guān)于修訂尼美舒利口服制劑說明書的通知》（國(guó)食藥監(jiān)注[2008]285號(hào)）。經(jīng)過主管部門和專家團(tuán)隊(duì)的研究，證實(shí)確認(rèn)尼美舒利顆粒在兒科退熱治療中的重要地位。同時(shí)，為了確保尼美舒利在兒科使用的安全性，加入了“1歲以上”和“3天療程”等關(guān)鍵詞。至此，尼美舒利在兒童發(fā)熱治療中的地位得到進(jìn)一步確認(rèn)[12]。但國(guó)內(nèi)外對(duì)其副作用肝毒性爭(zhēng)議較大，國(guó)外陸續(xù)出現(xiàn)尼美舒利不良反應(yīng)肝毒性的報(bào)道。芬蘭國(guó)家醫(yī)藥管理局（NAM）建議暫停尼美舒利在芬蘭的銷售，該決定于2002年3月18日生效。此后，西班牙、土耳其藥品管理局、以色列衛(wèi)生部亦作出類似決定。在國(guó)內(nèi)2003年6月，關(guān)英（中國(guó)人民解放軍第一軍醫(yī)大學(xué)珠江醫(yī)院臨床藥理科）和徐峰、胡蓮對(duì)《中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)》及《美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)圖書館網(wǎng)站》(PubMed)檢索發(fā)現(xiàn)的14例與應(yīng)用尼美舒利有關(guān)的引起嚴(yán)重的肝損害病例報(bào)道并進(jìn)行分析整理，發(fā)現(xiàn)這14例服用尼美舒利后出現(xiàn)肝損害患者臨床診斷分別為：急性肝炎、藥物性肝炎、暴發(fā)性肝衰竭、重癥肝損害、重癥肝炎、急性膽汁淤積型肝炎等，其中6例死亡(42.86%)，2例有后遺癥(14.29%)，6例恢復(fù)正常(42.86%)，從而得出“應(yīng)用尼美舒利確實(shí)存在潛在的嚴(yán)重肝損害的風(fēng)險(xiǎn)”的結(jié)論。鑒于此，不宜作為兒科首選退熱藥物。

5.7流行于歐美國(guó)家的退熱貼，目前在我國(guó)已被越來越多的家長(zhǎng)所接受。退熱貼的退熱功能主要是物理降溫，主要是由于其內(nèi)含高分子水凝膠，利用物理原理可將熱量集中到膠狀物，通過凝膠中水分快速蒸發(fā)帶走體內(nèi)的熱量。此外，退熱帖中所含的一些天然藥物如薄荷、冰片等也有一定清涼降溫作用。它只是起暫時(shí)的降溫作用，主要作用是降低腦部局部溫度，使腦部代謝速度減慢，進(jìn)而起到保護(hù)腦細(xì)胞的作用。嚴(yán)格來講不能包括在解熱鎮(zhèn)痛藥中。

5.8用藥原則：解熱鎮(zhèn)痛藥在兒科上感時(shí)是對(duì)癥治療，非病因治療。體溫大于38.5時(shí)使用，如患兒有高熱驚厥史或伴有劇烈頭痛、肌肉疼痛時(shí)可酌情使用。