酶體增殖物分析論文

導語：酶體增殖物分析論文一文來源于網友上傳，不代表本站觀點，若需要原創文章可咨詢客服老師，歡迎參考。

胰島素抵抗與臨床多種疾病如糖尿病、肥胖、動脈粥樣硬化癥及多囊卵巢綜合征等相關，而過氧化物酶體增殖物活化受體(Peroxisomeproliferator-activatedreceptors，PPARs)與胰島素抵抗有著密切的關系，是胰島素增敏劑噻唑烷二酮類藥物的作用靶點〔1〕，發現于20世紀90年代初期。該受體家族參與了從葡萄糖與脂肪酸的代謝到細胞分化、炎癥應答和血管生物學調節等一系列廣泛的生理學過程，以及參與2型糖尿病、動脈粥樣硬化、肥胖和多囊卵巢綜合征等疾病的病理過程。本文對PPARs與胰島素抵抗及其在胰島素抵抗中的作用做一綜述。

1PPARs的功能

PPARs是環境/飲食刺激的關鍵調節物，同時也在哺乳動物眾多復雜的新陳代謝如脂肪酸的氧化及脂肪形成的調節過程中發揮著舉足輕重的作用〔2，3〕。PPARs通過一連串復雜的事件以控制基因的轉錄，其調節靶基因表達的經典途徑包括配體結合導致的激活作用。PPARs只有與9-順視黃酸的受體—視黃醇類X受體(retinoidXreceptor，RXR)形成異二聚體后才能與DNA結合〔2〕。PPAR-RXR異二聚體結合到靶基因特定DNA序列的啟動子區域，而這一特定的DNA序列即是過氧化物酶體增殖物反應元件(PPRE)。PPRE通常是具有一個堿基對間距的正向重復序列。當配體結合活化后，PPAR-RXR異二聚體便通過招募輔助因子以激活其靶基因的轉錄。研究結果表明，不管是在體或是離體實驗中，受PPAR配體激活后，PPAR-RXR異二聚體與PPRE的結合并不能誘導其與輔激活物如SRC1或TIF2等的相互作用。相反，在RXR配體存在的情況下，SRC1能夠穩定RXR同型二聚體與PPRE的結合，從而誘導靶基因的轉活過程〔2〕。其中，PPARα刺激肝臟脂肪細胞的氧化及酮體的生成，并參與調節載脂蛋白的生成。PPARβ則被證實參與多數生物學過程，最新的研究結果顯示，脂肪組織中PPARβ的表達或活化能阻止飲食或遺傳誘導的肥胖。在活體或培養的脂肪細胞或平滑肌細胞中，被合成的配體激活的PPARβ能夠促進脂肪酸的氧化和利用。因此，PPARβ可能導致較少的能量浪費和肥胖的傾向〔3〕。與PPARα不同，在脂肪組織中，PPARγ的大多數靶基因都參與了脂肪生成途徑。PPARγ和PPARα的功能失調與肥胖、2型糖尿病及動脈粥樣硬化等眾多疾病相關。PPARγ是脂肪細胞分化必需的物質之一，它通過抑制編碼瘦素基因來控制肥胖的發生。

