化學制藥工藝學五步式教學法研究

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“化學制藥工藝學”是藥物化學專業的重要專業基礎課，是一門實踐性很強的學科，是藥物開發和生產過程中，設計和研究經濟、安全、高效的化學合成工藝路線的一門科學;也是研究工藝原理和工藝生產過程，制定生產工藝規程，實現化學制藥生產過程最優化的一門科學。主要討論化學藥物合成路線的設計方法，包括藥物合成中各種常見化學鍵的形成方法和技巧，并以綠色化學制藥技術為指導思想，貫徹藥物分子結構的剖析、切斷、組裝規律，以具體藥物為實例濃縮經典加創新進展，如多種催化反應、手性藥物、微波輔助等綠色藥物合成技術的應用。同時，以中試放大與生產工藝規程以及化學制藥廠的安全生產和"三廢"防治為輔的教學等特點。然而，這門選修課安排在大四上學期，學生面臨考研、保研、出國和就業找工作等諸多決策，人心躁動，人云亦云，很難讓學生安于選修課的學習。同時，化學制藥工藝學也是一門綜合性強且較為枯燥的課程。面對這一現實，如何抓住學生思想，利用課堂教學，盡可能讓學生在畢業之際學有所得，學有所用，提高分析問題解決問題的能力，為今后的發展做好知識儲備和積淀，并為培養出符合時代要求的高素質高分析能力的創新型人才奠定基礎。圍繞這一目的，筆者探索了如下五步曲教學方法。

一．歸納總結，洞見癥結

化學制藥工藝學是一門集有機化學、藥物化學、物理化學、有機合成反應、化工過程與設備以及分析化學于一體的藥物化學專業綜合性課程。尤其與有機化學和有機合成反應聯系密切，而有機化學的學習已在大一完成，學生對基本內容和概念已記憶不清，加之課時有限，藥學的有機化學知識側重藥物較少，因此，本課程首先將有機化學和有機合成反應基礎知識濃縮為兩方面，(1)有機合成設計相關要素:基本骨架的構建(碳鏈增長，縮短碳鏈，構成環架)、功能基(官能團)的運用、立體化學思考;(2)合成路線設計:結構剖析、切斷及策略、各類化合物的合成特點等。利用主線知識點對基礎知識的高度概括歸納總結使考研學生受益，同時也有助于保研，出國和找工作的學生加強基礎，應對相應的面試和考察。其次，將藥物化學、物理化學、化工過程與設備以及分析化學與本課程的聯系分別提煉為一關鍵要點，使學生明確藥學學科課程設置與新藥研究的關系，明確藥物分子的化學反應和生物作用特點，盡力為面對的升學和走向工作崗位把好最后一關。

二．化整為零，各個擊破

化學制藥工藝學中重點是藥物合成路線的設計，而合成路線設計的難點是藥物分子的結構剖析。欲知如何結構剖析就得明確一個藥物分子的切斷方法和策略。因此，本課程將有機化學和有機合成反應經典理論與反應機制通過分子的切斷概括為三類策略:(1)尋找易拆鍵(碳－雜鍵;支鏈多處;稠環化合物的稠合處);(2)變換或添加官能團后再切斷;(3)導向基的引入與導向作用。讓學生很容易理解有機合成原理和思路，找到合成藥物分子的關鍵切入點。教會學生將藥物分子分解為可組裝的片段，從片段聯想相應原料，再從原料思考組裝條件和方式方法。以一簡單藥物中間體為例說明如下。首先，通過"逆合成分析法"畫出"合成樹"，找出"合成子"。其次，利用已學過的有機化學等基礎知識分析各切斷、片段、合成子的利弊。最后，找出最優合成路線。使學生學會將零散的知識點串聯在一起并能運用基礎知識解決實際問題。

