藥學專業課藥物設計學課程建設研究

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摘要：中醫藥院校的藥學專業學生培養和課程建設方向一直是行業高校思考的問題。當前，在中醫藥院校藥學專業課中有機融入中醫藥理論、樹立中華文化自信，不僅有助于推動以藥物設計學為例的藥學專業課程建設，更是培養藥學專業學生中醫藥情懷，引導學生投身中醫藥事業的最佳時機和可行途徑。為此，作者系統梳理中醫藥在世界藥學發展中的貢獻，為藥物設計學教學提供教學素材、案例，激發學生從事藥物設計工作的中醫藥源頭創新思維和主觀能動性。

關鍵詞：課程建設；中醫藥院校；藥學專業；藥物設計學

當前，全國25所中醫藥院校都相繼開設了藥學本科專業，與北京大學、山東大學、中國藥科大學等“老牌”藥學專業相比，如何增強中醫藥院校藥學專業學生對自身專業的認同感？如何讓學生更加理性地認識到自身的特色和優勢？避免陷入中醫院校藥學專業學生“不中不西”的定位陷阱，這是行業高校一直思考的問題。中醫藥是中華文明5000年發展至今所匯聚得到的醫藥精華，有無數的先賢往圣總結了一套完備且系統的中醫藥防治疫病理論。在國家大力提倡發展中醫藥的黃金時期，在國際同行聚焦中醫藥防治疫病的特殊時代，作為中醫藥院校藥學專業學生，不僅要系統掌握西藥專業知識，也要深刻理解中醫藥理論，形成中醫藥思維，培養成為具有中醫藥特色的藥學高素質專門人才。藥物設計學作為藥學專業必修課程，是一門既現代又古老的學科，說其現代是因為化學藥物設計理論經過近百年的發展演化，現已形成諸多經典理論（先導化合物優化、結構拼合原理、計算機輔助藥物設計等），用于指導現代藥物的研發；說其古老是因為所有中藥復方都是由單味中藥按照中醫配伍理論辨證組方設計而來，3000年的中藥復方使用史，也是3000年的中藥復方新藥設計史，更是現代創新中藥的基石。如何將傳統中醫藥理論和現代藥物設計理論有機結合，豐富藥物設計策略，啟發藥學專業學生將中西醫藥設計理念有機結合，優勢互補，指導創新藥物研發，這不僅是發現中醫藥源頭創新藥物的現實需要，更是中華文化自信的具體體現[1]。案例教學和情境思考作為引導學生學習動力，提高學生課程興趣的有效手段，本文旨在系統梳理中醫藥在世界藥學發展中的貢獻，引入案例教學、思考引導等模式，實現中醫藥思維和文化自信推動藥物設計學課程建設[2-3]。

1藥物設計學現狀分析

藥物設計學是藥學領域近年發展起來的與藥物化學密切相關的新興學科，它將生命科學和計算機科學領域的最新技術融入到創新藥物的研制過程，從根本上改變了藥物研究盲目性高的歷史。目前，藥物設計學課程多數以化學生物學為主線，其研究內容涵蓋了生命科學、化學、醫學和計算機科學的研究成果。中醫藥院校的藥物設計學課程也多采用西醫院校及綜合性大學的案例設置，其專業培養及實驗課程內容上缺少與中醫藥基本理論的融合，未能體現中醫藥教育培養的特色，在學生掌握和運用藥物設計知識進行中藥研究的教學目標上出現斷層，不利于現代中藥研究進展。在藥物設計學中加入中醫藥特色案例和思維，符合當前的需求與趨勢。

2基于中藥有效小分子單體成分的藥物設計教學案例及思考

藥物設計學最重要的任務就是發現先導化合物，從中藥中尋找具備特定活性、結構新穎的先導化合物，并進一步開發出高效低毒的創新藥物。中藥在小分子藥物取得發現中的案例繁多，藥理學家陳克恢最先從中藥麻黃中分離得到一類新型生物堿——麻黃堿，震驚了整個醫藥界[4]。受中藥臨床使用功效的啟發，而后的幾十年間越來越多的先導化合物從中藥中被發現，如從黃連中分離得到的用于治療細菌性腹瀉的小檗堿[5]，從黃花蒿中分離得到具有顯著抗瘧活性的青蒿素[6-7]，青黛中得到了具有治療慢性粒細胞白血病效果的靛玉紅[8]。類似的每一項中藥突破性發現都令學生振臂鼓舞，在藥物開發日漸依賴西方基礎醫學和分子生物學手段的今天，中藥依然展現著自身的魅力與潛質。基于中藥的新藥開發如今只是滄海一粟，在浩瀚的中醫藥海洋中，蘊藏著大量的活性成分。作為藥學專業學生在充分理解以上案例的發現過程之后，要努力挖掘中醫藥這一偉大寶庫，運用藥物設計學中計算機輔助藥物設計虛擬篩選等知識，結合實驗，力求發現更多先導化合物，應用于臨床。

