腦病患者藥學服務分析

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摘要：臨床藥師對1例發生抗生素腦病的腹膜透析患者進行藥學服務。患者出現抽搐、眩暈癥狀時，藥師對不良反應進行分析，建議醫師停用頭孢米諾鈉；并對患者及家屬進行詳細的用藥教育。藥師建議被采納，患者精神癥狀較前好轉。由于腹膜透析患者藥代動力學特殊、用藥情況復雜，藥師及醫師需要特別關注。臨床藥師積極提供藥學服務，對促進患者安全、合理用藥具有重要的意義。

關鍵詞：腹膜透析；頭孢米諾鈉；抗生素腦病；藥學服務；臨床藥師

腹膜透析（peritonealdialysis，PD）因具有操作簡單、安全有效、居家治療等優點已成為終末期腎衰患者適宜的替代治療方式，近年來我國PD患者數量持續增長[1]。腎功能不全時，藥物在體內的吸收、分布、代謝及排泄過程會發生改變。對于PD患者，藥物的總清除量是機體的清除量與PD清除量之和，這使PD患者的藥代動力學變得更為復雜[2]。頭孢米諾鈉化學結構中的β-內酰胺環結構與中樞抑制性神經遞質γ-氨基丁酸（GABA）相似，可通過干擾γ-GABA受體的功能，導致神經元過度興奮和突觸后膜去極化，使神經系統刺激閾下降誘發抗生素腦病[3]。本例是PD患者使用頭孢米諾鈉后導致抗生素腦病，現就該病例進行分析，探討臨床藥師在促進腹膜透析患者安全、合理用藥中的作用。

1病例介紹

1.1病史資料。患者，女，14歲，2013年3月20日因反復顏面部水腫1月余來本院就診，診斷為①IgA腎病（Ⅴ級），②肺部感染。2015年7月2日因慢性腎衰竭尿毒癥期在本院行腹膜透析置管術，之后規律腹膜透析。2017年6月12日因腹膜透析1年余入院復查。既往無食物、藥物過敏史。入院體格檢查：體溫36.6℃，脈搏88次•min－1，呼吸18次•min－1，血壓139/99mmHg（1mmHg＝0.133kPa）。發育正常，身高145cm，體重30kg。精神、飲食、睡眠可，大便正常，小便約50mL•d－1。診斷為①慢性腎臟病5期腹膜透析；②IgA腎病；③高血壓病3級（很高危組）；④腹膜透析置管術后。1.2治療過程。患者入院后完善相關檢查，血常規：WBC5.77×109•L－1↓、Neut3.11×109•L－1、HSCRP1.4mg•L－1、Hb75g•L－1↓。血生化：K3.69mmol•L－1、Na128.4mmol•L－1↓、Cl85mmol•L－1↓、Cr837μmol•L－1↑，Alb34.9g•L－1↓。其他檢查指標如血脂、肝功能等正常。給予硝苯地平控釋片、厄貝沙坦片、琥珀酸美托洛爾緩釋片、甲磺酸多沙唑嗪緩釋片降血壓，重組人促紅素注射液、琥珀酸亞鐵片、葉酸片改善貧血，金水寶膠囊、復方α-酮酸片改善腎功能，濃氯化鈉注射液改善低鈉血癥。繼續PD治療，完善相關檢查，評估腹膜功能、透析充分性。2017年6月16日患者發熱、咳嗽咳痰，體溫最高可達39.2℃，腹水常規：無色、透明，RBC420×106•L－1，WBC25×106•L－1。李凡它氏試驗陰性，暫可排除PD相關性腹膜炎。考慮該PD患者免疫功能減退，需積極預防感染，給予頭孢米諾鈉粉針（美士靈，日本明治制果株式會社，生產批號：CMMMDN1434）1.0g＋0.9%氯化鈉注射液100mLq12hivgtt6月16日－6月22日抗感染治療；肺力咳口服液15mLtidpo6月19日－6月20日止咳化痰等對癥支持治療。6月20日患者血常規提示WBC4.1×109•L－1↓，HSCRP9.5mg•L－1↑。考慮病毒性呼吸道感染，加用利巴韋林注射液0.3gqdivgtt6月20日－6月23日。6月22日21：35患者突發抽搐、眩暈，給予地西泮注射液5mgqd肌內注射后好轉，但精神較差。急查血常規：WBC5.86×109•L－1、Neut3.28×109•L－1、HSCRP8.4mg•L－1↑、Hb98g•L－1↓。血生化：K3.89mmol•L－1、Na137.3mmol•L－1、Glu5.28mmol•L－1、Cr931μmol•L－1↑、Alb37.1g•L－1。頭顱CT：右側頂葉白質見小類圓形低密度影，建議復查；兩側篩竇、后組篩竇炎癥。6月22日停用頭孢米諾鈉粉針后，繼續規律PD治療。6月23日患者癥狀較前好轉。6月27日患者一般情況可，出院。