三．化繁為簡，提要勾玄

化學制藥工藝學中工藝路線設計是綱，要使路線得以實施必須要具備一定的生產工藝條件，因而藥物生產工藝的研究是保障路線實施的重點。而生產工藝的研究涉及配料、催化、溶劑、能量、后處理等多方面影響因素，讓學生覺得雜亂枯燥，沒有規律，尤其催化、溶劑、能量等影響因素的原理常常讓學生不清楚為什么，故也很難記憶，如金屬、小分子等為什么能催化?不同的溶劑為什么對反應的選擇性結果不一樣?光能、熱能、微波等不同能量是如何影響有機分子的?基于此，作者為便于學生理解和記憶，選用簡單實例加以說明，例如，以物理學中求合力的辦法解決溶劑極性與反應選擇性的關系問題;將微波對化學反應的影響的實質轉換為偶極分子的極性與反應選擇性問題等。逆合成分析是復雜藥物合成路線設計經典而常規的分析方法，然而，如何利用簡單易懂的方法教會學生去觀察、分析、并找到入破口，設計出簡單高效綠色的全合成路線是值得我們深思的，例如以下兩例，乍一看不知如何下手，但我們利用中學就已經知道的正電與負電易于結合的道理，順利讓學生把一較復雜的分子合成問題轉化為尋找正電中心與負電中心的問題，由此找到正電中心和負電中心結合點即為切入點和突破口，并讓學生發掘分子的對稱性問題，清楚了如何簡單幾刀就可將較復雜的目標分子轉變為基本的簡單工業原料。

四．挈領疑問，案例分析

氫化可的松的生產工藝原理是化學制藥工藝學中一經典實例，其七步合成工藝每一步都很巧妙且有代表性和經多年的改進和提煉，也是我國著名有機化學家黃鳴龍先生填補中國甾體工業的空白，使中國可的松的合成方法，跨進了世界先進行列，使中國的甾體激素藥物從進口一躍而為出口的很好實例。借助這一實例，幾年來我們采取了系列教學方法改進，從中得到了啟迪。例如:(1)鍛煉學生查文獻，制作PPT，備課并走向講臺向同學講解，老師點評。然而，發現這一方法存在學生理解重點不夠，講解不清，沒有深度，無吸引力，學生不愿意聽講，常常是自己講解部分自己能懂，其余部分都不懂的局面，無法進行相互討論，教學效果不理想。(2)在方法1基礎上，講課學生首先講給老師聽，老師聽后指出問題，改進后再向同學講解。但老師花雙倍的時間精力仍然效果不佳，學生滿意度不高。(3)老師先介紹藥物合成工藝步驟及背景。

五．以點帶面，講練結合

在歸納總結基本理論、基本知識，講解了有機合成設計相關要素和藥物合成工藝路線設計的主要方法、原則和策略后，分類別講練結合，加深學生對各基礎知識點的印象，學以致用。例如:臨床一線抗腫瘤藥紫杉醇衍生物多西他賽的生產工藝。這一復雜天然產物的生產工藝問題的實質是一保護基的運用問題，結合學生這部分知識較薄弱，以復習帶歸納總結，練習多種結構有機物保護基的應用，并讓學生了解保護基的種類和保護基的運用規律，明確保護與脫保護的方法，如電性效應、空間效應、工藝條件對不同結構醇保護的影響;對醇與胺選擇性保護的影響;對醇與酚選擇性保護的影響等，以實例總結規律，以利于記憶和運用規律。編委簡介:何菱，四川大學藥學院教授，一直從事藥物合成及有機合成工作。先后進行過抗菌素單環β-內酰胺類的合成研究，肝膽顯影劑、腦顯影劑的合成、抗腫瘤藥物:小檗堿、磺酰腙類、芳維甲酸類衍生物、有機鍺化合物、磷脂醚類等衍生物的合成及生物活性研究，抗癌新藥米托蒽醌的合成研究，天然產物信息素的全合成及酶催化不對稱合成研究，天然甾體衍生物的提取、分離、鑒定，以及相關甾體酶抑制劑的合成，催化反應的研究。

作者:何菱