急性冠狀動脈管理論文

導語：急性冠狀動脈管理論文一文來源于網友上傳，不代表本站觀點，若需要原創文章可咨詢客服老師，歡迎參考。

性冠狀動脈(冠脈)綜合征（ACS）包括不穩定型心絞痛（UA）、急性心肌梗死（AMI）和心源性猝死，其危害甚大。冠脈斑塊破裂及隨之發生的血小板聚集和血栓形成是動脈粥樣硬化導致ACS的最重要機制。有人提出炎癥與ACS密切相關，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)，尤其是ACS為一種炎癥過程，故認為炎性因子C反應蛋白（CRP）、白細胞介素-6(IL-6)等為ACS的危險因子(1)。現就其作用綜述如下。

1ACS冠脈內局部炎癥存在證據van-der-Wal等(2)研究死于AMI患者的斑塊，其中含有泡沫細胞、巨噬細胞、淋巴細胞和肥大細胞，巨噬細胞和T淋巴細胞是斑塊破裂部位的主要細胞類型，并有白細胞和平滑肌細胞上人類白細胞抗原-DRⅡ(HLA-DRⅡ抗原)的大量表達。血清中巨噬細胞的標記物Neopterin在ACS中明顯增加(3)。斑塊肩部是炎癥好發部位，有大量激活的肥大細胞存在，肥大細胞通過釋放類胰蛋白酶(tryptase)和糜蛋白酶(chymase)引起基質降解從而使斑塊不穩定、易于破裂。激活的肥大細胞常出現在梗死相關的冠脈血管的外層，其密度是正常的2倍，整個血管外層參與炎癥過程。當肥大細胞激活時能釋放組胺及其他內源性的血管收縮劑導致冠脈痙攣，從而引起臨床癥狀。介入手術時取出斑塊組織標本和尸檢研究結果是一致的。ACS患者IL-2受體（CD25）陽性的T淋巴細胞百分比明顯增加，缺血越嚴重增加越明顯。表明不穩定斑塊內免疫反應是激活的。T淋巴細胞釋放的γ-干擾素通過抑制平滑肌細胞的增殖和減少膠原的合成使斑塊不穩定(4)。所以活化的T淋巴細胞及其產物可作為一種新的預防和治療ACS的靶標(5)。炎癥細胞因子能引起粥樣斑塊部位血管平滑肌細胞的凋亡。粥樣斑塊內的巨噬細胞表達的基質金屬蛋白酶(MMPs)使膠原降解，細胞外基質可使斑塊結構不易于破裂。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和IL-1可上調MMPs。參與炎癥反應并在粥樣硬化形成過程起關鍵作用的許多基因可被轉錄因子核因子-κB（NF-κB）激活，NF-κB在轉錄活化單核細胞趨化蛋白-1方面是必需的，并能誘導金屬蛋白酶基因。在人粥樣斑塊血管內膜和中膜發現有活化的NF-κB，且NF-κB活化的程度與冠心病程度相關，并發現UA患者白細胞中NF-κB選擇性高度活化。

