克林霉素臨床副作用研究論文

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關鍵詞：克林霉素;臨床副作用;預防措施

【摘要】克林霉素為林可霉素的衍生物，自1970年在我國上市以來，已有20多年的歷史，在應用中最常見的不良反應：過敏反應，注射局部刺激和肝功能異常，最嚴重的是偽膜性腸炎（PMC）。最近報道國產磷酸克林霉素不良反應發生率9.4%［2］，在惡性腫瘤放療后繼發肺部厭氧菌感染患者中的不良反應發生率為22%［3］。預防和減少克林霉素副作用的發生已成為臨床治療中的一個重要問題。

【關鍵詞】克林霉素;臨床副作用;預防措施

克林霉素為林可霉素的衍生物，自1970年在我國上市以來，已有20多年的歷史，在應用中最常見的不良反應：過敏反應，注射局部刺激和肝功能異常，最嚴重的是偽膜性腸炎（PMC）。

1克林霉素的臨床副作用

1.1胃腸道反應胃腸道反應是克林霉素最常見、發生率最高的反應，口服和肌注均可發生。表現為惡心、嘔吐、厭食、腹脹、腹瀉、腹痛等癥狀，偽膜性腸炎（PMC）致最嚴重的并發癥。腹瀉的發生率因診斷不同差異較大，約2%～20%，常見于用藥后的4～9h，可能與藥物直接刺激和腸道正常菌群紊亂有關。單純性腹瀉與PMC出現與否并不相關，前者通常短暫，及時停藥一般可自愈。現已證實PMC為難辨梭狀芽孢桿菌產生的毒素所致，其發生率各地報道不一，為0.01%～10%［4］，據流行病學調查，298例患者應用克林霉素后，3.4%的患者發生腹瀉，無一例診斷為PMC，而另一報道表明，應用克林霉素的患者10%發生PMC，口服引起PMC的發生率比注射給藥高3～4倍，而且老年及危重患者中常見。典型的病理往往在給藥后4～6h出現發熱、腹痛、腹瀉，大便成黏液膿血樣。大便涂片可見紅細胞和多形核白細胞，直腸鏡檢可見結腸黏膜有白到黃色濁斑，又是伴有明顯的潰瘍，與特發性潰瘍性結腸炎的表現相似，偽膜多由多形核白細胞、纖維素及脫落的上皮細胞組成；而單純性腹瀉其鏡檢僅見輕度水腫而無感染征象，活檢也未見異常。另外，PMC并發癥與劑量無關，通常不超過1周，如診斷拖延，往往造成病情嚴重。

1.2過敏反應口服、肌注或外用克林霉素均可引起皮疹、蕁麻疹、瘙癢，高過敏性反應（血管神經性水腫、過敏，見于對青霉素過敏者）［1］。國外有兩份早期資料（25年前）表明，應用克林霉素有25%的患者發生皮疹。但最近芝加哥Zazur等［6］在一個三級服務中心用有關醫學資料進行克林霉素過敏性調查：從1995年4月～1997年4月由3896例克林霉素注射者只有14例（0.47%）發生不良反應，而后又發現其中7例是由于其他藥物的相互作用引起。因此得出結論：克林霉素的過敏反應發生率比25年前報道的數字少得多，發生率<1%。這可能是該藥制劑質量改進的原因，也可能是醫生對該藥熟悉應用的結果。近年來國內關于克林霉素過敏的報道仍有不少。武漢有1例患者靜脈注射克林霉素磷酸后，煩躁不安、咽喉部發癢、發緊、憋氣、呼吸困難、全身起猩紅樣紅斑［7］。廣州兒童醫院發現2例過敏者，一患兒靜脈注射克林霉素后出現煩躁不安、呼吸急促、心跳加快、四肢冰冷、雙上肢微顫動，給予相應措施后，癥狀緩解。另一患兒因上呼吸道感染靜脈滴注5天左右，突然高熱寒戰、面色蒼白、四肢發紺、哭鬧不停，停止輸液并給予抗過敏治療后，恢復正常［8］。據有關專家統計，克林霉素治療痤瘡時，3.33%用藥后有輕度瘙癢及干燥感，2～3天后即迅速消失，繼續用藥不再復現［9］。比較國內外的報道，可見其過敏反應發生率的數字差別較大，這可能與給藥途徑、患者所患疾病及嚴重程度、調查者的信息來源不同有關。

