病毒藥物及藥學監護研究

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【提要】自病毒肺炎（簡稱肺炎）暴發以來，全國乃至全球的公共衛生事業均受到了嚴重的威脅。目前在肺炎的治療中，仍未有特效藥物，藥物治療的有效性和安全性也在不斷的摸索與實踐中。抗病毒藥物是治療肺炎的關鍵，藥物的合理使用對患者病程的轉歸以及預后有重要的作用。本文綜述了自疫情暴發以來常用的抗病毒藥物，探討了該類藥物的抗病毒機制、常見的不良反應、藥物相互作用以及特殊人群藥學監護，以期發揮臨床藥師在臨床合理用藥方面的作用。

【關鍵詞】病毒肺炎；抗病毒藥物；藥學監護

2019年12月，中國湖北武漢暴發了病毒肺炎（簡稱肺炎）疫情，相繼蔓延至全國其他地區。截止到2020年3月5日，全國共報道超過8萬病例確診，超過3000例患者死亡。肺炎被WHO命名為COVID－19，而導致這種疾病的病毒為病毒（SARS－CoV－2）。在《病毒肺炎診療方案（試行第七版）》［1］（以下簡稱第七版指南）中指出，SARS－CoV－2作為冠狀病毒的一種，是具有包膜的正鏈單股RNA。疫情進展到今，暫無特異性抗病毒治療方法，相關人員不斷進行科學研究以尋求針對該病毒有效的藥物。目前運用于肺炎的抗病毒藥物包括正在研制的新藥和已上市的有效的藥物。本文將對該類藥物進行梳理和總結，并對使用過程中所需的藥學監護進行歸納，以達到合理用藥的目的。

一、SARS－CoV－2特點

SARS－CoV－2和嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS－CoV）、中東呼吸綜合征（MERS）－CoV同屬可感染人類的β屬冠狀病毒。SARS－CoV－2與SARS－CoV的序列同源性為79．5％，與MERS－CoV約為40．0％［2］。序列差異主要在ORF1a和編碼S－蛋白的spike基因上，這是冠狀病毒與宿主細胞作用的關鍵蛋白［3］，且SARS－CoV－2主要通過S－蛋白與人體血管緊張素轉換酶2受體相結合，以此感染人上呼吸道上皮細胞。目前尚無針對SARS－CoV－2感染的特異性療法，主要研究在SARS和MERS治療經驗中的藥物是否有效，以及能否研發出新型抗病毒藥物。第七版指南中提及了靶向SARS－CoV－2－3CL水解酶的潛在藥物，如洛匹那韋；靶向SARS－CoV－2－PLP蛋白酶的潛在藥物利巴韋林；老藥磷酸氯喹以及IFN等。此外，還有正在進行臨床研究的抗病毒藥物瑞德西韋以及新提及的老藥溴己新。下面將一一列舉這些藥物的主要抗病毒作用與臨床藥學監護點。