2ACS全身炎癥存在的證據

研究認為，ACS冠狀竇單核細胞和粒細胞上CD11b/CD18整聯蛋白受體表達比主動脈竇多，活化的白細胞又增加CD11b/CD18整聯蛋白受體與活化血小板和內皮細胞的相互作用的數量。在冠心病模型中發現，中性粒細胞與冠脈內皮相互作用可導致內皮功能紊亂。ACS患者循環中的中性粒細胞具有較低的髓過氧化物酶含量，UA治療后，中性粒細胞髓過氧化物酶就會回升到與穩定型心絞痛(SA)和對照組相似，因此中性粒細胞活化是在UA的活動期。血白細胞數增加可以預測ACS預后(6)，炎癥介質（如補體系統、集聚的免疫球蛋白、免疫復合物）、炎性因子和纖維蛋白降解產物均可導致中性粒細胞活化。在體外遇到免疫或非免疫刺激因素后，單核細胞表面就表達出組織因子并能特異性激活凝血過程。UA患者的血淋巴細胞能誘導培養的單核細胞組織因子活化，而SA和對照組則不能。淋巴細胞誘導單核細胞促凝血活性是活動UA的一個特征，這一特征在急性缺血后的8~12周可能不會被檢出。在急性期，應用肝素能降低纖維蛋白肽A濃度。UA患者血中淋巴細胞活化并且免疫反應出現在不穩定的缺血癥狀之前。與SA相比，UA患者CD＋4和CD＋8淋巴細胞HLA-D表達增加。可溶性CD40配體在ACS中也明顯增加(7)。反映患者體內炎癥活動程度的CRP水平與冠心病尤其是ACS密切相關(8)。CRP可能促進血栓形成和動脈粥樣硬化形成。IL-6水平在UA患者中明顯升高，并與短期冠脈事件有關。在ACS患者中發現了可溶性細胞內黏附分子-1（sICAM-1）、IL-6和CRP增高的炎癥反應(9)。補體系統激活也是與動脈粥樣硬化相關的慢性炎癥過程的一個主要組成部分。另有研究證實肺炎衣原體與ACS密切相關(10)。

3ACS的炎癥指標

3．1CRP：CRP濃度在UA和AMI中是增加的(11)。心肌細胞損傷時，盡管肌酸激酶和肌鈣蛋白T濃度正常，但CRP和血清淀粉樣蛋白A是增加的。CRP和血清淀粉樣蛋白A是一種非特異性的急性期反應蛋白，在大多數炎癥、感染和組織損傷觸發下，由細胞因子介導肝臟產生。介導肝臟急性期反應蛋白產生的主要細胞因子有IL-1和IL-6。大量流行病學研究證實，在健康人群中，CRP少量增加即可增加AMI的危險。因此有強有力的證據認為CRP是缺血性心臟病的獨立危險因子，但機制還不清楚。CRP通過結合C1q和H因子激活經典的補體活化途徑。在粥樣斑塊內，CRP和終末補體復合物一并存在。CRP也能通過單核細胞引起組織因子表達。CRP在全面判斷心血管事件方面起到重要的作用(12)。ACS早期血運重建后，CRP增加是近期和長期預后的獨立預測因子(13)。另外，SA患者放入支架后粥樣斑塊破裂，CRP濃度增高(14)。也有人認為UA患者住院時的CRP>3.0mg/L對其預后價值不大。

3．2細胞黏附分子：內皮是一種動力器官，通過各種機制抑制血液凝固和白細胞黏附，保持血液的流動性。組織損傷時，內皮細胞活化，表達細胞黏附分子，黏附分子介導活化的白細胞和血小板結合到內皮表面。白細胞結合和外滲的過程主要依賴于內皮細胞上的選擇素和免疫球蛋白，選擇素和免疫球蛋白通過與白細胞上的整聯蛋白相互作用。人粥樣斑塊內內皮細胞、巨噬細胞和平滑肌細胞上均有ICAM-1表達。Pasceri等(15)報道CRP(>5mg/L)可引起臍靜脈和冠脈內皮細胞內的ICAM-1、血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)和E選擇素的表達。細胞外的這些黏附分子能被酶分解并在血清中檢測到，被稱為可溶性黏附分子。在ACS癥狀出現的最初72h,sICAM-1、可溶性P選擇素和可溶性VCAM-1(sVCAM-1)持續增加，而可溶性E選擇素下降。也有證據支持ACS患者sVCAM-1濃度增加與不良預后有關。sVCAM-1濃度增加與CRP一樣可提供預后價值(16)。另外，VCAM-1被敲除小鼠可阻斷粥樣病變的發展(17)。這些證據肯定了炎癥在ACS中的重要病理作用，并提示炎癥反應的強度（以增加的CRP和sVCAM-1濃度表示）影響著臨床預后(18)。