2胰島素抵抗及其相關疾病

胰島素抵抗導致高胰島素血癥，與臨床多種疾病相關。(1)代謝異常：在脂肪組織中，由于胰島素抵抗脂解作用的降低，將導致葡萄糖攝取量降低以及游離脂肪酸(FFA)含量增加，在骨骼肌中FFA含量變化和氧化抑制葡萄糖的攝取和儲存，在肝臟中這些脂肪酸則提高糖原異生作用。這些改變最終導致高血糖癥，形成糖尿病的特征性脂質代謝異常，同時也顯著提高了糖尿病患者中心血管疾病的發病風險〔4〕。(2)2型糖尿?。?型糖尿病或稱非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)是以降低的葡萄糖耐受與胰島素抵抗為特征的一類疾病。在該病早期，肝細胞中葡萄糖含量增加而外周組織中葡萄糖含量減少，導致血漿中葡萄糖水平升高，乳胰腺β細胞通過分泌更多的胰島素以降低升高的葡萄糖水平和胰島素抵抗，而這將導致高胰島素血癥〔5〕，并通過與位于靶組織上的細胞膜受體結合而調節上述效應〔6，7〕。(3)肥胖：脂肪細胞分泌的TNF-α、FFA、脂聯素(adiponectin)、抵抗素(resistin)、瘦素(1eptin)、IL-6、轉運生長因子-β、PAI-1等因子，在葡萄糖穩態平衡、能量代謝、炎癥、脂肪代謝等方面起著不同的作用。脂肪(尤其是內臟脂肪)堆積導致的胰島素抵抗已被認為是引起NIDDM發病率上升的原因之一。肥胖病人尤其是腹部肥胖的病人中，普遍存在著游離脂肪酸水平增高的現象，而高水平的游離脂肪酸及其細胞內代謝產物則抑制胰島素介導的葡萄糖攝取過程〔8〕。(4)心血管疾?。阂葝u素抵抗與一系列心血管疾病危險因子有關〔9〕，這些危險因子包括：高水平的總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甘油三酯(GL)以及高血壓等。研究表明〔10〕，肝臟中游離脂肪酸的增加會導致肝細胞中極低密度脂蛋白(VLDL)含量的增加，而胰島素能夠阻止肝臟分泌VLDL，但在胰島素抵抗患者中，這一抑制機制被減弱，因而增加的游離脂肪酸將導致高三酸甘油酯血癥產生，最終達到降低胰島素抵抗的目的〔11〕。(5)多囊卵巢綜合征(PCOS)：多囊卵巢綜合征以月經紊亂、卵巢來源的雄激素過多及胰島素抵抗為特征。胰島素抵抗在多囊卵巢綜合征的發病機制中起關鍵因素的作用。然而，在這一疾病中，胰島素信號缺乏的機制十分復雜并且至今仍未得到充分的闡明。但已有實驗證明，卵巢內胰島素抵抗會導致高胰島素血癥，而高胰島素血癥的發生將使卵巢內雄激素水平提高，這將進一步加重多囊卵巢綜合征患者的癥狀〔12〕。(6)肝臟疾?。貉芯勘砻?，糖尿病患者具有更高的肝硬化和肝纖維變性的發病率，且肥胖也是促使肝硬化發生的一個危險因子。此外，進一步研究發現，非酒精性脂肪肝還與代謝綜合征中增加的尿酸含量、腰圍指數以及增加的胰島素抵抗穩態模型評價指數有關。這些事實表明，胰島素抵抗及代謝綜合征在非酒精性脂肪肝、肝硬化和肝臟纖維變性中發揮了重要的作用〔13〕。

3PPARs在胰島素抵抗中的作用

31PPARs是噻唑烷二酮類藥物(TZDs)的作用靶點目前有關PPARγ與胰島素抵抗的研究主要集中在探索胰島素增敏劑如噻唑烷二酮類藥物(TZDs)激活PPARγ后的作用機制〔1〕。TZDs包括羅格列酮和吡格列酮等。該類藥物能激活PPARγ，從而減少FFA和TNF-α的釋放及增加脂聯素的分泌來調節脂肪組織的發育及代謝。此外，PPARα調節游離脂肪酸氧化的能力暗示了這一受體的激動劑治胰島素抵抗的潛能。研究表明，PPARα的激活可影響與胰島素相關的炎癥及血栓過程中的重要物質，例如C反應蛋白(CRP)，纖維蛋白原以及PAI-I等。新近的實驗研究還指出〔14〕，PPARα的激活還能顯著降低心血管疾病的發生率。

