阿奇霉素明膠微球制備工藝論文

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摘要：目的對阿奇霉素明膠微球的制備工藝和包封率、粒徑等特性進行初步研究。方法以生物降解材料明膠為載體，采用乳化聚合法制備阿奇霉素明膠微球，并采用正交試驗優化制備工藝。結果所制備的阿奇霉素明膠微球外觀圓整，平均粒徑為58.34μm，載藥量為20.11%，包封率為59.55%。結論所制備的阿奇霉素明膠微球重現性良好，粒徑范圍窄，載藥量較高，制備工藝可行。

關鍵詞：明膠；阿奇霉素；微球體；正交試驗

Abstract:ObjectiveTostudythepreparationtechniqueofazithromycingelatinmicrospheres(AZM-GMS)andtheircharacteristics.MethodsAZM-GMSwerepreparedbyusinggelatinascorematerialandemulsionchemical-crosslinkingmethods.ResultsAZM-GMSwasregularinmorphologywiththemeandiameterof58.34μm.TheloadingamountofAZMwas20.75%andencapsulationefficiencywas67.75%.ConclusionThepreparationtechnologyforAZM-GMSwasapplicable.

Keywords:gelatin,azithromycin,microspheres,orthogonaldesign

阿奇霉素是世界上第一個15元環大環內酯類抗生素，其對革蘭氏陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌以及細胞內病原體等敏感［1］。臨床上主要用于呼吸道感染,泌尿系統感染、皮膚及軟組織感染、性傳播疾病等［2］。目前，阿奇霉素依然是治療嬰幼兒呼吸道感染，以及用于搶救兒童極重型全身弓形蟲病常用的藥品。

阿奇霉素與其他的大環內酯類抗生素一樣，口服有難以被人們接受的苦味存在，臨床一直都在使用膠囊劑和腸溶片。對于嬰幼兒患者，通常將其制成干混懸劑，并在其中加入矯味劑，但這樣并不能很好地掩蓋其苦味，依然不是理想的劑型。因此，本試驗用乳化凝聚法將阿奇霉素包裹在以明膠為載體材料的微球制劑中，解決阿奇霉素苦味以及方便嬰幼兒服用的問題。同時，降低了難溶性藥物阿奇霉素的粒徑，達到提高生物利用度的目的［3］。此項研究國內尚未見報道。

1儀器與試劑

電熱恒溫水浴鍋；電動攪拌器；鼓風干燥箱；循環水式真空泵；CSB6L-180L超聲波清洗器；JA2003型電子天平；光學顯微鏡；異丙醇、乙醚、戊二醛、液狀石蠟等試劑均為分析醇。

2方法與結果

2.1阿奇霉素微球的制備

采用乳化凝聚法制備：將含有藥物的明膠混懸液（水相）滴加到攪拌狀態下含有乳化劑的液狀石蠟（油相）中，經過乳化一段時間之后，將其轉移至冰水浴中，向其中加入固化劑和脫水劑，脫去微球中的水并且使其固化，分離出微球，洗滌，干燥，即得阿奇霉素明膠微球（見圖1）。

圖1阿奇霉素明膠微球顯微圖片（×10倍）（略）

Fig.1Themicrophotographsofazithromycingelatinmicrospheres（×10）

2.2阿奇霉素微球的含量測定

2.2.1阿奇霉素最大吸收波長的確定

準確稱取阿奇霉素適量置100mL容量瓶中，用無水乙醇5mL溶解，加入pH6.8的磷酸鹽緩沖溶液稀釋至刻度［4］，搖勻，精密量取5mL置10mL容量瓶中，加入85%的硫酸溶液定容至刻度，同法在10mL容量瓶中加入pH6.8的磷酸鹽緩沖溶液5mL，加入85%的硫酸溶液定容至刻度，以此為空白，在200～800nm的范圍內進行掃描，掃描圖譜見圖1。結果表明阿奇霉素在481nm處有最大吸收。

圖2阿奇霉素最大吸收波長的掃描圖（略）

Fig.2Themaximumabsorptionwavelengthscanogramofazithromycin

2.2.2阿奇霉素標準曲線的繪制

精密稱取30mg阿奇霉素置50mL容量瓶中，用少量無水乙醇溶解，加入pH6.8的磷酸鹽緩沖溶液稀釋至刻度，搖勻，分別精密量取此溶液2、4、6、8、10mL置50mL容量瓶中，加pH6.8的磷酸鹽緩沖溶液稀釋至刻度，搖勻。精密量取上述5種溶液各5mL置10mL量瓶中，加入85%的硫酸溶液定容至刻度，搖勻，顯色。另在10mL容量瓶中加入pH6.8的磷酸鹽緩沖溶液5mL，再用85%的硫酸溶液定容至刻度，以此作為空白。于481nm波長處測定吸光度，以吸光度（A）對質量濃度（ρ）進行線性回歸，得回歸方程：A=8.3833ρ-0.1438，r=0.9994（n=5）。說明阿奇霉素在0.012～0.060mg/mL質量濃度范圍內具有良好的線性關系。

