膀胱過度活動癥的探討發(fā)展

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膀胱過度活動癥(overactivebladder)是一種常見排尿功能障礙的臨床表現(xiàn)之一，2001年9月國際尿控學(xué)會(ICS)將其定義為該名詞；其特點是尿急，有或無急迫性尿失禁，常伴有尿頻和夜尿[1]。中華醫(yī)學(xué)會泌尿外科分會尿控學(xué)組《膀胱過度活動癥臨床指導(dǎo)原則》定義為：OAB是由尿頻、尿急、急迫性尿失禁等組成的癥候，這些癥狀可以單獨出現(xiàn)，也可以任何復(fù)合形式出現(xiàn)[2]。包括不穩(wěn)定膀胱及逼尿肌反射亢進(jìn)，在神經(jīng)性膀胱稱為逼尿肌反射亢進(jìn)，在非神經(jīng)性膀胱則稱為逼尿肌不穩(wěn)定[3]；現(xiàn)就OAB有關(guān)的臨床研究進(jìn)展綜述如下。

1．病因

1．1腦橋上神經(jīng)系統(tǒng)損傷及病變

成人中樞系統(tǒng)的損傷或者病變都能夠破壞自主性的控尿能力．出現(xiàn)膀胱反射亢進(jìn)和急迫性尿失禁。各種中樞神經(jīng)病變和中樞神經(jīng)系統(tǒng)機能退化均可以出現(xiàn)急迫性尿失禁癥狀。如腦橋上中樞神經(jīng)對排尿反射主要起抑制作用，此處病變導(dǎo)致抑制不足，逼尿肌反射亢進(jìn)發(fā)生率為75-100%,如在在帕金森病患者，其發(fā)生率為37%-83%[4]；而一些腦卒中、腦外傷、腦腫瘤病史的老年男性急迫性尿失禁患者，則可能是相關(guān)中樞系統(tǒng)機能減退的原因。

1.2腦橋—骶髓間病變：

多表現(xiàn)逼尿肌反射亢進(jìn)加逼尿肌外括約肌協(xié)同失調(diào)。腦橋反射中斷后，神經(jīng)系統(tǒng)功能重組，形成新骶髓反射弧，由c纖維傳人，骶髓副交感神經(jīng)元為中心；多發(fā)性硬化、脊髓損傷患者逼尿肌反射亢進(jìn)約占60%一70%,可用電刺激或針灸傳人神經(jīng)抑制，刺激部位為陰莖、腔后神經(jīng)等[5].

1.3周圍神經(jīng)病變及信號傳導(dǎo)增強

糖尿病等引起的骶髓周圍神經(jīng)病變理論上應(yīng)以逼尿肌無反射為主，但亦有報告出現(xiàn)逼尿肌反射亢進(jìn)，可能與其病灶多發(fā)性有關(guān)[6]。在膀胱血尿屏障缺陷性疾病，膀胱微環(huán)境改變，K+增高，過強的神經(jīng)信號刺激C及A一神經(jīng)纖維，刺激逼尿肌，產(chǎn)生感覺性尿急迫或運動性尿急迫.

1.4肌肉因素：

逼尿肌本身的肌源性損害和功能紊亂也會導(dǎo)致逼尿肌不穩(wěn)定，出現(xiàn)相應(yīng)的膀胱過度活動情況。在膀胱出口梗阻的疾病(如前列腺增生癥、逼尿肌與尿道外括約肌協(xié)同失調(diào)的患者中)由于膀胱壓力升高，存在一定程度的物理性刺激，膀胱逼尿肌去神經(jīng)變化，對副交感神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿超敏感，加之梗阻后逼尿肌細(xì)胞肥大，繼而呈錐狀缺氧，局部自由基及脂質(zhì)過氧化物聚集后，細(xì)胞膜通透性增加，神經(jīng)末梢及逼尿肌興奮性增加；另外能夠引起逼尿肌形態(tài)學(xué)變化的一些疾病也會導(dǎo)致局部神經(jīng)生長因子增加，神經(jīng)元肥大，強化骶髓排尿反射，從而出現(xiàn)尿頻、尿急和急迫性尿失禁癥狀[7]。

