進(jìn)展期胃癌治療發(fā)展走勢

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在我國．胃癌為主要的惡性腫瘤．雖然早期胃癌的診斷率已有所上升．但進(jìn)展期胃癌仍占近90％的比例。在今后相當(dāng)長的一段時(shí)期內(nèi)。欲要提高胃癌的整體療效．除應(yīng)繼續(xù)加大力度提高早期胃癌的診斷率外．如何通過不斷探索新的綜合治療的理念與方法、切實(shí)提高進(jìn)展期胃癌的療效。將至關(guān)重要。

一、腫瘤分期(型)對外科綜合治療的影響

1．術(shù)前分期的意義：胃癌術(shù)前分期的概念已逐漸被接受．其最重要的意義在于幫助I】缶床醫(yī)生在術(shù)前能對原發(fā)腫瘤與其侵襲、轉(zhuǎn)移范圍等有一明確的了解，從而指導(dǎo)我們是否應(yīng)首選手術(shù)、選擇何種手術(shù)方式、是否實(shí)施新輔助放化療及其方案、療效的判斷和預(yù)后的評估等，以減少治療的盲目性。傳統(tǒng)的胃癌術(shù)前分期手段包括胃鏡、鋇餐x線雙重對比造影檢查等；近年來，內(nèi)鏡超聲檢查(EUS)、多層螺旋CT(MSCT)、磁共振成像(MRI)、正電子發(fā)射體層成像(PET)與腹腔鏡超聲檢查(LUS)等技術(shù)的普及，使胃癌術(shù)前分期的準(zhǔn)確性有了明顯的提高．從而在技術(shù)上基本滿足了臨床上開展這一項(xiàng)目的需求[1_2]。因此，有條件的單位都應(yīng)將其作為常規(guī)性工作來開展．

2．臨床病理分期演進(jìn)的意義：胃癌臨床病理分期是指導(dǎo)術(shù)后治療與判斷預(yù)后的重要指標(biāo)。目前．在臨床上使用的主要有國際抗癌聯(lián)盟(uicc)與日本胃癌研究會(JGCA)制訂的兩種胃癌TNM臨床病理分期法。其中，原發(fā)腫瘤的浸潤深度(T)及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)(LNs)數(shù)目是胃癌根治術(shù)后最重要的預(yù)后因子。JGCA與UICC分期法原來對LN分級曾都以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的解剖學(xué)范圍為依據(jù)．但自第5版UICC與第14版JGCA分期法始．N分期決定因素已由淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移范圍先后更改為轉(zhuǎn)移數(shù)目．使兩者LN的分級基本一致[3】。第7版UICC的TNM分期同前幾版相比．也有一定改動(dòng)．主要表現(xiàn)定義為N。(無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)、N，(1—2枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)、N：(3。6枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)、N，a(7。15枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)及N3b(15枚以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)[引。為明確新版UICC的N分期相比于舊版的優(yōu)勢．各國學(xué)者進(jìn)行了有關(guān)研究。所得結(jié)論總體認(rèn)為．新版UICC或JGCA分期法中，N分期是顯著的獨(dú)立預(yù)后因子：相比舊版的N分期，在預(yù)后價(jià)值上更加科學(xué)和可靠；同時(shí)。對外科手術(shù)中合理的淋巴結(jié)清掃范圍也更具有科學(xué)指導(dǎo)價(jià)值。因此，從事胃癌治療的外科醫(yī)師．必須掌握臨床病理分期的演進(jìn)內(nèi)容與意義．使之更加規(guī)范地開展外科綜合治療工作。