2.2.3樣品微球的含量測定

精密稱取阿奇霉素明膠微球粉末適量置100mL容量瓶中，加入pH6.8的磷酸鹽緩沖溶液50mL，再向其中加入85%硫酸溶液定容至刻度，搖勻，超聲，待微球全部溶解之后在481nm處測其吸光度，根據標準曲線方程計算微球中阿奇霉素的含量，并計算載藥量（微球中阿奇霉素的質量/微球的質量×100%）及包封率（微球中阿奇霉素的質量/所投阿奇霉素的質量×100%）。

2.3阿奇霉素明膠微球的最佳制備工藝研究

選取影響微球質量和性質較顯著的4個因素作為考察對象，即明膠質量濃度（A），油/水相體積比（B），藥物與明膠的質量比（C），乳化劑體積分數（D），以載藥量、包封率為指標，通過L9（34）正交試驗設計優選阿奇霉素明膠微球的最佳制備工藝條件，結果見表1、表2、表3。

表1因素及水平表（略）

Tab.1Factorsandlevels

從以上直觀分析與方差分析結果可知，影響阿奇霉素明膠微球質量的因素順序為：明膠質量濃度、藥物與明膠質量比、油/水相體積比、乳化劑體積分數。最佳實驗方案為：A1B1C1D2，即藥物與明膠的質量比為1∶1，明膠質量濃度為10%，油/水相體積比為5∶1，乳化劑體積分數為2%。

2.6最優處方驗證

按照最優處方工藝制備6批阿奇霉素明膠微球，肉眼觀察含藥微球為淡黃色粉末，光鏡及電鏡觀察微球形態圓整，表面附有少量藥物結晶。測得包封率、粒徑等數據見表4。結果表明：微球重現性良好，粒徑范圍窄，載藥量較高，制備工藝可行。

3討論

本實驗采用正交試驗法對阿奇霉素微球的制備工藝進行優化，對影響阿奇霉素明膠微球質量的4個因素進行了考察［5］。結果表明在阿奇霉素明膠微球的制備過程中，投藥量對微球載藥量的影響最大，呈顯著相關性。另外，對微球的粒徑大小和流動性作了考察，發現按照優化工藝條件制得的微球均能通過100目篩，這為工業生產提供了可行的條件。

表2L9（34）正交實驗結果（略）

Tab.2ResultofL9（34）orthogonaltest

表3方差分析結果（略）

Tab.3ResultofANOVAanalysis

表46批最優處方驗證結果（略）

Tab.4Resultofvalidationtestofoptimalformulations

在預實驗時發現，在較低濃度范圍時，隨著乳化劑濃度的升高制備得到的微球粒徑越小，但是在2%以后隨著乳化劑的增加，對微球粒徑的影響不大。其原因可能是乳化劑在低濃度下可以使乳液的界面和表面張力顯著降低，很少量就可以使之分散成穩定的小液滴，乳液液滴的直徑也隨其用量的增加而減小，達到一個極限值之后，此時再增加乳化劑的濃度對表面張力幾乎沒有影響，液滴的直徑和穩定性也就幾乎不變［6］。在其他實驗條件不變的情況下，采用不同的乳化時間制備微球，發現在5～20min之內不同的乳化時間對最終微球形態的影響不是很大，乳化時間少于5min，最后制得的微球圓整度不好，表面不光滑，本實驗選擇10min作為乳化時間。

通過將阿奇霉素進行微球化處理之后，阿奇霉素原有的苦味基本消除，更適用于嬰幼兒童服用。

【參考文獻】

［1］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：一部［S］.北京：化學工業出版社，2005.

［2］王英杰，李玉琴.阿奇霉素的一般藥理研究［J］.山東醫藥工業,2000,19(1):76.

［3］李振新，呂東.阿奇霉素的臨床應用［J］.醫藥導報,2001,20(5):357.

［4］GUPTAS,LEATHAMEW,CARRINGTOND,etal.Elevatedchlamydiapneumoniaeantibodiescardiovascularevents,andazithromycininmalesurvivorsofmyocardialinfarction［J］.Circulation,1997,96(2):404.

［5］傅英華.正交設計法優化托西酸舒他西林明膠微球的制備工藝及釋放度考察［J］.中國生化藥物雜志,2005,26(3):258.

［6］SIVAKUMARM，RAOPK.Preparation,characterization,andinvitroreleaseofgentamicinfromcorallinehydroxyapatite-alginatecompositemicrospheres［J］.Biomater,2002，23：3175-3181.