地高辛中毒患者藥學(xué)護(hù)理

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地高辛(digoxin)是洋地黃類強(qiáng)心藥，為臨床上最常用的心臟正性肌力藥，主要用于治療慢性充血性心力衰竭和和快速室上性心律失常。該藥治療慢性心功能不全已有200多年歷史，可以改善患者癥狀，且可降低死亡和因心衰住院的復(fù)合危險(xiǎn)，但因其治療指數(shù)低，安全范圍窄，藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)個(gè)體差異大等原因，常易引起中毒，5％～15％的住院患者服用該藥后發(fā)生洋地黃中毒Ⅲ。本文通過在臨床藥學(xué)實(shí)踐工作中遇到的實(shí)際病例，結(jié)合患者個(gè)體特點(diǎn)，探討對地高辛中毒可能的藥學(xué)監(jiān)護(hù)內(nèi)容，為深入開展臨床藥學(xué)工作提供有益的啟示。

1病例概況

患者，女性，65歲，主因“反復(fù)胸悶、憋氣5年，加重6d”于2010年9月29日人院治療。患者于2005年底無明顯誘因反復(fù)出現(xiàn)夜間睡眠時(shí)突發(fā)胸悶、憋氣，由平臥位坐起后10min到半小時(shí)上述癥狀可緩解。2007年2月當(dāng)?shù)蒯t(yī)院冠脈造影顯示正常，行超聲心動(dòng)圖后考慮診斷為“擴(kuò)張型心肌病”。2007年3月到我院住院治療，明確診斷“擴(kuò)張型心肌病”，出院后仍時(shí)感胸悶、憋氣．活動(dòng)明顯受限；2008年5月行三腔起搏器植入術(shù)，術(shù)后患者感胸悶、氣短癥狀明顯減輕，一般活動(dòng)不受限，出院后仍繼續(xù)服用地高辛0．125mg•d及利尿劑，此后因勞累反復(fù)出現(xiàn)胸悶氣短加重；2010年7月，患者自行將地高辛加量至0．25mg•。。2010年8月21Et無明顯誘因惡心嘔吐一次，并嘔出暗紅色血液約100mL，其后時(shí)感惡心、嘔吐。2010年9月23日胸悶氣短再次加重，不能平臥，且惡心嘔吐較前加重，伴咳嗽咳痰，近4天基本未進(jìn)食，患者自發(fā)病以來睡眠情況、精神狀態(tài)、體力情況較差，食欲食量很差，體重?zé)o明顯變化。既往無高血壓、高血脂、糖尿病等其他病史。否認(rèn)食物、藥物過敏史。入院查體：T36．0oC，P76次•min～，R18次•min～，BP122／76mmHg(1mmHg=0．133kPa)，BMI19．0。患者慢性病容，表情痛苦，自主體位，神志清楚。HR76次•min～，律齊，心尖搏動(dòng)彌散，t2,濁音界擴(kuò)大，左鎖骨上可見一約5cm手術(shù)瘢痕，其下可觸及起搏器。全身無水腫，其余查體未見明顯異常。輔助檢查：BNP>35000Pg•mL～，血漿D．二聚體10．89，尿素11．21mmol•L～，ALT97-3Iu•L～，AST83．6IU•L～，其余尿常規(guī)、大便常規(guī)等未見明顯異常。人院診斷：擴(kuò)張型心肌病；起搏器植入術(shù)后；心功能Ⅲ級。