二、常見的抗病毒藥物及其藥學監護

1．IFN－α（1）抗病毒機制：IFN對RNA和DNA病毒均有抑制作用，屬于廣譜抗病毒藥物，其抗病毒機制是誘導相關細胞產生抗病毒蛋白，進入抗病毒狀態，阻斷病毒的mRNA轉錄、破壞病毒核酸和蛋白質合成，起到阻斷病毒入侵的作用［4］。IFN能增強自然殺傷細胞活性，增強巨噬細胞的細胞毒活性，具有免疫調節功能。根據生物信號傳遞途徑（受體）的不同，IFN可分為2種類型，包括Ⅰ型IFN（IFN－α、IFN－β、IFN－τ和IFN－ω）和Ⅱ型IFN（IFN－γ）。感染早期，被感染的細胞可直接激活并轉錄Ⅰ型IFN，產生抗病毒作用［5］。（2）臨床應用：第七版指南中寫入的是IFN－α，建議的給藥劑量為成人每次500萬U或相當劑量，加入滅菌注射用水2ml，每日2次霧化吸入。有文獻研究了IFN－α2b噴霧劑可顯著抑制SARS－CoV對Vero細胞（非洲綠猴腎臟上皮細胞中分離培養）的攻擊，半數抑制濃度為11．77IU／mL，治療指數＞849［6］。有指南提出，對于新發病毒（如SARS和MERS）感染性疾病，不建議使用注射劑型，避免IFN－α激活T淋巴細胞攻擊帶有病毒的肺泡細胞而發生肺功能衰竭［7］。（3）不良反應：流感樣癥狀是IFN－α最常見的不良反應，如發熱、乏力、全身肌肉酸痛等，注射初期可同時口服非甾體抗炎藥緩解癥狀。骨髓抑制也是常見的不良反應，如中性粒細胞計數≤1×109／L，Plt計數＜50×109／L，應降低劑量，復查指標正常后可逐漸恢復劑量。若中性粒細胞計數≤0．75×109／L，Plt計數＜30×109／L，需停藥［8］。此外，可導致或加重神經系統方面疾病（如抑郁、躁狂）或自身免疫性疾病（血管炎、類風濕性關節炎、紅斑狼瘡）。其他可能引起腦卒中、心血管疾病、蕁麻疹等。發生嚴重肝損傷（Child－PughB級和C級）應停用。（4）藥物相互作用：IFN應避免與克拉屈濱、卡介苗合并使用，與齊多夫定、華法林、氯氮平、美沙拉嗪、美沙酮、利巴韋林同時使用時應注意監控。（5）特殊人群藥學監護：有指南推薦兒童霧化吸入的劑量為每次2～4μg／kg（IFN－α1b），或每次20～40萬IU／kg（IFN－α2b），推薦劑量不會出現發熱、寒戰等流感樣癥狀。新生兒及2個月齡以下小兒慎用［7］。對于孕婦，外源性IFN－α不能穿過胎盤屏障，有指南建議妊娠期間可使用IFN－α治療慢性粒細胞白血病［9］。對于哺乳期婦女，IFN－α是母乳內源性物質，哺乳用藥“L”分級為L3級，目前無母乳喂養相關對照研究。2．利巴韋林（1）抗病毒機制：利巴韋林是一種合成核苷類廣譜抗病毒藥物，磷酸化的產物可競爭性抑制病毒合成酶，損害病毒RNA和蛋白合成，使病毒的復制與傳播受抑。利巴韋林并不改變病毒吸附、侵入和脫殼，也不誘導IFN的產生。有報道，針對SARS－CoV－2，利巴韋林的半數有效濃度（EC50）為109．5μmol／L，半數細胞毒性濃度＞400μmol／L，選擇指數（SI）＞3．65［10］。一項針對SARS－CoV的體外試驗表明，利巴韋林未能顯示出良好的抗病毒活性，同時因其體外活性較低，臨床建議與IFN聯合使用［11］。有研究闡述了利巴韋林耐藥性的原因，SARS－CoV中存在核酸糾錯酶ExoN，可將利巴韋林切除，保護了病毒［12］。（2）臨床應用：第七版指南中建議利巴韋林成人每次500mg，每日2～3次靜脈輸注，療程不超過10d，建議與IFN聯合使用或與洛匹那韋／利托那韋（LPV／r）聯合使用。