圍絕經期綜合征研究論文

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【關鍵詞】圍絕經期；模型研究；臟器指數；自由基；組織學

圍絕經期綜合征是指婦女在自然絕經前后或因手術切除卵巢、放射治療等導致卵巢功能衰竭或喪失而出現的以植物神經系統功能紊亂為主的一系列臨床癥狀。實驗及臨床對此病做了大量深入而細致的研究?，F將近年來的實驗研究綜述如下。

1模型研究

1.1自然老化模型大鼠3～6月齡為青年期，8～12月齡為中年期，24月齡以后為老年期，由中年向老年的過渡時期為老年前期。通常可選擇12～18月齡的雌性大鼠作為女性圍絕經期綜合征的動物模型，由于此階段大量生殖內分泌功能衰退的表現與圍絕期經期婦女極為相似，因此，可采用自然老化的圍絕經期大鼠模型［1］。

1.2去卵巢動物模型去卵巢造模［2，3］是實驗中使用較多的一種方法，即：將成年雌性大鼠腹腔注射2%戊巴比妥鈉，麻醉后切除雙側卵巢，常規飼養20d，待傷口充分愈合后行陰道涂片檢查，1次/d，連續5d，證明去勢成功。

2神經內分泌免疫系統

圍絕經期綜合征的發生，是由于卵巢功能的衰退，導致神經內分泌免疫系統功能改變，引起一系列臨床證候群。近年，神經內分泌與免疫系統之間的調節環路學說已成為引人注目的課題。

2.1內分泌肖煒［4］利用自制的補腎活血中藥復方益婦寧軟膠囊，觀察去勢大鼠血清性激素水平，發現去卵巢后大鼠血清E2水平明顯降低；FSH，LH水平明顯升高；T，P水平明顯降低。各用藥組對去卵巢后大鼠血清E2水平均有顯著提高作用（P＜0.01或P＜0.05），益婦寧大劑量較小劑量作用顯著，且大劑量組能增加去勢大鼠FSH，P水平，但都無意義。江仙遠等［5］的實驗發現更年鼠表現為E2水平減低，LH，FSH水平升高，運用更年康片后可使E2水平增高，LH，FSH水平下降。王斌等［6］用自制的中藥復方對圍絕期經期大鼠的實驗也證實了上述結果。馮利等［7］通過中藥對60只去勢雌性大鼠FSH，LH，PRL，E2，P，T含量影響的實驗研究認為，卵巢功能減退，雌激素水平下降導致下丘腦垂體性腺軸生殖內分泌紊亂是引起圍絕經期代謝變化和臨床病癥的主要原因。張英等［8］觀察電針治療對去勢大鼠血清FSH，LH，E2水平的影響，結果表明治療前去勢大鼠血清E2水平明顯低于正常組，而FSH和LH水平則明顯高于正常組；電針治療后水平與模型組比較明顯升高，FSH和LH水平則明顯下降。張雅萍等［9］研究結果表明，圍絕經期綜合征患者血清E2水平低于正常對照組（P＜0.05），血清FSH，LH水平雖然高于正常對照組，但無統計學意義，而血清PRL，T水平與正常對照組比較無顯著差異。經坤寧安治療2個月，患者E2水平明顯上升與治療前比較差異顯著；FSH，LH水平是有下降，但無統計學意義；PRL，T水平在療前、療后均無顯著性差異。趙建英等［10］認為圍絕經期婦女，由于卵巢功能的逐漸衰退，體內生殖激素水平的變化，使神經內分泌失調，FSH對卵巢功能早期下降更敏感。而陳訓華［11］認為圍絕經期血清E2水平變化無規律可循。

2.2神經遞質植物神經功能紊亂是圍絕經期綜合征發病的主要表現，隨著機體的老化，神經遞質相應地發生增齡性改變，進而可能誘發潮熱、抑郁等多種植物神經功能紊亂的癥狀。因此，對植物神經遞質的測定成為探討圍經期綜合征發病機理的熱點之一。肖煒等［4］的實驗觀察了補腎復方對大鼠神經遞質的影響：去卵巢對照組與假手術相比，5HT，5HIAA的含量均明顯升高（P＜0.05），DA含量降低（P＜0.05），NE含量略有降低，但無統計學意義。各用藥組對去卵巢大鼠升高的5HT，5HIAA的含量均有顯著性降低作用（P＜0.01），益婦寧軟膠囊大劑量組作用優于小劑量組。王斌等［6］的實驗說明中藥具有部分地糾正圍絕經期大鼠中樞單胺類神經遞質紊亂的作用，改善衰退的下丘腦功能，從而延緩大鼠神經內分泌免疫網絡的老化。