32PPARs影響胰島素抵抗的機制(1)對內分泌的影響：脂肪細胞中的PPARγ的活化對其內分泌有調節作用，而內分泌激素可作為信號分子損害胰島素信號通路，改變胰島素介導的葡萄糖穩態平衡和脂肪代謝等過程。由脂肪細胞分泌的TNF-α已被證實是肥胖與胰島素抵抗發展過程中的一個關鍵的細胞因子。實驗表明〔15〕，肥胖病人脂肪組織中TNF-α的表達增加。而向成年大鼠體內注射TNF-α將導致大鼠脂肪細胞中與FFA釋放有關的基因表達的改變，從而最終引起全身性的胰島素敏感性降低。體內白色脂肪組織(WAT)經TZDs處理后可使TNF-α含量下降。棕色脂肪組織(BAT)能選擇性表達解偶聯蛋白-1(UCP-1)，而后者參與了線粒體呼吸過程而產熱。此外，UCP-1相關的解偶聯蛋白-UCP-2能在包括骨骼肌和脂肪等的多種組織中表達，它被認為是全身能量利用的一個重要調節因子。因此，PPARγ激活后通過使脂肪細胞減少TNF-α及其他信號分子的分泌而降低胰島素抵抗，部分地增加胰島素敏感性，并能改善2型糖尿病病人的葡萄糖耐量。(2)對糖-脂循環(Randle循環)的影響〔16〕：葡萄糖轉運主要是通過胰島素調節的葡萄糖載體GLUT4。在肌肉中，葡萄糖和脂肪酸在作為能量供給時相互競爭，脂肪酸水平的升高會影響到葡萄糖的利用。而在肝臟中，FFA的增加與升高的葡萄糖含量糖原異生作用密切相關。PPARγ的激活促進了葡萄糖載體GLUT1、GLUT2、GLUT4的表達，并導致了糖、脂代謝及信號轉導途徑中一些關鍵基因表達的改變。PPARγ能選擇性地誘導脂蛋白脂酶和乙酰輔酶A在脂肪組織中的表達，促進了脂肪組織中FFA的清除，但其并未改變肌肉組織中脂蛋白脂酶和乙酰輔酶A的表達，也未增加FFA從脂肪組織向肌肉組織的釋放，從而導致脂肪酸滯留于脂肪組織，使全身可利用的脂肪酸減少。因此，PPARγ可通過葡萄糖與脂肪酸的代謝過程，加快脂肪酸的消耗，從而改善胰島素的敏感性。(3)PPARγ形成PPAR-RXR二聚體的作用機制：如前所述，PPARγ形成PPAR-RXR二聚體后可增加WAT中的總膽固醇(TG)含量，使肝臟／肌肉中的TG含量降低，從而改善高脂飲食誘導的肥胖和胰島素抵抗。研究證明〔17〕，PPARγ的外顯子B存在相當普遍的多態性，例如Prol2Ala多態性在多個民族中與體質指數和心血管疾病的發病率的降低以及胰島素敏感性的升高有關。Alal2等位基因的胰島素增敏效應只在具有低出生體重的研究對象中才發現，表明出生后的環境因素能改變PPARγ的活性。基因-生活方式的相互作用可能調節Prol2Ala多態性對體重的增加以及2型糖尿病發病風險的影響。這反映了胰島素復雜的、多基因的本質以及多環境因素對表型的影響作用。

4結語

胰島素抵抗可導致多種疾病，因此，研究胰島素抵抗的機制十分重要。PPARs是噻唑烷二酮類藥物(TZDs)治療胰島素抵抗的作用靶點〔1〕。該類藥物能激活PPARγ，從而減少FFA和TNF-α的釋放及增加脂聯素的分泌來調節脂肪組織的發育及代謝。此外，PPARα調節游離脂肪酸氧化的能力暗示了這一受體的激活機制治療胰島素抵抗的潛能。實驗研究指出〔18〕，PPARα的激活還能顯著降低心血管疾病的發生率。顯然，研究PPARs在治療和預防胰島素抵抗中的機制有著重要的學術價值和臨床應用前景。

【參考文獻】

〔1〕MinghanWang，SherrieTafuri.ModulationofPPARγactivitywithpharmaceuticalagents：treatmentofinsulinresistanceandatherosclerosis［J］.JournalofCellularBiochemistry,2003,89：38-47.

〔2〕NguanSoonTan,LilianeMichalik，BeatriceDesvergneMultipleexpressioncontrolmechanismsofperoxisomeproliferater-activatedreceptorsandtheirgenes［J］.JournalofSteroidBiochemistry&MolecularBiology,2005,93：99-105.