而在《軍隊支援湖北醫療隊病毒感染疾病診療方案（試行第一版）》［13］中，則刪除了利巴韋林的治療方案。（3）不良反應：利巴韋林主要臨床毒性為溶血性貧血，使用期間需監測RBC及Hb變化。有報道SARS－CoV治療期間，36％～61％患者出現溶血性貧血，但不能排除疾病本身誘發的可能性［14］。有心臟病史的患者不應使用利巴韋林，有呼吸道疾病患者（如慢性阻塞性肺部疾病）使用利巴韋林會引起胸痛或呼吸困難。利巴韋林還可導致肝酶升高、電解質紊亂、高氨血癥、胰腺炎等。一項研究顯示，SARS－CoV治療期間有超過29％的患者存在ALT升高，其中75％患者使用了利巴韋林［15］。（4）藥物相互作用：利巴韋林與齊多夫定同時存在拮抗；與硫唑嘌呤、克拉屈濱聯用，后者血藥濃度增高；與華法林合用，降低華法林效果。（5）特殊人群藥學監護：利巴韋林有較強的致畸作用，禁用于孕婦和備孕婦女（利巴韋林停藥后4周亦不能完全清除）。有生育要求的男女停藥后6個月內避免妊娠。兒童推薦注射劑量為10～15mg／kg，分2次給藥。不推薦老年人使用。腎功能不全者肌酐清除率＜50mL／min應禁用。肝功能不全Child－PughB級或C級患者禁用。3．磷酸氯喹（1）抗病毒機制：磷酸氯喹具有直接抗病毒作用，一方面可改變內吞體的pH值，抑制病毒pH依賴性的內吞過程，另一方面可緩解自身過度免疫反應，抑制腫瘤壞死因子α和IL－6的產生和釋放，減弱細胞因子風暴［16］。有研究評價了磷酸氯喹、瑞德西韋等藥物對臨床分離的SARS－CoV－2的抗病毒效力，磷酸氯喹SI超過了88．5，僅次于瑞德西韋［10］。（2）臨床應用：第七版指南修改了磷酸氯喹給藥劑量：18～65歲成人，體重超過50kg，每次500mg，每日2次，療程7d；體重小于50kg，第1、2天每次500mg，每日2次，第3～7天每次500mg，每日1次。（3）不良反應：低劑量使用時，常見的不良反應包括頭痛、頭暈、消化道癥狀、皮膚不適等，大多反應較輕，停藥后可消失。大劑量長期使用時，考慮治療濃度范圍極其狹窄，可監測血藥濃度。有研究類風濕關節炎患者每天口服250mg持續2個月，血藥濃度多維持在200～400ng／mL，約15％患者出現不良反應，停藥后消失。血藥濃度超過800ng／mL時，80％患者出現不良反應。建議全年總劑量低于75g［17］。長期使用可能產生視網膜毒性及聽力損害，有心臟疾病患者禁用磷酸氯喹。建議治療期間隔天復查血常規、電解質及心肌酶等，治療前及治療后第5、10天復查心電圖［18］。（4）藥物相互作用：磷酸氯喹通過肝藥酶代謝，避免與肝藥酶抑制劑（如克拉霉素、伊曲康唑等）以及肝藥酶誘導劑（如苯妥英、利福平等）聯用，必要時可進行血藥濃度監測。利托那韋為細胞色素P4503A4（CYP3A4）酶的強抑制劑，而磷酸氯喹為該酶的底物，不建議聯用進行肺炎治療。避免與可引起Q－T間期延長的藥物聯合使用（如莫西沙星）。此外，與抗酸藥、環孢素、肝素、單胺氧化酶抑制劑等聯合使用時均需謹慎。（5）特殊人群藥學監護：磷酸氯喹可通過胎盤，目前無孕婦明確使用證據。在乳汁中有一定程度分布但量較少，必要時可選擇比較低的藥物劑量。患有瘧疾的兒童起始劑量建議為5mg／kg，且最大劑量不超過300mg；老年人用藥時應密切監測肝、腎功能，嚴重腎功能損害（肌酐清除率＜10mL／min）時，劑量減半。4．