整合素相關蛋白與免疫綜述

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整合素相關蛋白(CD47)是一種屬于免疫球蛋白超家族的膜蛋白,因其最先以膜表面蛋白的形式與整合素αVβ3一起從白細胞和胎盤中分離出來,且以往的研究也發現其功能多與整合素有關,因此稱它為整合素相關蛋白(integrin-associatedprotein,IAP)[1]。CD47/IAP廣泛表達于造血細胞(紅細胞、淋巴細胞、血小板、單核細胞和中性粒細胞)表面以及胎盤、肝和腦組織上。CD47分子通過與其配體間的相互作用,參與生物體的多種生理活動,如血小板的激活、清除,巨噬細胞的趨化、吞噬作用,基質細胞支持的造血生成以及中性粒細胞的遷移及激活過程。

近年來,CD47分子對機體免疫系統的調節作用越來越受到重視,它與其配體相互作用不但影響著單核細胞、樹突狀細胞的功能及其所分泌的細胞因子,還對T細胞發揮著多重調節作用,即誘導T細胞發生免疫耐受、活化及凋亡,從而在機體的防御反應、移植物抗宿主病(GVHD)的預防以及自身免疫性疾病的防治等方面均有重要的意義。下面就CD47分子對免疫系統的調節做一概括總結。

CD47/TSP-1血小板凝血酶敏感蛋白(thrombospondin,TSP)系體內一細胞外基質蛋白,主要由血小板合成,單核細胞和肺泡巨噬細胞也可合成及分泌TSP。TSP共由5個基因編碼的蛋白組成:TSP-1~TSP-5[1]。TSP是一種多功能的細胞基質糖蛋白,對細胞的生長、增殖、運動、血管形成、腫瘤轉移及促進血小板聚集等方面均有重要的作用。其中,TSP-1是研究最多的蛋白,CD47/TSP-1分子共同作用于機體的免疫系統,它們可暫時聚集于炎癥部位,通過下調IL-12的產生及釋放來影響炎癥反應的強度及持續時間,這可能為治療由Th1型細胞介導的疾病提供一些思路[2]。TSP-1還通過與細胞表面CD47分子結合,抑制單核細胞及由之發育而來的樹突狀細胞分泌細胞因子,抑制樹突狀細胞的分化成熟[3],同時還對激活的樹突狀細胞發揮著持久的負調控作用[4]。此外,CD47/TSP-1可誘導T和B淋巴細胞發生凋亡[5],抑制T細胞向Th1型細胞的分化發育[6],同時也可作為共刺激分子激活T細胞[7],在炎性浸潤性T細胞的增殖及激活中發揮作用,參與自身免疫性疾病如類風濕性關節炎的發生。

CD47/SIRP-α信號調節蛋白(singalregulatoryprotein,SIRP)是一類最近才被分離并鑒定出的存在于造血和非造血細胞上的抑制性受體,屬于免疫球蛋白超家族成員(IgSF)中的一種細胞表面糖蛋白,在神經細胞、骨髓細胞(包括巨噬細胞、單核細胞、中性粒細胞、樹突狀細胞)上均有表達。依據細胞胞漿區長度不同,SIRPs可分為SIRPα和SIRPβ。SIRPα作為CD47分子配體的作用最近才被發現,CD47與SIRPα相結合可引起SIRPα中的酪氨酸磷酸化,從而抑制巨噬細胞的融合作用,如巨吞噬作用[8]。CD47/SIRPα也可以影響樹突狀細胞的形狀及功能,抑制成熟DC產生IL-12,并通過下調T細胞上IL-12受體的表達,降低T細胞對IL-12的反應性[9]。此外,CD47/SIRPα還影響著紅細胞的存活,表達SIRPα的細胞如巨噬細胞、樹突狀細胞通過識別并結合表達在紅細胞表面的CD47分子,傳遞抑制信號,使紅細胞免于被巨噬細胞清除,這對自身免疫性溶血性貧血(AIHA)的防治有著重要意義[10]。

盡管β7/CD28途徑是目前公認的與T細胞激活有關的共刺激途徑,但有研究證實,CD47與其配體亦可以作為人和小鼠T細胞的共刺激信號,而且其介導的共刺激途徑與β7/CD28途徑不同。目前發現,CD47共刺激途徑最大的特點是它可以使T細胞對突變的抗原肽(APL)/TCR分子發生免疫激活,而β7/CD28途徑則不具有此特點。突變的抗原肽是指那些可以與TCR分子相結合的、氨基端發生突變的抗原性多肽片斷,它可以成為野生型抗原多肽的拮抗物,抑制T細胞的激活。CD47共刺激途徑所引起的T細胞激活是完全獨立于CD28途徑的,但依賴于整合素介導的細胞間粘附作用,該分子的胞外區以及它的多次跨膜區是它與TCR協同作用所必需的。在類風濕患者體內發現的成纖維樣滑膜細胞,其募集、擴增自體反應性T細胞的作用必須依賴CD47,說明CD47共刺激途徑可能參與機體某些自身免疫性疾病的發生。