3．3其他炎性指標：血栓烷素B2局部釋放到冠脈血管中與UA缺血性胸痛有關。UA患者尿中白三烯D4和E4分泌是增加的。這些發現與在患者中檢測到全身炎癥成分是一致的。血清淀粉樣蛋白A也是一種肝臟產生的急性期反應蛋白，心肌細胞損傷時增加。IL-6在UA中是增加的，與CRP有很好的相關性，高濃度與不良預后相關。

4ACS后炎癥持續存在的證據

盡管ACS患者經溶栓、抗凝、抗血小板和介入性治療，但仍有12%~16%在出院后4~6個月發生了主要的心臟事件(19)。ACS臨床癥狀消退后幾周甚至幾個月可持續不穩定，有可能再發UA、AMI或猝死。也有認為不論臨床癥狀是否消退，炎癥過程都持續存在。Biasucci等(20)報道血清CRP濃度在出院后也持續升高，3個月后隨訪，50%患者呈現Braunwald分級ⅢBUA。CRP持續升高與頻繁住院有關。因此再發缺血事件與持續性炎癥刺激有一種潛在的聯系。Ault等(21)報道在急性冠脈缺血事件后，患者有血小板持續活化的證據。血小板相關的P選擇素是血小板活化的敏感指標，在ACS臨床穩定后1個月仍可保持升高，這種持續性的血小板活化可能是持續炎癥刺激的結果。ACS后半年sICAM-1、sVCAM-1、可溶性E選擇素和可溶性P選擇素持續升高。但也有作者認為血小板活化指標和血清CRP濃度相關性較差。

5感染因素和ACS在動脈粥樣硬化開始和發展中對感染因素的致病作用仍有爭議。急性感染能改變參與缺血事件的血流動力學和凝血及纖溶系統。血管外慢性感染（如齒齦炎、前列腺炎和支氣管炎等）能增加血管外炎性因子的產生，炎性因子可使遠處粥樣硬化加劇。血管內感染炎癥刺激物可直接加重動脈粥樣硬化形成。最常見的致病菌是肺炎衣原體和巨細胞病毒(CMV)。CMV可暗示冠脈介入后的再狹窄，43%血清反應陽性（而陰性只有8%）患者冠脈造影證實有再狹窄。再狹窄危險與IgG抗體也有關。ACS中IgE也是增高的(22)。有CMV感染的心臟移植患者嫁接部位易發生動脈粥樣硬化。肺炎衣原體血清陽性與AMI和UA有關。Burian等(23)報道熱休克蛋白60和肺炎衣原體抗體濃度增高是冠心病的獨立危險因子，兩者同時存在大大增加了危險性。所以熱休克蛋白60在粥樣硬化中也起到一定的作用(24)。從粥樣硬化部位可分離出肺炎衣原體和CMV。盡管有大量的臨床流行病學數據，但仍有問題沒有解決，如在ACS中，感染因素是獨立的致病原因還是合并因素，是否存在偶然的沒有致病作用的共存因素等。