1.5身心因素致行為障礙和心理性疾病

排尿時借助腹肌用力、未排完就有意終止、經(jīng)常反復(fù)憋尿、不定時排尿等不良習(xí)慣，易打亂正常條件反射，日久造成排尿功能失調(diào)。

1.6受體缺失

Debra等[8]在動物實驗中證實,P2X4蛋白在膀胱充盈、接收信號的過程中起著關(guān)鍵作用。隨著膀胱充盈并釋放ATP，神經(jīng)未梢被一種稱為P2X4的特殊受體蛋白刺激；對于膀胱過度活動癥的患者，阻斷P2X4受體可以提供一條比現(xiàn)有方法更為有效的恢復(fù)正常排尿的途徑；如果一種能夠有效阻斷P2X4受體的分子被發(fā)現(xiàn),那么就能夠增加膀胱容量、降低排尿次數(shù)，治療OAB。

2.診斷

應(yīng)用ICS或尿控學(xué)組的定義，OAB是一個經(jīng)驗診斷。詳細(xì)詢問病史非常重要，包括典型癥狀和相關(guān)癥狀。病史采集應(yīng)涵蓋內(nèi)科、神經(jīng)科和泌尿生殖系統(tǒng)相關(guān)疾病的診斷治療史和治療結(jié)果。同時需要詳細(xì)的排尿日記，并進(jìn)行針對性的問卷調(diào)查。

體格檢查的重點在腹部、盆腔、直腸、神經(jīng)系統(tǒng)。尿常規(guī)檢查是必須的，一些需進(jìn)一步作細(xì)菌學(xué)、細(xì)胞學(xué)及CT、MRI等檢查;而對于排尿后殘余尿測定、尿動力學(xué)檢查等則要根據(jù)患者的情況有選擇地應(yīng)用。在排除了感染、結(jié)石、膀胱原位癌等病理狀況后,即可作出膀胱過度活動癥的診斷。

3.治療

過去認(rèn)為，只要OAB病人的日常生活不受影響就無需治療。OAB的首要治療通常采取行為、藥物等保守治療，現(xiàn)在認(rèn)為一旦診斷患者可能有OAB，就要認(rèn)真考慮是否需要治療，了解患者是否有治療的要求，因此，初期的治療要圍繞病人的癥狀對其生活質(zhì)量的影響有多大這個問題確定治療路線。由于OAB是一個癥狀診斷，因此其治療只能是緩解癥狀而非針對病因，不可能達(dá)到治愈。目前的治療包括行為行為治療、藥物治療、神經(jīng)調(diào)節(jié)以及外科手術(shù)。

3.1行為治療

行為治療包括病人健康教育、及時或延遲排尿、膀胱訓(xùn)練、盆底鍛煉等。告訴患者下尿路的“工作原理”，使患者清楚地知道應(yīng)對策略；排尿日記不僅可以增強患者的自我防范意識，而且還可以使醫(yī)生清楚地了解到癥狀何時發(fā)生及其嚴(yán)重程度，據(jù)此教會患者簡單的飲食控制知識，制定出定時或預(yù)防性排尿及膀胱訓(xùn)練的方法。此外，盆底鍛煉可增強盆底肌肉的力量，對不隨意的逼尿肌收縮可產(chǎn)生強有力的抑制。近年來應(yīng)用生物反饋的方法對盆底肌肉進(jìn)行物理治療，在恢復(fù)下尿路功能方面確實達(dá)到了其它治療方法難以獲得的療效。林麗莎等[9]應(yīng)用加拿大Laborie公司生產(chǎn)的盆腔生物反饋電刺激治療儀治療OAB，發(fā)現(xiàn)其療效與托特羅定相當(dāng)，不過該方法的作用仍然存在很大的爭議。據(jù)報道，行為矯正治療可使尿失禁發(fā)生的改善率達(dá)50％以上[10]，聯(lián)合藥物治療則可使尿失禁平均減少84.3%[11]。

行為治療的局限性：需要病人的積極配合，否則會影響治療的效果，其次醫(yī)師治療的方法缺乏有效性也可影響行為治療的應(yīng)用，膀胱訓(xùn)練雖可單獨施行，目前建議與藥物治療結(jié)合以提高療效

3.2藥物治療

藥物治療容易被大多數(shù)OAB患者接受，因而藥物治療是()AB最重要和最基本的治療手段。

3.2.1逼尿肌的收縮通過激動膽堿能M受體介導(dǎo)，因此，抗毒蕈鹼(M)藥物被廣泛應(yīng)用于治療OAB.