2主要治療經(jīng)過

患者入院前有嘔血癥狀，入院時(shí)惡心嘔吐癥狀仍較明顯，食欲食量極差，精神和體力狀態(tài)亦較差，近2個(gè)月內(nèi)服用地高辛劑量為0．25mg•d～，入院后查地高辛血藥濃度大于5ng•mL～，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過地高辛的治療濃度0．5～2ng•mL～，明確患者上述癥狀為地高辛中毒表現(xiàn)，立即采取停藥措施。由于患者嘔心嘔吐并4d未進(jìn)食，給予20％脂肪乳注射液(C14．24)250mL•d。靜滴補(bǔ)充能量；臨時(shí)給予多潘立酮和奧美拉唑腸溶片緩解惡心嘔吐癥狀并保護(hù)胃黏膜，密切觀察患者惡心嘔吐癥狀及食欲食量等情況有無好轉(zhuǎn)，繼續(xù)監(jiān)測地高辛血藥濃度，待其濃度恢復(fù)正常后再考慮重新加用并小劑量規(guī)范應(yīng)用。患者入院時(shí)心功能較差，首先給予呋塞米片20mg•d和螺內(nèi)酯片20mg•d利尿，同時(shí)小劑量起始給予ACEI類卡托普利片(12．5mg，bid)和．受體阻滯劑酒石酸美托洛爾片(6．25mg，bid)；為緩解患者胸悶、氣短的癥狀給予單硝酸異山梨酯緩釋片40mg•d擴(kuò)血管，改善心肌血供。治療過程中密切監(jiān)測其地高辛血藥濃度(C)、血尿素氮(BUN)及血肌酐(Scr)、肝功能、血鉀、BNP變化，結(jié)果見表1。由表1可見，患者入院時(shí)明確地高辛中毒診斷并立即停服地高辛處理一周后，地高辛的血藥濃度由人院時(shí)的大于5ng•mL。降至1．43ng•mL～，且患者停服地高辛后惡心嘔吐癥狀和食欲食量逐漸好轉(zhuǎn)，第5天時(shí)惡心嘔吐癥狀消失，精神好轉(zhuǎn)，食量明顯增加，夜間睡眠平臥位休息，無夜間陣發(fā)性呼吸困難，停用脂肪乳；由于利尿劑的應(yīng)用，患者在人院第7天時(shí)血鉀3．38mmol•L～，給予氯化鉀注射液靜點(diǎn)，氯化鉀緩釋片及枸櫞酸鉀溶液(10mL)口服補(bǔ)鉀，2d后血鉀恢復(fù)正常范圍；患者肝功能也逐漸恢復(fù)至正常范圍；尿素氮、BNP仍高，提示患者心、腎功能仍較差。由于病情需要，于2010年10月8日以小劑量0．125mg•d。加用地高辛，并嚴(yán)密監(jiān)測患者有無再次中毒表現(xiàn)。

3藥學(xué)監(jiān)護(hù)與討論

3．1患者一般情況

患者為老年女性，因擴(kuò)張型心肌病導(dǎo)致心功能不全長期堅(jiān)持服用強(qiáng)心藥地高辛0．125mg•d～，后因病情反復(fù)加重將其劑量增加至0．25mg•d～。增加用藥劑量的兩個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)了原有病情未有的惡心嘔吐、食欲食量明顯減退、精神體力極差等癥狀，入院后查地高辛血藥濃度大于5ng•mL～，明確患者為地高辛中毒診斷。人院時(shí)，BNP>35000Pg•mL～，提示患者心功能很差，同時(shí)患者肝功能、腎功能均有不同程度的異常。