3基于中藥有效大分子的藥物設計教學案例及思考

大分子藥物將是未來一段時間急速研發的熱點，也是當前攻克癌癥、艾滋病等疾病的潛在種子藥物之一。究其原因主要是大分子藥物多用于治療艾滋病和肝炎等小分子藥物無能為力的重大病毒性傳染病。該領域大分子藥物主要是通過刺激機體免疫系統產生免疫物質（如抗體）從而發揮其功效，在人體內出現體液免疫、細胞免疫或細胞介導免疫，適合治療等感染的自限性疾病。2017年，全球10大最暢銷藥物中除2個小分子藥物以外，大分子藥物占據8席，包括6個抗體藥物和2個融合蛋白。在中藥成分中，中藥大分子主要包括多糖、蛋白質和部分多肽等藥用價值巨大[9]。例如人參多糖、黃芪多糖、當歸多糖、阿膠蛋白等，具有顯著的免疫調節作用[10-11]。因此，借助藥物設計學知識，在深刻理解大分子藥物的起效機制前提下，結合中醫古籍及大量前期文獻，對中藥蘊含的大分子活性藥效物質加以開發利用，將推動我國在該領域的研究進程。

4基于中藥礦物藥的藥物設計教學案例及思考

中藥礦物藥在新藥發現中的案例曾驚艷世界。我國血液病專家張亭棟教授利用三氧化二砷的聯合靶向治療，將砒霜這一人們談之色變有毒礦物中藥用于治療死亡率極高的慢性粒細胞白血病[12]，取得了舉世矚目的治療效果[13]。在藥物設計中，大家要思考如何將礦物藥為我們所用？這是西藥研究不曾遇到的問題，這也是藥學學生利用藥物設計學知識在研究中藥新藥過程中，有待解決的一項重要任務。開發學生背靠中醫藥，面向現代生物醫藥的思維模式，是中醫藥院校應該著重發展的特色之一。

5基于中藥配伍思維的藥物設計教學案例及思考

當前用于防病治病的中藥復方，無一不是在中醫辨證和中藥配伍理論指導下形成的[14]。中藥配伍是中醫藥的靈魂所在，中醫臨床用藥講究按照君臣佐使的原則將單味中藥有機組成一個整體，以達到增效或減毒的目的。這恰恰與藥物設計學的結構拼合原理定義相似，結構拼合是指將不同的藥物單元，用化學方法拼接在一起形成一個新化學實體，以達到增效減毒或協調起效的目標[15]。因此中西方藥物設計思維碰撞，將藥物設計學的結構拼合原理和中藥配伍法則有機結合，為藥物設計提供一個新思路。例如，筆者已嘗試基于川芎-丹參、川芎-當歸藥對中的活性成分開展川芎嗪—酚酸衍生物的合成研究以提高神經保護活性[16-17]。這些案例為藥學專業學生提供了思考的新方向，除了中藥配伍法則可以與藥物設計學的結構拼合原理有機結合，中醫藥其他理論是否也能促進藥物設計學發展呢？比如中藥“引藥上行、引藥下行”是否可以和藥物設計學中靶向藥物設計理論相結合呢？這些問題有助于啟發藥學學生創新藥物的設計思維，期待有更多中醫藥源頭創新I類新藥用于臨床。

6基于中醫藥整體思維的藥物設計教學案例及展望

在藥物設計學課程最后的學習過程中，所探討的中醫藥指導現代藥物研發應該不僅僅包括在中藥中發現具備良好開發前景的活性成分，還應該深刻理解中醫藥的用藥思維和治療哲學。因為中醫藥作為古老中國最偉大的成就之一，不僅僅是醫藥學知識，更是一種思維方法，是中華優秀傳統文化的代表。雞尾酒療法用于抗艾滋病的臨床應用，也是一種西藥復方藥物用于臨床的有益嘗試，這與中藥復方用藥本是異曲同工、殊途同歸。在藥物設計學學習中嘗試用平衡的思維指導學生進行藥物改造及聯合用藥，是中醫藥整體思維賦予我們的力量。同時，強調以人為本也是中醫用藥的特點，因此培養學生以人為本的新藥設計思維，考慮患者的疾苦與依從性，不惟自身利益與經濟利益是圖，也是每一位中醫藥院校師生的職責與使命。自強之道，以作育人才為本。人才培養是藥學事業未來發展的根基，系統掌握藥學專業知識，培養具有中醫藥背景的藥學人才離不開中醫藥高等教育[18]。在已有藥物設計學基礎之上，加入中醫藥藥物發現案例，不僅是特色的體現，更能讓學生明白自己所學所用之間的聯系。既領會現代藥物設計的世界主流趨勢，同時保留源自中醫藥的特色新藥研發模式，將中醫藥思維與特色滲透進藥物設計學課程，將推動現代藥物研發進程。本文旨在通過案例教學、思考引導等方式為中醫藥行業高校藥學專業課程建設提供一個有益的探索思路。

作者：王鵬龍 李桐 徐冰 劉永剛 張燕玲 石晉麗 雷海民 單位：北京中醫藥大學中藥學院