3．分子病理分型的意義：鑒于腫瘤是一類分子水平高度異質(zhì)性的疾病．而傳統(tǒng)上的臨床病理分期僅能對臨床治療提供腫瘤形態(tài)學(xué)的信息．尚難以反映個(gè)體間腫瘤分子生物學(xué)的差異．故對于選擇“個(gè)體化”的化療或分子靶向治療，仍有較大的局限性。因此。基于應(yīng)用高通量芯片技術(shù)所獲悉的、以腫瘤分子表達(dá)為特征的分子病理分型(molecularpathologicalclassification)已成為未來發(fā)展的關(guān)鍵性技術(shù)。高通量的基因分析可以是DNA水平的基因多態(tài)性分析、DNA甲基化分析與基因拷貝數(shù)分析，也可以是RNA水平的基因表達(dá)譜分析、微小RNA表達(dá)譜分析與蛋白表達(dá)水平的蛋白芯片分析等。做好分子病理分型是實(shí)現(xiàn)胃癌個(gè)體化治療的基礎(chǔ)．理想的個(gè)體化治療就是依據(jù)腫瘤個(gè)體分子信息表達(dá)的差異。選擇最合適的化療或分子靶向藥物．達(dá)到最佳療效與最小不良反應(yīng)。目前．胃癌分子病理分型的研究已見于臨床應(yīng)用的初步報(bào)道[孓63。有望通過高通量組學(xué)研究．提取不同亞型胃癌的特征基因．再結(jié)合大樣本臨床驗(yàn)證．從而獲得有臨床推廣價(jià)值的胃癌分子病理分型．這一新技術(shù)無疑將是全面提升未來臨床療效的關(guān)鍵之舉。

二、進(jìn)展期胃癌外科治療的發(fā)展

1．根治性手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化：對于進(jìn)展期胃癌，經(jīng)過近30余年的臨床探索．根治性手術(shù)的合理范圍已經(jīng)有了基本的共識，這主要取決于大樣本、多中心與前瞻性臨床研究所提出的證據(jù)．其中包括對進(jìn)展期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律的重新認(rèn)識與各種淋巴結(jié)清掃術(shù)后療效的比較。近10年來，從我國幾個(gè)主要的胃癌臨床中心發(fā)表的文獻(xiàn)中可見．幾乎一致推薦D：胃癌根治術(shù)作為治療進(jìn)展期胃癌的首選標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，其主要優(yōu)點(diǎn)包括：(1)對約80％以上的T：、T3胃癌可以達(dá)到Ro切除；(2)手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率低，需再次手術(shù)者通常不超過4％．手術(shù)死亡率低于2％：(3)R。根治性手術(shù)后5年生存率總體達(dá)到50％以上，甚至可接近70％。至于聯(lián)合臟器切除或擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃等擴(kuò)大性根治術(shù)．其手術(shù)指征也趨向一致．即對于未受腫瘤直接浸潤的臟器原則上應(yīng)予以保留．且由于手術(shù)技巧的進(jìn)步．通常可以做到在保存臟器的前提下廓清臟器附近的淋巴與脂肪組織：至于曾經(jīng)盛行一時(shí)的合并腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)(PAND)也因最終Sasako主導(dǎo)的日本臨床腫瘤學(xué)會的前瞻性研究報(bào)告(JCOG9501)出臺而更趨理性，在此報(bào)告中，針對523例Tzb、T3或T4胃癌患者．將施行D：加PAND術(shù)的260例患者與僅作D：根治術(shù)的263例進(jìn)行多方面比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)．前組手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率大于后組(28．1％比20．9％)，前組手術(shù)時(shí)間延長、術(shù)中出血量明顯增多，但兩組術(shù)后5年生存率基本一致(70．3％比69．2％)[引。由Yonemura等[s]主導(dǎo)的東亞國家臨床研究報(bào)告也有類似的結(jié)論。因此．目前已不推薦對進(jìn)展期胃癌患者施行預(yù)防性PAND手術(shù)。