3．2地高辛中毒原因

有文獻(xiàn)報(bào)道，對505例使用地高辛的患者進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)，在有效濃度范圍內(nèi)(0．5～2．0ng•mL。)的有338例(66．9％)，出現(xiàn)中毒癥狀有5例(1．5％)；血藥濃度>2．0ng•mL。的患者有51例(10．1％)，出現(xiàn)中毒癥狀有29例(56．9％)，可見當(dāng)?shù)馗咝裂帩舛却笥?．0ng•mL。時(shí)，中毒發(fā)生率明顯增加】。某醫(yī)院臨床藥師在對心衰病人的地高辛血藥濃度監(jiān)測工作中發(fā)現(xiàn)，地高辛血藥濃度>2ng•mL。的病例中，有1／4是因?yàn)榻o藥劑量過大或給藥方法不當(dāng)所致。心、腎功能異常時(shí)，對地高辛血藥濃度的影響顯著，當(dāng)心功能Ⅲ．Ⅳ級時(shí)，心臟泵血不足，自主神經(jīng)系統(tǒng)和腎素．血管緊張素系統(tǒng)被激活，血中去甲腎上腺素水平升高，使腎血流量和外周血流量減少，地高辛表觀分布容積變小，血中濃度不斷蓄積升高。又因地高辛主要以原形由腎臟排泄，腎功能不全時(shí)地高辛腎清除率下降，半衰期可延長至46～72h，而且心衰時(shí)腎功能狀況受制于患者當(dāng)時(shí)的心功能水平，因此，在制定個(gè)體化給藥方案時(shí)不僅要考慮患者腎功能狀況，更要重視患者心功能狀況的改善。另有文獻(xiàn)監(jiān)測肝、腎功能不全的慢性心力衰竭患者地高辛血藥濃度，98例肝腎功能不全的患者中54例患者地高辛血藥濃度>2．2ng•mL～，患者中毒反應(yīng)發(fā)生率較高(61．11％)，這主要是因?yàn)楦巍⒛I功能不全時(shí)腎臟清除率下降，半衰期延長，分布容積減少，地高辛中毒的潛在危險(xiǎn)增加，表明肝、腎功能越差，中毒發(fā)生率越高J。本患者同時(shí)應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑卡托普利，該藥與地高辛合用治療充血性心力衰竭具有協(xié)同作用，但可使地高辛血藥濃度增高，使地高辛中毒的發(fā)生率明顯增加，兩藥合用時(shí)應(yīng)適當(dāng)調(diào)整劑量[5]。另外，心衰患者應(yīng)用排鉀利尿劑呋塞米長期口服制劑和臨時(shí)靜脈應(yīng)用，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測血鉀水平，因鉀離子與洋地黃競爭洋地黃受體，減弱強(qiáng)心苷的作用。低鉀時(shí)，心肌對洋地黃的敏感性增加，易發(fā)生洋地黃中毒。結(jié)合患者病情特點(diǎn)和相關(guān)文獻(xiàn)可總結(jié)出，本例患者主要因?yàn)榈馗咝劣盟巹┝吭黾印⑿墓δ茌^差、肝腎功能異常等原因引起地高辛中毒。

3．3地高辛中毒的治療對策

臨床出現(xiàn)地高辛中毒后，一般采取的首要措施是地高辛停藥或者減量使用，其次是去除引起地高辛中毒的影響因素：改善心臟缺血缺氧以及腎功能狀態(tài)、糾正水電解質(zhì)紊亂尤其是低血鉀情況、規(guī)避與其他藥物如胺碘酮的相互作用等。由于本例患者心功能Ⅲ級，而ACEI類藥物可以改善心功能不全患者的遠(yuǎn)期生存率，利尿劑可以減輕患者的前負(fù)荷和水腫狀態(tài)，因此臨床醫(yī)師采用了單純停用地高辛的處理策略，在隨后的一周內(nèi)，患者的中毒癥狀基本得以糾正，地高辛血藥濃度亦恢復(fù)至2ng•mL以內(nèi)，后以小劑量0．125mg•d加用地7葛辛，改善患者心衰癥狀。因此，在嚴(yán)密監(jiān)測患者的心功能、肝腎功能以及電解質(zhì)水平等影響地高辛敏感性的這些相關(guān)因素的同時(shí)，應(yīng)該加強(qiáng)對地高辛的用法用量及血藥濃度、藥物相互作用等方面的藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

總之，地高辛安全范圍狹窄，治療量與中毒量之間距離小，即使在治療濃度范圍內(nèi)亦有患者出現(xiàn)中毒癥狀，當(dāng)血藥濃度大于2ng•mL。時(shí)，中毒發(fā)生率將明顯增加。影響地高辛血藥濃度的危險(xiǎn)因素較多，主要有年齡因素、體重因素、電解質(zhì)紊亂特別是低鉀血癥、藥物相互作用、肝腎功能減退以及患者依從性等。由于地高辛中毒時(shí)血藥濃度存在較大的個(gè)體差異，臨床缺乏特征性表現(xiàn)，難與患者原有疾病表現(xiàn)鑒別，很難從絕對劑量和血藥濃度范圍來預(yù)測，因此需要進(jìn)行個(gè)體化給藥。臨床藥師應(yīng)結(jié)合患者的個(gè)體差異，綜合運(yùn)用相關(guān)疾病的臨床知識和藥學(xué)專業(yè)優(yōu)勢對長期應(yīng)用地高辛的心衰患者，特別是合并多種疾病的老年患者更應(yīng)從以上幾點(diǎn)主要危險(xiǎn)因素為切入點(diǎn)，做好臨床藥學(xué)服務(wù)，減少或避免地高辛中毒不良事件的發(fā)生，保障安全有效的藥物治療。