1.3肝功能異常有些患者在應用克林霉素后會出現血清轉氨酶升高及黃疸，但無肝病毒指標。多數為一過性，停藥后即可消失。早期資料常描述為“可能有肝損害”。近期資料表明：轉氨酶升高主要與肌肉注射時損傷局部肌肉，同時與克林霉素磷酸酯及其代謝產物干擾轉氨酶測定時的比色結果有關，并非肝細胞損傷所致［4］，但克林霉素主要在肝中代謝，因此嚴重肝功能不全時應慎用。

1.4局部反應見于注射給藥。肌肉注射后，在注射部位偶可出現輕微疼痛。長期靜脈滴注可能會引起血栓性靜脈炎。

1.5皮膚黏膜癥狀該癥狀較為少見，患者偶可出現多行性紅斑、Stevens—Johnson或Lyell綜合征［1］。

1.6其他不良反應

1.6.1血液系統口服或肌注均可引起中性粒細胞、白細胞減少，血小板缺乏，血小板減少性紫癜，一般較輕微，停藥后即可恢復正常。

1.6.2神經系統具有神經—肌肉阻斷作用。

1.6.3心血管系統大劑量靜脈滴注可引起血壓下降、心電圖變化等心血管系統異常，宜稀釋后緩滴。

2克林霉素不良反應的防治

2.1嚴格掌握適應證和禁忌證，防止濫用該藥一般用于青霉素或頭孢菌素類無效的患者。對于普通感染一般不作為首選治療藥物。美國Mader等［10］把克林霉素列為治療脊髓灰質炎的藥物之一。但只有在菌落成功分離，敏感性確定以后，才可代替首選藥物［10］。

2.2詢問過敏史，避免過敏反應的發生上文所述廣州兒童醫院的2例過敏患者，皆有青霉素過敏史。芝加哥Mazur等［6］發現的1例接受克林霉素治療時出現嚴重水腫和皮疹的患者，對頭孢菌素類藥物過敏反應亦呈陽性。因此，有青霉素或頭孢菌素類過敏史的患者，應慎用克林霉素。兩者是否有交叉過敏有待進一步研究。

2.3聯合用藥，以提高療效國外實驗表明，治療瘧疾時，奎寧/克林霉素聯合用藥，效果好，耐受性好，30例患者中只有2例引起腹瀉［11］。用克林霉素治療AIDS患者弓形蟲腦炎的實驗表明：乙胺嘧啶與克林霉素合用效果明顯，而單獨應用克林霉素時，失敗率很高，且耐受性差［12］。克林霉素聯合氨曲南、頭孢噻肟等治療腹腔感染，可克服傳統的克林霉素/氨基糖苷類聯合用藥時的神經—肌肉阻斷作用［13］。Dodson等［14］報道以克林霉素/氨曲南治療盆腔感染，治療率達97.6%，且無不良反應發生。

2.4PMC與腹瀉的處理［15，16］立即停藥，給予甲硝唑0.75～1g/d，分3～4次服用；或加用萬古霉素0.5～1g/d，分4次口服，療程約1周。也有人建議口服桿菌肽，其優點是胃腸道吸收少，無全身不良反應，此外，價格較低。另外，要補充體液和電解質，防止電解質失調。

2.5過敏反應的處理立即停藥，而后對癥處理：注射激素或抗組胺類抗過敏藥，必要時吸氧。武漢報道的過敏患者，停藥后肌注地塞米松、氯苯那敏后癥狀緩解。廣州兒童醫院的2例患者，發現過敏反應后立即停藥并分別給予鹽酸氯丙嗪、安痛定肌注，患兒很快恢復正常。芝加哥1例患者，注射克林霉素后皮膚出現紅斑、丘疹，在不處理的情況下病情不斷加重，直至3～5天后注射氫化可的松才得到緩解［6］。分析現有資料可知，只要處理得當，克林霉素的過敏反應容易消除，但仍需警惕。

3結論

克林霉素抗菌譜廣，抗菌效力強，又不用做皮試，在臨床獲得越來越廣泛的應用，與此同時，克林霉素的不良反應日益受到人們的關注。如果能夠合理用藥，密切觀察，及時處理、搶救，這些不良反應是可以預測和減輕的。

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