倍他司汀治療眩暈研究論文

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摘要目的：分析倍他司汀作用機理及臨床應用的研究進展。方法：在對其作用機制全面分析的基礎上，對國外臨床研究進行綜述。結果與結論：從近20年的研究成果來看，倍他司汀作為一個組胺H1受體的弱激動劑，H3受體的強拮抗劑，對各種程度及發作頻率的眩暈、頭暈、不平衡的癥狀均能有效控制，并能顯著改善局部腦血流量。其毒副作用也較其他抗眩暈藥低，并有長期用藥作用不減退的特點。倍他司汀是梅尼埃病和其他前庭性眩暈維持治療有效的藥物，并可用于治療頭暈、大腦局部供血不足。

STUDYADVANCESOFBETAHISTINEINTREATMENTOFVERTIGO

ABSTRACTOBJECTIVE:Themechanism,clinicaluseandstudyadvancesofbetahistinewereanalyzed.METHODS:Theadvancesinforeignclinicalstudieswerereviewed.RESULTSANDcONCLUSION:BetahistineisaweakhistamineH1receptoragonistandastronghistamineH3receptorantagonist.Fromtheachievementofthelatetwentyyears’studies,itcanbeconcludedthattheagentiseffectiveintreatmentofvertigo,dizzinessandunbalanceofvariousdurationandseverity,andcerebralbloodflowcanbealsosignificantlyimprovedbyit.ItsADRsislowerthanotherantinicdrugsandnodrugresistancewasobservedduringlongtermstreatment.

KEYWORDSBetahistine;Vertigo;Dizziness;Histamine

眩暈是由外周迷路或中樞前庭通路失常引起的臨床表現〔1〕。其病因主要有梅尼埃病、良性位置性眩暈、運動病、突發性前庭衰竭等。近20年來，人們認識到組胺及組胺受體是哺乳動物前庭系統的重要中介物質，使用組胺受體激動劑及拮抗劑治療眩暈有了很大進展〔2〕，其中倍他司汀(betahistine)由于其高效、低毒而倍受矚目。

1作用機制

倍他司汀的化學結構和藥理性質與組胺相類似。它是組胺H1受體的弱激動劑，H3受體的強拮抗劑，對H2受體幾乎沒有作用〔3〕。

在中樞神經系統，許多研究已證明組胺同時作為局部激素和神經遞質，與激素分泌，能量產生，睡眠同清醒，腦血流量的調節相關。組胺H1受體與磷酸肌醇通路相耦聯，通過第二信使使鈣離子動員，對外周及中樞的微血管均有很強的舒張作用〔2，4〕。組胺H1受體在中樞神經系統對保持清醒狀態是必不可少的，H2受體與腺苷酸環化酶系統相關，以環腺苷單磷酸作為第二信使，其在中樞神經系統的作用還有待進一步的研究〔5〕。已經發現在突觸后膜同時有H1、H2受體存在〔2〕。H3受體是存在于突觸前膜的自受體，對神經末梢組胺的合成和分泌起著副反饋調節的作用。H3受體的分布主要集中在中樞，但其對外周循環系統和胃腸道的功能起著生理調節作用〔6，7〕。體外實驗證明組胺能引起前庭中核神經元去極化，并促進這些神經元的自發性放電〔8〕。H3受體被認為與此作用有關，可能是通過抑制突觸末梢組胺的釋放，對前庭神經元的放電起下調作用〔2〕。