2．微創(chuàng)手術(shù)的指征與應(yīng)用：以腹腔鏡技術(shù)為代表的微創(chuàng)手術(shù)在治療早期胃癌中．已經(jīng)取得了十分理想的療效．而針對進(jìn)展期胃癌患者．是否適合開展微創(chuàng)性手術(shù)。目前仍有一定的爭論．關(guān)鍵是國內(nèi)尚缺乏符合循證醫(yī)學(xué)要求的隨機(jī)性對照臨床研究結(jié)果。鑒于國內(nèi)某些醫(yī)學(xué)中心已經(jīng)積累了數(shù)百例胃癌腹腔鏡手術(shù)的臨床經(jīng)驗(yàn)．標(biāo)準(zhǔn)化淋巴結(jié)清掃技術(shù)日趨成熟，因此．對局限于胃周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的部分進(jìn)展期胃癌患者．可以開展探索性的腹腔鏡胃癌根治術(shù)。國外學(xué)者對此往往持比較謹(jǐn)慎的態(tài)度．最重要的是不能過于追求微創(chuàng)的效果而替代根治手術(shù)的重要性。目前，在沒有獲得充分證據(jù)的情形下。尚不宜普及對進(jìn)展期胃癌的微創(chuàng)手術(shù)。近年來．達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)的問世．為胃癌的微創(chuàng)外科治療開辟了新的途徑，該系統(tǒng)手術(shù)以其智能化、高清晰的3D視野、靈活的操作系統(tǒng)彌補(bǔ)了腹腔鏡技術(shù)的某些不足．在手術(shù)過程中更能體現(xiàn)手術(shù)者的意志，但由于對機(jī)器人胃癌根治術(shù)尚缺乏明確的手術(shù)適應(yīng)證與手術(shù)操作上的規(guī)范，因此．大多數(shù)學(xué)者仍然建議可先從相對早期的患者開始．不斷累積經(jīng)驗(yàn)。最終實(shí)行規(guī)范化的操作．以求得最佳的手術(shù)效果。

3．強(qiáng)調(diào)提高術(shù)后生存率與生活質(zhì)量的一致性：手術(shù)的效果如何并非單由生存率來決定．患者術(shù)后的生活質(zhì)量(qualityoflife，QOL)也是考量手術(shù)效果的重要標(biāo)志．滿意的手術(shù)效果不但能使患者術(shù)后長期存活．而且能保持患者良好的生活質(zhì)量。針對進(jìn)展期胃癌來說．手術(shù)后消化道重建方式是決定術(shù)后生活質(zhì)量的關(guān)鍵因素．雖然全胃切除術(shù)后的消化道重建方式已多達(dá)70余種．次全胃切除后的重建方式也有20多種．但仍無一種重建方式是完全令人滿意的。根據(jù)多數(shù)研究報(bào)告．作術(shù)后消化道重建時(shí)應(yīng)了解(1)操作不宜繁瑣復(fù)雜，相對簡單方式的效果并不亞于繁瑣復(fù)雜的方式；(2)防止胰膽液反流性食管炎是選擇術(shù)式的重點(diǎn)．故無論全胃抑或遠(yuǎn)端次全胃切除術(shù)后．各式改良的Roux—en．Y胃腸重建術(shù)仍是主要的選擇：(3)食物生理性排空途徑對維持某些消化道激素分泌、促進(jìn)營養(yǎng)要素的吸收具有重要意義；(4)進(jìn)行腸段間置術(shù)時(shí)，要考慮到由于切斷腸管神經(jīng)肌肉所造成的排空動(dòng)力性障礙。總之．對于術(shù)后合適的消化道重建方式還將繼續(xù)進(jìn)行深入的研究。

三、進(jìn)展期胃癌綜合治療的發(fā)展

1．圍手術(shù)期的化療：有關(guān)進(jìn)展期胃癌圍手術(shù)期化療的報(bào)告不斷更新．MAGIC試驗(yàn)的結(jié)果顯示，給予術(shù)前3療程ECF加手術(shù)加術(shù)后3療程ECF的聯(lián)合治療方案．與單純手術(shù)組作隨機(jī)化比較后顯示，聯(lián)合治療組的無病生存期與5年生存率均有明顯延長(23％}=L3鐋)，無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率下降34％(P<0．01)，死亡率下降25％(P<0．01)；該研究表明，對于局部進(jìn)展期胃癌．給予圍手術(shù)期化療加手術(shù)治療．可以達(dá)到降低腫瘤分期、提高根治性切除率和改善長期生存率的效果[引。另外，近年來，無論是大樣本的Meta分析[?o]還是一國或多國進(jìn)行的多中心胃癌輔助性化療研究結(jié)果．都提示對于Ⅱ、Ⅲ期胃癌在施行根治性手術(shù)后，無論輔以單藥[如替吉奧(s一1)、ACTS—GC方案][¨]抑或多藥聯(lián)合化療(如XELOX，CLASSIC方案)m]。都能降低腫瘤復(fù)發(fā)率、延長無病生存期(DFS)并最終提高患者3年和5年生存率。但是圍手術(shù)期化療仍有不少難題需要克服，如有效化療周期與持續(xù)時(shí)間、不良反應(yīng)與耐藥性以及合理的多藥配伍聯(lián)合給藥等均有待于在進(jìn)一步多中心、前瞻性、隨機(jī)化的臨床研究中加以解決。