〔3〕LEFridly,LHPhilipson.Reactivespeciesandearlymanifestationofinsulinresistanceintype2diabetes［J］.DiabetesObesityandMetabolism，2005，1463-1326.

〔4〕PPeter,SLNuttall，MJKendall.Insulinresistance-thenewgoal［J］.JournalofClinicalPharmacyandTherapeutics,2003,28：167-174.

〔5〕MalarvannanPannirselvam，ToddJAnderson，ChrisRTriggle，etal.EndothelialcelldysfunctionintypeIandIIdiabetes：thecellularbasisfordysfunction［J］.DrugDevelopmentResearch，2003，58：28-41.

〔6〕DanielERosenberg，SergeAJabbour,BarryJGoldstein,etal.Insulinresistance，diabetesandcardiovascularrisk：approachestotreatment［J］.DiabetesObesityandmetabolism，2005，7：642-653.

〔7〕KSVimaleswaran，VRadha，SGhosh.Peroxisomeproliferator-activatedreceptor-γcoactivator-lα(PGC-lα)genepolymorphismsandtheirrelationshiptoType2diabetesinAsianIndians［J］.JournalofClinicalLaboratoryAnalysis,2004，18：317-321.

〔8〕LEFridly，LHPhilipson.Reactivespeciesandearlymanifestationofinsulinresistanceintype2diabetes［J］.Diabetes，ObesityandMetabolism，2006,8(2):136-145.

〔9〕AndersenLB，HarroM，SardinhaLB，etal.Physicalactivityandclusteredcardiovascularriskinchildren：across-sectionalstudy(TheEuropeanYouthHeartStudy)［J］.Lancet,2006，368(9532)：299-304.

〔10〕HaroldELebovitz.Insulinresistance-acommonlinkbetweentype2diabetesandcardiovasculardisease［J］.Diabetes，ObesityandMetabolism，2006,8(3):237-249.

〔11〕UlrikaEdvardsson，HelenaBrockenhuus，OlegPanfilov，eta1.Hepaticproteinexpressionofleanmiceandobesediabeticmicetreatedwithperoxisomeproliferator-activatedreceptoractivators［J］.Proteomics，2003,3：468-478.

〔12〕TokEC，AktasA，ErdalEM，etal.Evaluationofglucosemetabolismandreproductivehormonesinpolycysticovarysyndromeonthebasisofperoxisomeproliferatoractivatedreceptor(PPAR)一γ2Prol2Alagenotype［J］.HumanReproduction,2005，20(6)：1590-1595.

〔13〕LoriaP，LonardoA,CarulliL.Reviewarticle：themetabalicsyndromeandnon-alcoholicfattyliverdisease［J］.AlimentPharmacolTher,2005,22(S2)：31-36.

〔14〕GervoisP，FruehartJC，StaelsB，etal.Inflammation，dyslipidaemia,diabetesandPPARs：pharmacologicalinterestofdualPPARαandPPARγ［J］.Agonists，2004，58：22-29.

〔15〕YalverdeAM，Benito2M，LorenzoM.Thebrownadiposecell：amodelforunderstandingthemolecularmechanismsofinsulinresistance［J］.ActaPhysiolScand，2005，183：59-73.

〔16〕MotohiroSekiya，NaoyaYahagi，TakashiMatsuzak,etal.PolyunsaturatedfattyacidsamelioratehepaticsteatosisinobesemicebySREBP-1Suppression［J］.Hepatology，2003，38(6)：1529-1539.

〔17〕JussiPihlajsmaki，MaunoVanhala，PasiVanhala,etal.TheProl2AlaPolymorphismofthePPARγ2Gene.Regulatesweightfrombirthtoadulthood［J］.ObesityResearch，2004，12(2)：187.190.

〔18〕GervoisP，FruchartJC，StaelsB，eta1.Inflammation,dyslipidaemia,diabetesandPPARs：pharmacologicalinterestofdualPPARαandPPARγagonists［J］.IntJClinPractSuppl，2004，143：22-29.