腎小球硬化治療思索

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局灶性節段性腎小球硬化(focalsegmentalglo-merulosclerosis，FSGS)特指一類腎小球疾病:病理形態學上所呈現的腎小球硬化性病變僅累及部分腎小球(局灶)，或受累的腎小球只有部分毛細血管襻(節段)發生，呈局灶性和節段性分布。有原發(特發)和繼發之分，本文主要闡述特發FSGS的內科治療。FSGS是原發性腎小球疾病中常見的病理類型之一，臨床主要表現為不同程度蛋白尿，其中90%的兒童和70%的成人患者表現為腎病性蛋白尿，30%～45%的患者可發生高血壓，常伴鏡下血尿、腎小管功能受損。由于大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥和嚴重水腫持續存在使患者易罹患感染、深靜脈血栓等并發癥，上述并發癥的出現不僅給治療帶來了困難，也是加速患者腎功能惡化，甚至是死亡的主要原因。FSGS預后較差，自然病程短，對于伴有大量蛋白尿;腎活檢時已有血肌酐升高;病理上呈現較大范圍的間質纖維化者，往往預后不良，在發病5～10年后約20%～30%的患者可進入終末期腎衰竭(endstagerenalfailure，ESRF)。因此，FSGS的治療目的主要是盡量減少尿蛋白、積極控制升高了的血壓及其相關并發癥的發生、延緩腎小球硬化或腎間質纖維化以及腎功能不全的進展速度。

對于臨床表現為非腎病綜合征的特發性FSGS，目前主張在血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)治療的基礎上，可給予低蛋白飲食加α-酮酸制劑、調脂、抗凝等治療。而對于表現為腎病綜合征的特發性FSGS患者，由于自發緩解罕見，總體預后較差，故建議給予免疫抑制劑治療。糖皮質激素的應用糖皮質激素具有明顯的抗炎作用，它可直接作用于G0期細胞及免疫效應淋巴細胞，抑制炎癥反應，對炎癥細胞及炎癥介質也具有強有力的抑制作用，同時還可以影響腎小球基底膜本身的通透性。

有實驗證明糖皮質激素可防止實驗動物模型足細胞發生凋亡以及肌動蛋白細胞骨架重排。過去認為特發性FSGS對激素治療的反應差。后續的研究認為，經短程激素治療后僅約25%的FSGS患者可獲得完全緩解。近年來，大量的臨床回顧性研究和薈萃分析發現，延長激素治療療程可使大約50%～60%的患者治療有效，大大提高了FSGS的緩解率。所以目前主張在治療成人和兒童特發性FSGS應采用6個月的潑尼松療法。目前建議足量潑尼松1mg/(kg?d)或60mg/d(最大量不超過80mg/d)持續使用2～3個月后逐漸減量，一般獲得完全緩解的平均時間為3～4個月。當糖皮質激素減至35mg/d或隔日70mg時維持半年，再緩慢減量。持續使用4～6個月作為一線方案，其使用超過6個月無效者才稱為激素抵抗［1］。對特發性FSGS患者亦有學者采取隔日激素療法，尤其是老年FSGS者，可減少長期激素治療帶來的副作用。有研究發現采用隔日1～1．5mg/kg的潑尼松，其完全緩解率仍可達44%，而激素副作用可顯著減少［2］。