2不良反應藥學監護

PD患者由于自身免疫功能減退容易發生肺部感染。PD合并肺部感染時以革蘭陰性菌為主，以肺炎克雷伯桿菌和大腸埃希菌常見，革蘭陽性菌中以肺炎球菌為主[4-7]。頭孢米諾鈉為頭霉素類衍生物，對多種細菌產生的β-內酰胺酶穩定，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌顯示了較好的抗菌活性，尤其對肺炎克雷伯桿菌和大腸埃希菌具有很強的抗菌力[8]。因此，該患者6月16日出現高熱、咳嗽、咳痰等癥狀，結合既往肺部感染用藥史，選用頭孢米諾鈉抗感染治療。6月22日患者出現抽搐、眩暈癥狀，臨床藥師進行了詳細的分析，建議醫師停用頭孢米諾鈉。之后患者精神好轉，未再出現類似癥狀。臨床藥師主動與患者家屬溝通，耐心解釋PD患者由于特殊的代謝狀態，在使用頭孢類抗生素時容易發生抗生素腦病等不良反應；并告知及時停藥后癥狀可以恢復，消除患者及家屬的顧慮，積極配合醫師治療。

3分析與討論

3.1不良反應關聯性評價。該患者使用頭孢米諾鈉后中出現突發抽搐、眩暈。根據衛生部藥物不良反應監測中心的判定原則，臨床藥師分析：①該患者從2017年6月16日開始使用注射用頭孢米諾鈉，2017年6月22日出現抽搐、眩暈癥狀，有合理的時間先后關系；②頭孢米諾鈉說明書中已記載該藥偶可引起不適感、眩暈、喘鳴等不良反應，此癥狀符合該藥品已知的不良反應；③患者使用頭孢米諾鈉前無明顯神經系統表現，發生抽搐、眩暈后，急查血常規、生化、血糖等指標，其中血鈉（Na）137.3mmol•L－1已在正常范圍內，其余指標與用藥前相比無特殊改變，可排除尿毒癥腦病、低鈉血癥及血糖異常所致精神癥狀；發生不良反應時血常規WBC較前無顯著上升，可排除感染導致的意識障礙；患者肝功能正常，排除肝性腦病；頭部CT未見異常，可排除器質性腦病。因此患者的精神癥狀不能用患者的原發病或其他可能疾病來解釋；④患者停用頭孢米諾鈉后，癥狀很快好轉，同時使用其他藥物，未再出現類似精神癥狀，可見不良反應與其他藥物無明顯關系；⑤患者于2013年4月因肺部感染曾使用頭孢米諾鈉（1.0gq12hivgtt4月15日－4月18日），當時患者血肌酐為65μmol•L－1，未出現類似的不良反應；目前患者為慢性腎臟病5期行PD治療，繼續使用同等劑量的頭孢米諾鈉，而PD并不能將頭孢米諾鈉充分清除，導致藥物蓄積誘發不良反應。綜上所述，該患者的精神癥狀很可能與頭孢米諾鈉相關。3.2不良反應發生機制。該患者發生抗生素腦病的機制可能有以下3點：①給藥劑量偏大，PD清除少導致藥物蓄積。注射用頭孢米諾鈉（美士靈）說明書中推薦小兒用法用量為每次20mg•kg－1，每日3～4次，腎功能不全患者需要調整給藥劑量。該患兒體重30kg，給予頭孢米諾鈉1gq12h，劑量偏大。另外，PD對藥物的清除主要與藥物的相對分子質量（Mr）、血漿蛋白結合率（bindingrateofplasmaprotein，BRPP）、表觀分布容積（Vd）有關。目前尚無PD患者使用頭孢米諾鈉的推薦劑量。同為頭霉素類的頭孢西丁正常給藥劑量為1～2gq6～8h，PD患者需調整為1gqd。考慮頭孢米諾鈉與頭孢西丁相關藥代動力學參數接近（Mr分別為541.6Da、449.4Da，BRPP分別約為61%、70%，t1/2分別為2.17～2.48h、0.75～1h，Vd分別約為486L、480L），可推測PD對其清除率也低，使藥物在體內蓄積，引起中樞神經系統不良反應；②腎衰竭患者血腦屏障和細胞膜的通透性改變，游離藥物易在神經系統蓄積；③患者使用抗菌藥物前Alb34.9g•L－1偏低，可能導致體內游離的頭孢米諾鈉增多，更容易在中樞神經系統蓄積[2-3，9-11]。

4總結

本案例中臨床藥師從藥物不良反應為切入點提供藥學服務。PD患者藥代動力學的特殊、用藥情況復雜，醫師與藥師應高度重視這類患者的藥物應用。PD患者使用抗菌藥物時需注意：①PD患者由于腎臟排泄障礙，容易導致抗菌藥物及其代謝產物在體內蓄積發生毒性反應，建議根據患者臨床癥狀及藥敏結果選擇多通道排泄的藥物，避免選擇主要經腎臟排泄的抗菌藥物；②根據患者個體情況（如殘余腎功能、腹膜功能、透析充分性等）與藥物特性調整劑量或給藥時間，必要時進行血藥濃度監測；③無尿或少尿的患者應慎用或不用PD清除率低的藥物；④用藥期間對患者進行藥學監護與用藥教育，密切觀察有無不良反應發生。當出現不良反應時需及時停藥，應積極對癥處理，調整用藥及PD處方。必要時給予血液透析，部分可聯用血液灌流[12-15]。

作者:劉晶 楊秀娟 賀帥 黃斌 鄧勛 單位:1.南方醫科大學珠江醫院藥劑科 2.遵義醫學院第五附屬（珠海）醫院藥劑科