阿比多爾（1）抗病毒機制：阿比多爾是一種具有免疫增強作用的非核苷類廣譜抗病毒藥物，對多種病毒具有抑制作用［19］。作為一種血凝素（病毒包膜上的刺突樣糖蛋白）抑制劑，通過抑制病毒在宿主細胞表面的吸附內吞、融合，將病毒攔截在宿主細胞外，從而阻止病毒在宿主細胞內的復制，對RNA病毒的作用較DNA病毒更顯著［20］。同時，阿比多爾可誘導IFN產生、激活巨噬細胞及調節炎癥因子水平［21］。（2）臨床應用：阿比多爾用于SARS－CoV－2感染的治療尚無充足的臨床研究證據，第七版指南建議的用法為成人200mg，每日3次，療程不超過10d。（3）不良反應：阿比多爾常見的不良反應有消化道癥狀、頭暈，停藥后好轉。有報道，急性呼吸道疾病患者分別給予安慰劑和阿比多爾（200～800mg），療程10d，不良反應的發生率無明顯區別［22］。其余可致血清轉氨酶升高、心動過緩。（4）藥物相互作用：阿比多爾血漿蛋白結合率為89．2％～91．6％［23］，應避免與血漿蛋白結合率高的藥物（如多塞平、地西泮等）聯用，避免藥物濃度升高，出現不良反應。阿比多爾主要通過CYP3A4酶代謝，與CYP3A4酶抑制劑或誘導劑聯用可存在藥物相互作用。（5）特殊人群藥學監護：孕婦及哺乳期婦女安全性尚不明確。在俄羅斯可用于2歲以上兒童的流感。一項俄羅斯開展流感病毒治療的臨床試驗中，兒童給予每日10mg／kg劑量，分4次給藥，連續使用5d，治療有效且無不良反應［24］。嚴重腎功能不全者慎用。5．瑞德西韋（1）抗病毒機制：瑞德西韋（GS－5734）是一種廣譜核苷類抗病毒前藥，能夠抑制RNA依賴的RNA聚合酶，對多種RNA病毒（如埃博拉病毒、馬爾堡病毒、MERS－CoV、SARS－CoV）具有強大的體外抗病毒活性［25］。該藥物已經完成了治療埃博拉病毒的Ⅲ期臨床試驗［26］。武漢病毒研究所針對SARS－CoV－2的體外試驗中，瑞德西韋SI超過了129．87［10］。有報道，美國第1例SARS－CoV－2患者接受瑞德西韋治療之后，發燒等癥狀消失，咳嗽減輕，病情好轉［27］。（2）臨床應用：瑞德西韋用于SARS－CoV－2感染的治療尚無充足的臨床研究證據。參考埃博拉病毒治療，成人和青少年（體重≥40kg）的推薦給藥方案為：第1天首次靜脈輸注200mg（維持30min以上），之后每天100mg維持9～13d，推薦療程為10d。但若第10天病毒檢測陽性，則可繼續給藥4d，劑量仍為每天100mg［28］。瑞德西韋代謝物GS－443902具有活性，半衰期長達35h以上，為避免藥物蓄積，首劑給藥200mg，維持劑量調整為100mg。（3）不良反應：臨床前安全性試驗顯示，瑞德西韋對中樞神經系統、呼吸系統和心血管系統的風險很低。每天瑞德西韋150mg給藥7～14d的研究中，僅有幾例患者表現為ALT或AST升高。在多劑量研究中顯示對腎功能沒有任何影響［29］。一項臨床試驗共入組681例埃博拉病毒患者，與瑞德西韋相關的嚴重不良事件僅1例，該患者出現低血壓，并因心臟驟停而死亡，但不能完全排除疾病迅速惡化導致的死亡［30］。（4）藥物相互作用及特殊人群藥學監護：藥物使用更多安全性評價以及特殊人群使用資料有待后期更多臨床使用證據。6．LPV／r（1）抗病毒機制：洛匹那韋和利托那韋均為HIV的蛋白酶抑制劑，阻止Gag－Pol多聚蛋白的裂解，進而產生不成熟、沒有感染性的病毒顆粒。洛匹那韋可以抑制冠狀病毒的3C樣蛋白酶從而發揮抗病毒效果；利托那韋可抑制細胞色素P3A酶介導的洛匹那韋代謝，從而提高洛匹那韋的濃度［31］。