單純作用抗膽堿藥托特羅定(Toherodine)主要為M2受體阻斷劑，有輕度受體阻滯作用。Mattiasson等的一項研究表明托特羅定對OAB患者的療效和耐受性較好，并且其療效能被簡化膀胱訓(xùn)練所增強[12]。另外，托特羅定在治療兒童OAB中有較好的療效[13]。

混合作用抗膽堿藥奧昔布寧(Oxybunin)該藥既是抗毒蕈堿藥物又是鈣離子通道阻斷劑，與M1和M3受體的親和力較強。鹽酸奧昔布寧為最新口服長效奧昔布寧抗膽堿能藥，主要代謝產(chǎn)物是N—desethyl—Oxybutynin，它仍保留奧昔布寧的原始藥理特點，且作用濃度更高，因而產(chǎn)生較強的作用；鹽酸奧昔布寧膀胱內(nèi)用藥能改善其生物活性，從而降低代謝產(chǎn)物的濃度，減少了藥物的副作用[14]。另外，奧昔布寧還有皮下注射型，其副作用如口干比口服藥小，且相對安全有效、耐受性好[15]

3.2.2作用于細(xì)胞膜通道的藥物

鉀離子通道激動劑與鈣離子通道阻斷劑被用于OAB的治療。本文主要討論鉀離子通道激動劑。鉀離子通道激動劑由于其膀胱非選擇性，在松弛膀胱的同時也能舒張血管平滑肌，從而引起低血壓。動物試驗表明新型ATP敏感鉀離子通道激動劑(A-278637和A-151892)具有較好的膀胱選擇性，可能對OAB癥狀治療有較好的效果,也有動物離體試驗對鈣激活鉀離子通道激動劑(2-氨基-4-氮雜吲哚)治療OAB進(jìn)行研究，獲得了積極的結(jié)果[16]。

3.2.3作用于外周神經(jīng)系統(tǒng)的藥物

辣椒辣素和Resiniferatoxin(RTX)是Vanilloid家族的兩個成員.VanilloidI型受體(VR1)是C類傳入神經(jīng)纖維表面的離子通道，它控制膀胱的排尿反射，并受神經(jīng)生長因子(NGF)的上調(diào)。膀胱過度活動時VR1的濃度增加，辣椒辣素和RTX通過香草基酰胺在膀胱內(nèi)與VR1相連，通過減少感覺神經(jīng)對NGF的吸收干擾vR1的上調(diào)[17,18].過去幾年的研究表明血管內(nèi)注射辣椒辣素和RTX能增加膀胱容積，減少神經(jīng)性或非神經(jīng)性逼尿肌過度活動時急迫性尿失禁的發(fā)生[18]。RTX較辣椒辣素更具應(yīng)用潛能，其用藥方式和用藥劑量還在研究中。

肉毒毒素：肉毒毒素能阻止神經(jīng)肌肉接頭處膽堿能神經(jīng)末端乙酰膽堿的釋放，從而引起逼尿肌的麻痹。但肉毒毒素在膀胱內(nèi)的具體作用機制未闡明；研究表明逼尿肌內(nèi)注射肉毒毒素-A能提高膀胱的容積及降低排尿壓力，從而改善脊柱損傷或神經(jīng)源性O(shè)AB患者的癥狀，且療效持續(xù)6個月以上；肉毒毒素不能越過血腦屏障，無中樞毒性，副作用能達(dá)到最小限度，耐受性好；它能抑制感覺神經(jīng)介導(dǎo)的膀胱收縮，從而緩解盆腔的疼痛[19,20]。另外，也有報道肉毒毒素B對OAB有效[21]。用肉毒毒素治療OAB癥狀存在著發(fā)生尿潴留的危險，其安全性和有效性尚有待多中心隨機試驗的評估[22]

3.2.4作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物

目前研究較多的是5一Hr受體阻斷劑(包括三環(huán)類抗抑郁藥)。Lee等的研究證實了部分具有抑郁傾向的OAB患者，其體內(nèi)5一HT功能發(fā)生了改變。另外中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的阿片受體、a受體、GABA受體等均被證實參與膀胱的排尿功能，因而可以作為治療OAB癥狀的靶點;其中，選擇性a受體阻斷劑對兒童OAB患者有效[23].

