褪黑激素的保健功能探究論文

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Lerner(1960)［4］首次在松果體中分離出一種激素，由于這種激素能夠使一種產(chǎn)生黑色素(melanin)的細(xì)胞發(fā)亮，故取其字首Mela；同時(shí)由于它從5-羥色胺(serotonin)衍生而來(lái)，故取其后綴tonin，因此，這種松果體激素取名為Melatonin(褪黑激素)。褪黑激素在體內(nèi)含量極小，以pg(1×10-12g)水平存在。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外對(duì)褪黑激素的生物學(xué)功能，尤其是作為膳食補(bǔ)充劑的保健功能進(jìn)行了廣泛的研究，表明其具有促進(jìn)睡眠、調(diào)節(jié)時(shí)差、抗衰老、調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤等多項(xiàng)生理功能。

1褪黑激素的生物合成

褪黑激素的生物合成受光周期的制約。［5，6］松果體在光神經(jīng)的控制下，由色氨酸轉(zhuǎn)化成5-羥色氨酸，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成5-羥色胺，在N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶的作用下，再轉(zhuǎn)化成N-乙酰基-5-羥色胺，最后合成褪黑激素，［7］從而使體內(nèi)的含量呈晝夜性的節(jié)律改變。夜間褪黑激素分泌量比白天多5～10倍，［8］清晨2：00到3：00達(dá)到峰值。［9］Hakola等對(duì)夜班工人唾液中褪黑激素含量的研究結(jié)果，也證實(shí)了這種晝夜節(jié)律性變化。［10］褪黑激素生物合成還與年齡有很大關(guān)系，它可由胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，也可經(jīng)哺乳授予新生兒。因此，在剛出生的嬰兒體內(nèi)也能檢出很少量的褪黑激素，直到三月齡時(shí)分泌量才增加，并呈現(xiàn)較明顯的晝夜節(jié)律現(xiàn)象，3～5歲幼兒的夜間褪黑激素分泌量最高，青春期分泌量略有下降，以后隨著年齡增大而逐漸下降，到青春期末反而低于幼兒期，到老年時(shí)晝夜節(jié)律漸趨平緩甚至消失。［11］

2褪黑激素對(duì)睡眠的影響

Holmes研究了褪黑激素的催眠作用和對(duì)神經(jīng)化學(xué)的影響，大鼠給予10mg/kgBW褪黑激素后，用EEG檢測(cè)入睡時(shí)間，與服藥前相比，縮短一半，覺醒時(shí)間也明顯縮短，慢波睡眠、異相睡眠明顯延長(zhǎng)而且容易喚醒；給予2.5mg/kgBW，得到程度略低的、類似的催眠效果。任何劑量的褪黑激素都不會(huì)改變標(biāo)準(zhǔn)EEC模型和干擾正常的睡眠規(guī)律。［3］腹膜給予小鼠褪黑激素25mg/kgBW的催眠作用與100mg/kgBW(腹膜)環(huán)己烯巴比妥(催眠藥)的作用相似。［12］Dollins等(1994)［13］用低劑量褪黑激素對(duì)20名年青健康志愿者進(jìn)行催眠效果的研究，志愿者在上午11：45口服0.1～10mg褪黑激素后，其血清濃度達(dá)到正常人夜晚平均濃度水平；0.1、0.3、1.0和10.0等各劑量組均使受試者口腔溫度下降、入睡時(shí)間明顯縮短、睡眠持續(xù)時(shí)間明顯延長(zhǎng)、精力下降、疲勞感增加、情緒低下、對(duì)Wilkinson聽覺覺醒試驗(yàn)反應(yīng)正確率下降。Waldhauser等(1990)［14］也對(duì)20名年輕健康志愿者進(jìn)行口服80mg褪黑激素催眠效果的研究。觀察到服藥1h后血清藥物濃度達(dá)到峰值(平均為25817pg/mL)，顯著高于正常人血清濃度，睡前醒覺時(shí)間、入睡時(shí)間縮短，睡眠質(zhì)量改善，睡眠中覺醒次數(shù)明顯減少，而且睡眠結(jié)構(gòu)調(diào)整，淺睡階段縮短，深睡階段延長(zhǎng)，次日早晨喚醒閾值下降。Irina等(1995)［15］在18、20、21時(shí)給予志愿者口服0.3mg和1.0mg褪黑激素，能使入睡和進(jìn)入睡眠第二階段時(shí)間縮短，但未影響REM(Rapideyemovements，快速眼動(dòng))期，表明褪黑激素有助于改善失眠癥。因此，褪黑激素作為一種新型催眠藥物，其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)為：