倍他司汀通過抑制H3受體抑制組胺的自身負反饋機制延長已分泌組胺的作用時間。目前的研究表明它抗眩暈的作用機制主要集中在：①對腦及內耳血管舒張作用。這被認為是組胺抗眩暈的最重要的作用機制〔2〕。動物實驗證明靜注倍他司汀可舒張血管，使椎-基底動脈系統血流量增加54%。還有研究表明，它可對內耳、迷路、前庭微循環系統包括毛細血管、小動脈、血管紋、螺旋韌帶中的毛細血管、小動-靜脈連拱(arcades)產生舒張作用。而且大鼠實驗顯示倍他司汀在不引起系統效應的低劑量下，就可引起迷路血流量(CBF)的增加。這種作用不能被H3受體激動劑α-甲基組胺阻斷，而能被膽堿能受體阻斷劑阿托品阻斷，這提示倍他司汀可能通過作用于迷路血管上的特殊受體，如膽堿能受體起作用〔9〕。但也有研究認為可能是α-甲基組胺等H3受體激動劑不通過血腦屏障的緣故，因此倍他司汀對CBF的作用機制尚待進一步深入研究。倍他司汀的循環系統作用在人體實驗中也得到證實，如增加腦血管病患者局部的腦血流，顯著改善老年患者大腦功能〔10〕。②影響前庭神經核。倍他司汀能劑量依賴地抑制神經沖動向前庭外側多突觸神經元傳導，這種作用并不是由于其改善腦干及神經元的血流而產生的間接作用〔11〕。倍他司汀作為H1受體的弱激動劑，H3受體的拮抗劑，本身單獨使用時對H1受體的激動作用非常微弱，但與組胺合用時，作為一個部分激動劑，能競爭性抑制病理情況下過度分泌的組胺對前庭中核H1受體的激動作用。而且這種作用不僅發生在前庭中核，也發生在大腦的其他區域，包括丘腦及皮質等有H1受體分布并受下丘腦組胺能神經系統支配的部分。這被認為是倍他司汀抗眩暈，抗運動病的機制之一〔12〕。在單側前庭神經切除術的貓模型上，倍他司汀通過作用于突觸前的H3受體和突觸后的H1受體，促進前庭、乳突狀神經核組胺的分泌，促進前庭功能的恢復，這可能與組胺增加大腦的興奮性，或者更直接由組胺作用于前庭神經核，使兩側的神經元活性恢復平衡有關〔5，13〕。

最新的研究提出以上這兩方面的作用都比較弱，不足以解釋其在臨床應用上的有效性，認為除了以上機制之外，還與倍他司汀對大腦皮質及耳蝸神經電生理的非特異作用有關〔14〕。

2藥代動力學

成人口服后迅速吸收，在3h內血藥濃度達到峰值。大部分藥物經過腎臟代謝為2-吡啶乙酸，通過尿液24h內完全排出體外。

3不良反應及禁忌癥

6347例(6311例患者，36例健康志愿者)臨床研究表明倍他司汀的副作用較少，最多見為消化道癥狀如上腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉等，引起嗜睡、無力、抑郁等較嚴重的副作用較氟桂利嗪少〔15〕。而且這些副作用大多程度很輕微，持續時間短，一般無須減量或停藥即可恢復。Cochran的研究指出這些副作用與H2受體相關的胃酸分泌過多無關，因為倍他司汀對胃酸分泌無影響。Jimenez等〔16〕于1996年報道了1例在使用倍他司汀的過程中出現氣管痙攣的個案，機制不明。與其他常用的抗眩暈藥如皮質激素、利尿藥相比，倍他司汀的副作用較輕微。

倍他司汀不能與抗組胺藥合用，抗組胺藥能降低倍他司汀的療效。兒童及哺乳期的婦女禁用。胃潰瘍、哮喘患者、孕婦只有在必要和有直接醫療監護的條件下使用。

4臨床應用

隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗已證明倍他司汀對于梅尼埃病、椎基底動脈供血不足、運動病以及頸椎病、腦動脈硬化、高血壓、腦外傷等引起的腦局部供血不足、精神因素所致的反復發作的陣發性眩暈和慢性的頭暈有效。倍他司汀一般用量為12mg,tid(應用范圍8～16mg,tid)，治療時間一般為6周或一直維持到治療結束。在所有的研究中，倍他司汀對各種程度及發作頻率的眩暈、頭暈、不平衡的癥狀均能有效控制。與組胺相比倍他司汀可以口服，治療范圍也較組胺廣泛，在抗眩暈效果方面，其相對組胺有明顯優勢〔2〕。鈣拮抗劑腦益嗪和氟桂利嗪也是臨床上廣泛應用的抗眩暈藥，其通過阻斷五羥色胺和組胺的受體，抑制鈣離子進入細胞，有舒張血管的作用。Fraysse等〔15〕設計了一個多中心、隨機、雙盲試驗比較氟桂利嗪與倍他司汀抗眩暈的有效性和安全性。一組28例，服倍他司汀16mg，tid。二組27例，早晨及中午各服1次安慰劑，晚服氟桂利嗪10mg。觀察2個月，第1個月中兩藥在控制眩暈持續時間、眩暈程度上都明顯有效，但組間分析表明倍他司汀優于氟桂利嗪。其中僅倍他司汀能明顯地控制眩暈次數及前庭癥狀。第2個月，倍他司汀效果仍好，而氟桂利嗪效果不再明顯。而Verspeelt等〔17〕認為，兩者在治療前庭性眩暈的效果上沒有顯著性差異，這可能是因為兩者使用的診斷標準以及療效評定標準不一致。

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