LPV／r抗病毒作用主要取決于洛匹那韋［32］。一項針對SARS－CoV的抗病毒研究顯示，LPV／r的EC50為6μg／mL，SI為8．00～32．12［33］。另一項研究顯示，LPV／r降低了SARS患者的死亡率和插管率［34］。對于肺炎治療，有報道4例患者使用包括LPV／r在內的抗病毒治療，3例患者肺炎相關癥狀明顯改善，其中2例已出院，另1例第1次核酸檢測為陰性［35］。（2）臨床應用：第七版指南推薦LPV／r（每粒200mg／50mg）使用方法為成人每次2粒，每日2次，療程不超過10d。（3）不良反應：腹瀉、惡心和無力是LPV／r最常見的不良反應，還可導致P－R間期延長，Ⅱ度或Ⅲ度房室傳導阻滯。總膽紅素、TG、ALT、AST水平升高也有報道［31］。有研究顯示，MERS治療中最常見不良反應為腹瀉、惡心、貧血、WBC減少和高膽紅素血癥，停藥后基本可恢復正常［36］。（4）藥物相互作用：LPV／r與西地那非、他達拉非等藥物合用可導致其體內藥物濃度增加，引起藥物相關不良反應發生。（5）特殊人群藥學監護：LPV／r口服液含有乙醇和丙二醇，兒童使用應避免過量，片劑由于缺乏足夠的安全性和有效性數據，不推薦2歲以下兒童服用。孕婦及哺乳期婦女方面，目前沒有足夠的人體數據。LPV／r主要通過肝臟排泄，輕、中度肝功能不全患者需謹慎使用。7．溴己新（1）抗病毒機制：有研究顯示，SARS－CoV－2主要依賴跨膜絲氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）進入細胞，因此TMPRSS2抑制劑可用于阻斷SARS－CoV－2感染［37］。而早在2014年，已有研究團隊篩選出溴己新為對TMPRSS2抑制作用最強的藥物［38］。建議在使用磷酸氯喹抑制病毒溶酶體途徑的同時，配伍TMPRSS2抑制劑溴己新阻斷肺部病毒感染。而肺炎死亡患者尸體解剖肺部切面可見大量黏稠的分泌物［39］，溴己新可降低痰液黏度，促進肺部通氣排痰，去除病毒殘留。（2）臨床應用：溴己新靜脈用藥：成人每天1～2次，每次4～8mg，應注意溴己新與多種堿性藥物有配伍反應，臨床應單獨給藥。口服用藥：成人每次8～16mg，每天3次。（3）不良反應：嚴重不良反應包括皮疹、血管神經性水腫、支氣管痙攣、呼吸困難、瘙癢等過敏樣反應，嚴重者可導致過敏性休克。14歲以下兒童可能出現高熱、呼吸困難、紫紺、皮膚過敏性癥狀、嘔吐等［40］。（4）藥物相互作用：溴己新與四環素類抗菌藥物聯合使用，可使后者的支氣管分泌濃度增加，增加抗菌效果。（5）特殊人群藥學監護：懷孕期間的用藥安全性尚未確定，權衡利弊后慎用。兒童慎用，尤其不推薦嬰幼兒使用。老年人的各項生理功能下降，注意減少用量。

三、總結

第七版指南中明確提及在臨床應用中進一步評價目前所試用藥物的療效，不建議同時應用3種及以上的抗病毒藥物。目前，對于SARS－CoV－2仍無特效抗病毒藥物，藥物選擇都來源于既往治療SARS、MERS或其他病毒感染的經驗。藥物的使用是一把雙刃劍，我們既希望能有效地對抗病毒，又希望能在使用過程中最大程度地減少不良反應的產生，避免出現長期或者不可逆的不良反應。因此，臨床實際中應結合藥物自身特點，聯系臨床藥物治療實踐，綜合患者病理生理多方面考慮，從而保證治療藥物的安全性和有效性。

作者:李潔 祝德秋 單位:上海同濟大學附屬同濟醫院藥劑科