(1)小劑量(0.1～0.3mg)就有較為理想的催眠效果；［15］

(2)是一種內(nèi)源性物質(zhì)，通過對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)而起作用，對(duì)機(jī)體來(lái)說(shuō)并非異物，在體內(nèi)有其自身的代謝途徑，不會(huì)造成藥物及其代謝物在體內(nèi)蓄積；

(3)生物半衰期短，口服幾小時(shí)后即降至正常人的生理水平；

(4)毒性極小。

此外，褪黑激素還有較強(qiáng)的調(diào)節(jié)時(shí)差功能。［16］

3褪黑激素的抗衰老作用

機(jī)體內(nèi)酶促反應(yīng)和非酶促反應(yīng)時(shí)可能產(chǎn)生自由基，自由基與衰老有著密切的聯(lián)系。正常機(jī)體內(nèi)自由基的產(chǎn)生與消除處于動(dòng)態(tài)平衡，一旦這種平衡被打破，自由基便會(huì)引起生物大分子如脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、核酸的損傷，導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)的破壞和機(jī)體的衰老。［17］褪黑激素通過清除自由基，抗氧化和抑制脂質(zhì)的過氧化反應(yīng)保護(hù)細(xì)胞結(jié)構(gòu)、防止DNA損傷、降低體內(nèi)過氧化物的含量。Russel等人的研究發(fā)現(xiàn)，褪黑激素對(duì)黃樟素(一種通過釋放自由基而損傷DNA的致癌物)引起DNA損傷的保護(hù)作用可達(dá)到99%，且呈劑量—反應(yīng)關(guān)系。［18］褪黑激素對(duì)外源性毒物(如百草枯)引起的過氧化以及產(chǎn)生的自由基所造成的組織損傷有明顯的拮抗作用。［19］褪黑激素還能降低腦中LPO的含量，其作用在腦的不同區(qū)域如大腦皮層、小腦、海馬、下丘腦、紋狀體等處，基本上是相同的，且均呈劑量依賴關(guān)系。但不同品系大鼠如Sprague-Dawlay和Wistar大鼠對(duì)褪黑激素的敏感性不同。［17］

4褪黑激素的調(diào)節(jié)免疫作用

Maestron發(fā)現(xiàn)，［20］功能性或藥物性抑制褪黑激素的生物合成，均可導(dǎo)致小鼠體液和細(xì)胞免疫效應(yīng)受抑。褪黑激素能拮抗由精神因素(急性焦慮)所誘發(fā)的小鼠應(yīng)激性免疫抑制效應(yīng)，以及防止由感染因素(亞致死劑量腦心肌病毒)誘致急性應(yīng)激而產(chǎn)生的癱瘓和死亡。［20］晏建軍等［21］研究了褪黑激素對(duì)H22肝癌小鼠免疫的調(diào)節(jié)作用，發(fā)現(xiàn)能提高荷瘤小鼠CD4+CD8+值，協(xié)同IL-2提高外周血淋巴細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量，增強(qiáng)脾細(xì)胞NK和LAK活性，促進(jìn)IL-2的誘生；還研究了褪黑激素對(duì)H22肝癌小鼠巨噬細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)作用，［22］發(fā)現(xiàn)注射后巨噬細(xì)胞的殺傷活性及IL-1的誘生水平均明顯提高，表明對(duì)巨噬細(xì)胞的功能有選擇性調(diào)節(jié)作用。Kethleen等(1994)［23］研究發(fā)現(xiàn)，褪黑激素具有活化人體單核細(xì)胞，誘導(dǎo)其細(xì)胞毒性及IL-1分泌的功能。