6炎癥在ACS中的可能作用機制炎癥不僅是ACS危險增加的指標(25)，也參與了阻塞事件。急性期炎癥反應直接影響血栓形成，炎癥通過抑制內源性纖溶系統促進血栓形成增強和血塊凝固。單核細胞暴露于免疫源或其他刺激物時，在它的表面表達一種誘導促凝血因子即淋巴因子刺激血塊形成。活化巨噬細胞分泌的IL-1、IL-6等細胞因子強有力地刺激平滑肌細胞增殖和誘導肝細胞產生大量急性反應蛋白如CRP，CRP與脂蛋白結合，由經典途徑激活補體系統，繼而可產生大量終末復合物和終末蛋白C5b-9,造成血管內膜受損。單核細胞、粒細胞均含有CRP受體，CRP的大量產生，可經其受體活化，通過直接（浸潤、聚集）或間接（產生細胞因子）作用，造成血管損傷。內皮血管壁存在CRP，CRP與人類中性粒細胞緊密結合，CRP誘導補體活化，CRP與一些細胞黏附分子有關，這些黏附分子在白細胞通過內皮壁時黏附和移行中起重要作用，此過程是粥樣硬化形成開始重要的一步。存在于破裂斑塊局部的巨噬細胞能產生MMPs。ACS患者中血漿MMP-9和基質金屬蛋白酶抑制劑（TIMP-1）水平是增高的(26)。這些MMPs能引起動脈粥樣硬化斑塊纖維帽所有成分降解，T淋巴細胞和活化脫粒肥大細胞聚集增加。巨噬細胞源性泡沫細胞釋放自由基、脂質氧化產物和蛋白水解酶，降解結締組織基質，使纖維帽變薄。動脈粥樣硬化部位的肥大細胞能釋放大量的趨化因子、炎癥激活物和顆粒殘余物，它們能使單核細胞聚集和平滑肌細胞增殖。這些肥大細胞通過釋放類胰蛋白酶和糜蛋白酶，激活斑塊巨噬細胞和平滑肌細胞產生MMPs，這可能是觸發基質降解、纖維帽消化和冠脈斑塊破裂的機制。炎癥細胞的活化在ACS中也起到重要的作用，如單核細胞和T淋巴細胞活化狀態之間有一定的聯系，在某種途徑上這些免疫細胞的活化是有連接的，即一種細胞的活化可導致另一種細胞的活化。富含分葉核白細胞（PMNs）的血栓中發現有明顯的自溶現象，用尿激酶（u-PA）抗體和尿激酶受體可中和大部分活性。孵育含有PMNs的血漿可產生游離u-PA活性，u-PA也可在動物模型血栓和在體人體內血栓中檢測到。純化中性粒細胞和游離嗜酸粒細胞可產生與PMNs等價的活性，t-PA、彈性蛋白酶和組織蛋白酶G對溶解產生較少的作用，說明循環中PMNs在內源性血栓溶解中起到重要的作用(27)。7抗炎治療改善ACS預后的證據他汀類藥物具有重要的抗炎癥作用(28，29)。普伐他汀和西立伐他汀能減少粥樣斑塊的巨噬細胞含量(30)，辛伐他汀、氟伐他汀和阿伐他汀在體內和體外均能減少內膜炎癥反應并抑制組織因子和MMPs的表達(31)。因為他汀類可抑制黏附分子的表達，所以所有ACS患者不論血脂是否紊亂均應使用他汀類藥(32)。中小劑量洛伐他汀可使急性冠脈事件降低37%。相反，若ACS患者停用他汀類藥物，心臟事件就會增加(33)。將環加氧酶-2（COX-2)抑制劑Meloxicam用于ACS可降低危險性(34，35)。Ridker等(36)認為阿司匹林可減少高CRP水平AMI患者的危險性。抗生素能降低ACS的不良預后(37)。總之，局部炎癥細胞能產生和釋放細胞因子，細胞因子可激活內皮并使之具有抗黏附和抗凝特性。炎癥細胞因子可減少基質合成并增加基質降解，從而利于斑塊破裂。最終，細胞因子可增強內皮細胞和巨噬細胞中內皮素合成，導致平滑肌細胞對局部縮血管物質反應性增加。大量證據支持這樣一種假設，在動脈粥樣硬化全過程中（早期形成、病變發展和最后的血栓形成）炎癥均起到重要作用。臨床研究肯定了炎癥指標在ACS預測和預后中的價值。然而，炎癥在ACS中的詳細作用機制還不清楚，炎癥過程是冠脈斑塊破裂的前因還是后果？ACS中的炎癥成分是否為潛在的治療靶標？感染因素在ACS和冠心病中是否有致病作用？這些都是有待解決的問題。