2．放射治療的臨床應(yīng)用：在我國，針對胃癌的放射治療工作尚不普及，但隨著放療設(shè)備與技術(shù)的更新．對進(jìn)展期胃癌的術(shù)前、術(shù)中與術(shù)后放療等都101有了較快的發(fā)展。尤以放療聯(lián)合化療、分子靶向治療的效果更佳。據(jù)舢a(chǎn)ni等[13]報(bào)道的RTOC9904二期臨床試驗(yàn)結(jié)果，術(shù)前對局部進(jìn)展期胃癌給于同步放化療．可提高凡切除率達(dá)70％～91％，降低腫瘤分期．延長中位生存期達(dá)22．1。33．7個(gè)月，部分患者(26％)術(shù)后病理分期可達(dá)pCR或pPR，患者預(yù)后有明顯改善。一項(xiàng)有關(guān)手術(shù)聯(lián)合放化療與單純手術(shù)對比治療556例Ⅲ期胃癌患者的三期臨床研究報(bào)告fSWOG．9008)表明。所有患者均隨訪5年，聯(lián)合治療組的平均生存期較單純手術(shù)組明顯延長(36個(gè)月比27個(gè)月。P=-0．005)。3年總生存率為50％}=L41％，無復(fù)發(fā)生存率為48％比31％，表明手術(shù)聯(lián)合放化療可使部分進(jìn)展期胃癌患者從中獲益[14]。至于術(shù)中放療能否改善患者生存率還無一致性的結(jié)論，還需積累更多的臨床病例．并期待在多中心的研究中予以解決。

3．分子靶向治療的應(yīng)用前景：胃癌分子靶向治療已進(jìn)入臨床應(yīng)用階段．2009年發(fā)表的ToGAⅢ期臨床研究報(bào)告．針對人表皮生長因子．2(HER．2)表達(dá)陽性、無法手術(shù)切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的594例胃癌患者，給予曲妥珠單抗(trastuzumab，又名herceptin)、氟尿嘧啶類藥物與順鉑聯(lián)合治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)．聯(lián)合曲妥珠單抗治療組較之單純化療組總生存期延長2．7個(gè)月(11．1個(gè)月比13．8個(gè)月。P=0．0048)．無進(jìn)展生存期從5．5個(gè)月提高到6．7個(gè)月(P=0．0002)，聯(lián)合治療組患者的臨床反應(yīng)率從34．5％提高到47．3％(P_O．0017)‘?引。另一項(xiàng)發(fā)表于2010年的AVAGAST研究報(bào)告．旨在應(yīng)用重組的人源化單克隆抗體一貝伐珠單抗(bevacizumab)。特異性地中和人源VEGF．從而阻斷血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖與新生血管形成(anti—angiogenesis)，達(dá)到抑制腫瘤組織增殖的目的。結(jié)果顯示．化療藥物聯(lián)合貝伐單抗組較之聯(lián)合安慰劑組治療晚期胃癌．總生存期分別為12．1個(gè)月比10．1個(gè)月(P=0．1002)、無進(jìn)展生存期分別為6．7個(gè)月比5．3個(gè)月(P=O．0037)、客觀緩解率(ORR)分別為46％比37％(P=-0．0121)Ⅲ]。這些結(jié)果均初步顯示了胃癌分子靶向治療的有效性．為今后臨床上探索更為有效的分子靶向治療提供了有益的經(jīng)驗(yàn)．