5褪黑激素的抗腫瘤作用

Vijayalaxmi等(1995)［24］體外研究發(fā)現(xiàn)，褪黑激素對(duì)137Cs的γ射線(150cGy)所造成的人體外周淋巴細(xì)胞染色體損傷有明顯的保護(hù)作用，且呈劑量—效應(yīng)關(guān)系；對(duì)自由基產(chǎn)生的物理和化學(xué)致突變性和致癌性有拮抗作用。體外試驗(yàn)表明，褪黑激素對(duì)自力霉素C引起的致突變性也有保護(hù)作用。［25］褪黑激素能降低化學(xué)致癌物(黃樟素)誘發(fā)的DNA加成物的形成，防止DNA損傷。［26］晏建軍等研究了褪黑激素對(duì)H22肝癌小鼠的抗腫瘤作用，發(fā)現(xiàn)能抑制荷瘤小鼠的腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)其存活時(shí)間，與IL-2存在明顯的協(xié)同性。［21］Danforth等分別測(cè)定了正常、乳腺癌和乳腺癌易患者3組婦女的24h血漿褪黑激素水平，結(jié)果正常婦女有晝夜節(jié)律；乳腺癌患者的白晝節(jié)律與原發(fā)瘤的甾體受體量明顯相關(guān)。在雌激素(ER)或黃體酮(PR)受體陽(yáng)性者晝至夜血漿褪黑激素均值顯著低于ER或PR陰性腫瘤病人，并與原發(fā)瘤中ER或PR受體量呈明顯負(fù)相關(guān)，表明褪黑激素與激素依賴性人乳腺癌有一定相關(guān)性。［20］褪黑激素通過骨髓T-細(xì)胞促進(jìn)內(nèi)源性粒性白細(xì)胞/巨噬細(xì)胞促進(jìn)積聚因子的產(chǎn)生，可作為腫瘤的輔助治療。［27］

6褪黑激素的毒性

由于褪黑激素是一種內(nèi)源性物質(zhì)，通過內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)而起作用，在體內(nèi)有自己的代謝途徑。血液中的褪黑激素有70%～75%在肝臟代謝成6-羥基褪黑激素硫酸鹽形式后，經(jīng)尿(80%)和糞(20%)排出體外；另5%～7%轉(zhuǎn)化成6-羥基褪黑激素葡醣苷酸形式，［28］不會(huì)造成代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積；且其生物半衰期短，在口服7～8h即降至正常人的生理水平，所以其毒性極小。Jack(1967)［12］研究結(jié)果表明，褪黑激素可溶性劑量800mg/kgBW不引起小鼠死亡。傅劍云等(1997)［29］對(duì)褪黑激素進(jìn)行大鼠、小鼠的急性毒性試驗(yàn)和致突變?cè)囼?yàn)，結(jié)果大、小鼠口服LD50均大于10g/kgBW，Ames試驗(yàn)、小鼠骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)和小鼠精子畸形試驗(yàn)均為陰性；3000多人體服用試驗(yàn)表明，每天服用多達(dá)幾克(為維持健康劑量的幾千倍)，長(zhǎng)達(dá)一個(gè)月，未見或者幾乎沒有毒性。［30］

7結(jié)語(yǔ)

國(guó)內(nèi)外有關(guān)褪黑激素的保健功能涉及調(diào)節(jié)內(nèi)分泌(抑制排卵)，［31］對(duì)腦炎病毒感染有保護(hù)作用，并降低其感染后的死亡率，［32］AIDS的治療［33］和心血管的保護(hù)作用［34］等。美國(guó)FDA(食品與藥品管理局)認(rèn)為褪黑激素可作為普通的膳食補(bǔ)充劑。到目前為止，我國(guó)衛(wèi)生部［35～39］先后批準(zhǔn)了20種(其中國(guó)產(chǎn)8種，進(jìn)口12種)含有褪黑激素的產(chǎn)品作為“改善睡眠”保健食品。褪黑激素的調(diào)節(jié)免疫功能、抗腫瘤、抗衰老等方面的保健功能正顯示其強(qiáng)大的生命力，它作為一種新型的保健食品有著巨大的潛力，有待進(jìn)一步的開發(fā)。■

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