特發性FSGS患者的誘導治療也可采取甲潑尼龍靜脈沖擊療法。甲潑尼龍0．5～1．0g/d靜脈沖擊，連續3d之后，再口服潑尼松0．5mg/(kg?d)維持，在3～6個月內每月可重復靜脈沖擊治療。對于兒童FSGS，甲潑尼龍靜脈沖擊的基本治療以Men-doza方案為主，即甲潑尼龍(30mg/kg)第1～2周隔天1次，第3～10周時每周1次，第11～18周時隔周1次，19～52周時每月1次;53～78周時隔月1次;從第3～10周時開始給予潑尼松隔日2mg/kg口服，11周開始減量［3］。甲潑尼龍靜脈沖擊療法是否優于單純口服激素治療仍未得到證實，但他們都可作為聯合其他免疫抑制劑治療過程中的一個重要的基礎藥物。對激素治療有效的特發性FSGS患者如果復發可再次給予激素誘導治療。臨床還觀察到，FSGS者對激素治療的反應與病理類形有關;塌陷型者的預后都遠較經典型患者差。對激素治療的反應，以頂部型患者達到完全緩解者為多。對成人特發性FSGS的初始治療，根椐晚近RCT的資料并結合KDIGO的意見:①激素和免疫抑制劑，僅推薦予臨床表現為腎病綜合征的特發性FSGS患者;②初始激素的劑量應偏大，潑尼松或潑尼龍的使用劑量，建議為1mg/(kg?d)(最大80mg)或隔日2mg/kg(最大120mg)，(2C);③治療療程偏長，建議大劑量激素療程至少為4周，若患者可耐受，最長可達16周或直至獲得完全緩解，(2D);④減藥應緩慢，在達到完全緩解后，激素應緩慢減量(減量過程為3～6個月)，(2D);⑤對使用大劑量激素有相對禁忌或不能耐受者(如血糖控制差的糖尿病患者，精神病和嚴重骨質疏松癥患者)，建議使用鈣調神經磷酸酶抑制劑作為一線治療選擇，(2D);⑥對激素抵抗或耐藥的FSGS要考慮加用其他免疫抑制劑的治療。KDIGO以分級(GRADE)方法，以資明確證據質量和推薦強度間的關系。其中，證據質量分為高(A)、中(B)、低(C)和極低(D)4級，推薦等級分為1級和2級。1級表示臨床一般都應遵守，2級表示大多數情況下應遵守。盡管如此，但仍應根據患者情況權衡利弊，而后作出選擇。長療程使用激素的過程中，需要密切關注激素治療所導致的副作用，如類固醇糖尿病，繼發性的霉菌感染和結核感染或復發等。多年的臨床研究表明，對激素敏感的患者，有相對更好的預后。對激素抵抗或耐藥的FSGS要考慮加用其他免疫抑制劑。其它免疫抑制劑的選擇應用激素抵抗或激素依賴性患者的治療目前仍較為困難。可供選擇的二線藥物有環孢素A(Cyclospor-inA，CsA)、環磷酰胺(Cyclophosphamide，CTX)和霉酚酸酯(Mycophenolatemofetil，MMF)等。其中，被循證醫學證明有效的應數CsA。環孢素ACsA為11個氨基酸組成的環形多肽，是從土壤霉菌中分離出來的一種強效、選擇性的免疫抑制劑，在用CsA持續半年的治療方案中，1年的復發率為40%，1．5年為60%。在成人患者中，Cattran的一項RCT是設計較好的一項研究。雖然樣本量小，但證實CsA能有效提高FSGS患者臨床緩解率，保護腎功能。2008年Cochrane的一個評價系統，旨在評價不同劑量、不同給藥方式、不同治療時間的糖皮質激素、烷化劑、CsA等藥物治療成人FSGS的隨機和半隨機對照研究。經嚴格篩查，4項研究的108人被列入。3項研究涉及CsA聯合或不聯合潑尼松與單純潑尼松及不接受任何其它治療的方案比較。結果表明:3．5～5mg/(kg?d)CsA與單純激素治療相比能更好地促進成人FSGS患者的緩解［4］。CsA治療FSGS中所暴露的問題:①患者停藥后容易復發;在用CsA持續半年的治療方案中，1年的復發率為40%，1．5年為60%。KDIGO建議給予CSA3～5mg/(kg?d)，分2次服用，至少維持4～6個月。如能達到部分或完全緩解，建議使用CsA12個月或更長，再緩慢減量。②CsA的腎毒性問題;大劑量的CsA，尤其劑量大于5．5mg/(kg?d)時更易發生，故目前認為，對腎活檢己有較重腎間質纖維化的患者，不宜采用CsA。對激素抵抗的成人FSGS患者，采用小于3．5～5．5mg/(kg?d)劑量的CsA聯合用小劑量潑尼松治療，椐認為這對降低蛋白尿和延緩腎功能減退都是有效的［5］。

嗎替麥考酚酯MMF或驍悉是一種抗代謝免疫抑制劑。國內外研究表明，作為新一代的免疫抑制劑，MMF為腎臟疾病的免疫治療提供了一種有效安全的治療手段。2008發表了一項以MMF為基礎治療方案(治療組)與過去標準方案(對照組)比較的隨機對照研究。此研究納入的33例FSGS患者。治療組給于MMF2．0g/d，持續6個月，加服潑尼松0．5mg/(kg?d)持續2～3個月。對照組給于潑尼松1．0mg/(kg?d)持續3～6個月。結果發現2組在蛋白尿的緩解率方面沒有明顯差異，復發率與感染率也相似。但治療組有更快的緩解率和更低的激素累計劑量。此研究證實，MMF是一種有效的常規治療原發性FSGS的藥物，它誘導緩解更快，并能減少激素的使用。但MMF治療FSGS的療效有待更大樣本的隨機對照研究的進一步證實［6］。他克莫司他克莫司(Tacrolimus，FK506)是一種常用的抗排斥反應的新型免疫抑制劑。其生物學效應與CsA相似，而副作用較CsA小。一項薈萃分析報道，共35例患者中18例獲得完全緩解，6例部分緩解［7］;Segarra等對25例用CsA治療無效的表現為腎病綜合征的FSGS患者，用FK506加潑尼松治療6個月后，蛋白尿減少者占68%。其中腎病綜合征完全緩解為40%，部分緩解為8%，24h蛋白定量小于3．0g者為20%。獲得緩解的平均時間為(112±24)d。提示對于CsA治療無效的FSGS患者，可以考慮使用FK506。綜合多數作者的意見，他克莫司用于兒童FSGS的推薦劑量:0．2～0．4mg/(kg?d)，血藥谷濃度在7～15ng/mL;成人FSGS的推薦劑量:0．15mg/(kg?d)，血藥谷濃度在5～10ng/mL。療程在12個月左右，緩解率56%～85%，有1組緩解率甚至達100%［此組病例數較少(n=6)，平均緩解時間4～6個月］;但停藥后復發率亦較高。Segarra［8］研究中FK506的主要副作用為急性可逆性腎衰竭，發生率為40%，副作用的發生與患者年齡、基礎肌酐水平和FK506的血濃度有關。此外，尚有研究表明，環磷酰胺與激素合用也可考慮作為二線治療方案，可減少疾病的復發率。而硫唑嘌呤，現有的證據表明其對兒童及成人FSGS均無明顯療效。

目前FSGS治療的主要手段仍是藥物治療，特別是激素與細胞毒藥物，而其聯合治療效果似更好。應該表明的是:對于特發性FSGS目前尚無統一的免疫抑制劑治療方案。許多新型免疫抑制劑的應用，盡管其可能改變臨床狀態，但長期的療效，還有待大規模的前瞻性的隨機對照研究證實。隨著對FSGS發病機制、病理特點等認識的不斷深入，制定個體化的治療方案將有助于疾病的恢復。