3.2.5其他藥物

相關(guān)研究表明P物質(zhì)受體拮抗劑、ATP受體(rex3)拮抗劑、NK拮抗劑、前列腺素(PG)受體拮抗劑、雌激素、不全梗阻性膀胱內(nèi)皮素(ET)拮抗劑等均對改善OAB癥狀有利。其中，雌激素可用于絕經(jīng)后女性O(shè)AB患者的治療；ET拮抗劑可用于前列腺增生癥所致不全梗阻性膀胱的治療。目前所使用的治療OAB藥物的機制是作用于中樞或外周運動神經(jīng)系統(tǒng)，阻斷其活性成分或刺激其抑制成分。以后我們可以將目光集中于中樞或外周的感覺神經(jīng)系統(tǒng)，用藥物阻斷其神經(jīng)傳人或傳出途徑。新型的治療OAB的藥物應(yīng)可在不同水平上發(fā)揮作用：中樞(大腦皮質(zhì)、中腦、脊髓)或外周(外周運動傳出神經(jīng)通路、外周感覺傳人神經(jīng)通路)。

3.3神經(jīng)刺激

電刺激能引起肌肉的收縮、激活神經(jīng)反射和調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一些功能。骶神經(jīng)根調(diào)節(jié)下泌尿系功能，電刺激骶神經(jīng)根可用于尿失禁和尿潴留的治療。骶神經(jīng)電刺激是利用介入技術(shù)將一種短脈沖刺激電流連續(xù)施加于特定的骶神經(jīng)(s3或s4)，以此剝奪神經(jīng)細(xì)胞本身的電生理特性，人為激活興奮性或抑制性神經(jīng)通路，干擾異常的骶神經(jīng)反射弧，進(jìn)而影響與調(diào)節(jié)膀胱、尿道括約肌及盆底等骶神經(jīng)支配的效應(yīng)器官的行為，起到“神經(jīng)調(diào)理”的作用。SNS刺激裝置植入的過程如下：①通過手術(shù)切開方法將含四個電極的電極頭插入S3或s4骶神經(jīng)孔，并固定于骨膜；②在髂嵴下后方上臀部另取一切口放置電刺激器，連接電極與刺激器，一周后啟動刺激器；③患者可自行調(diào)節(jié)電刺激幅度至舒適的感覺水平。

3.4手術(shù)治療

手術(shù)治療的方式主要有膀胱擴大術(shù)和尿流改道兩種方式，一般用于保守治療無效或失敗后，是最后的治療方式。本病手術(shù)治療方法很多，主要有逼尿肌橫斷術(shù)，膀胱自體擴大術(shù)，腸道膀胱擴大術(shù)，尿流改道術(shù)等，需注意是但手術(shù)前必須權(quán)衡利弊，要考慮到病人不適的程度、潛在的病變、一般情況，尤其是病人自己的意愿。

3.5其他治療方式

去神經(jīng)治療和電磁治療對治療OAB也有一定的作用，但它們的療效并不能被肯定。一項對盆底磁刺激(MagneticStimulationofthePelvicFloor，MSPF)治療OAB癥狀的療效評估顯示，MSPF能顯著降低逼尿肌不自主收縮的幅度，增加膀胱容量，但療效不穩(wěn)定，目前尚不能證實MSPF的長期療效[24]。

4.總結(jié)

綜上所述，OAB患者多采用行為療法和藥物療法的聯(lián)合應(yīng)用。過去幾年的研究表明，行為和藥物的聯(lián)合治療比單一治療的效果要好；如果行為和藥物的聯(lián)合治療效果不佳，一般應(yīng)用神經(jīng)調(diào)節(jié)療法來緩解病人的癥狀，包括骶神經(jīng)和外周神經(jīng)的電刺激；對于神經(jīng)調(diào)節(jié)治療無效及癥狀較重的OAB患者，可以考慮用膀胱擴大術(shù)或尿流改道等手術(shù)治療。

由于OAB嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，現(xiàn)已經(jīng)被越來越多的人認(rèn)識，投入的研究也會不斷加大，OAB的治療發(fā)展方向主要包括：①其他類型的作用更特異的新藥物的研制與改進(jìn)；②手術(shù)治療技術(shù)的改進(jìn)；③應(yīng)用組織工程學(xué)技術(shù)體外培養(yǎng)膀胱組織，用于膀胱擴大術(shù)；④器官特異性基因技術(shù)用于逆轉(zhuǎn)神經(jīng)源性的OAB癥狀。總之，絕大多數(shù)的OAB患者的臨床癥狀可以得到有效控制或減輕，從而改善患者的生活質(zhì)量。

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