2.3免疫系統正常的免疫調節依賴于復雜的細胞間的相互作用，IL2在其中起重要的調節作用，是免疫應答過程中細胞活化不可缺少的一個信號。圍絕經期大鼠血漿IL2水平明顯低于青年組，而中藥可提高IL2水平，增強血清IL2的活性，從而調節機體的細胞與體液免疫功能［6］。張雅萍等［9］的實驗表明，圍絕經期綜合征患者外圍血T淋巴細胞亞群CD3+，CD4+，CD8+，CD4+/CD8+等細胞比例與正常圍絕經期婦女比較，均無顯著性差異。然而，兩組圍絕經期婦女CD3+，CD4+，CD4+/CD8+比例明顯升高，IL-2活性水平亦顯著升高，與治療前比較有極顯著性差異，而CD8+則明顯降低，與治療前比較有顯著性差異，而且治療后的這些細胞比例接近正常參考值。因此認為圍絕經期綜合征患者和正常圍絕經期婦女的免疫功能均衰減。雌激素受體（ER）是激素調節的轉錄因子的重要代表，在女性生殖組織的生長分化中起著非常重要的作用。張英等［8］的實驗結果顯示，去勢后大鼠出現激素水平紊亂情況，外周血淋巴細胞上ER的含量也比正常大鼠明顯降低；電針治療后大鼠激素水平紊亂情況明顯好轉，大鼠ER含量明顯增高，這說明電針能調節免疫細胞的雌激素受體表達，增強機體免疫功能，從而實現從整體上協調神經內分泌-免疫網絡。

3臟器指數

肖煒等［4］的實驗發現補腎復方可以提高去勢后的大鼠降低的子宮、腎上腺指數，對胸腺指數的影響無顯著差異。王斌等［6］認為胸腺是免疫系統的中樞性器官，其萎縮必然會直接影響細胞免疫功能，對體液免疫也有間接影響。從實驗結果可以看出，圍絕經期大鼠的胸腺萎縮明顯，以皮質最為嚴重，中藥可改善胸腺的衰老及萎縮程度，并在一定程度上提高卵巢重量指數，緩解萎縮。賴遠征等［12］的實驗說明，圍絕經期SD大鼠子宮重量指數與補腎活血方的劑量呈依賴性增加，高劑量組與生理鹽水組比較有顯著性差異。梁文珍等［2］的實驗提示去勢大鼠各組子宮壁明顯變薄，益腎填精、雙補陰陽的中藥可使去勢大鼠子宮壁明顯增厚，子宮重量系數明顯增加。張濤等［3］用藥食兩用中藥復方水煎濃縮液灌服去卵巢大鼠，觀察對去卵巢大鼠腎上腺、子宮、脾臟、胸腺等器官重量的影響，發現中藥復方能增加去卵巢大鼠腎上腺、脾臟、胸腺的重量，與空白對照組比較，差異顯著；而其增加子宮重量的作用較弱，無統計學意義。張莉［13］觀察復方紫歸膠囊對去勢大鼠體重和臟器系數的影響，結果手術前各組動物體重無明顯差別，實驗結束時去勢組大鼠體重較對照組明顯增加（P＜0.05），治療組大鼠體重未見明顯增加；實驗結束時，大鼠肝、腎、胰的臟器系數間比較差異無顯著性，但去勢組大鼠子宮較對照組顯著降低，高劑量組、已烯雌酚組的大鼠子宮系數均較去勢組明顯提高（P＜0.05）。

4自由基

圍絕經期綜合征與自由基的關系越來越引起人們的重視。在實驗研究中發現，更年鼠［5］LPO水平較青年組顯著上升，SOD，GSHPx活性顯著降低，說明圍絕經期因內分泌改變有關器官出現逐漸衰老，脂質過氧化作用增加，自由基清除酶類活性下降。中藥可使LPO降低，SOD，GSHPx活性顯著升高（P＜0.05），故對自由基損傷有一定的保護作用。方玉榮等［14］認為圍絕經期婦女體內抗氧化的能力降低。袁新初［15］應用當歸注射液對圍絕經期大鼠進行靜脈注射，結果表明該藥能有效地清除超氧自由基，減少脂質過氧化反應，減少內源程序性SOD的消耗，增加SOD的活性從而減低MDA的水平。趙岫峰［16］等采用免疫細胞化學方法研究了去卵巢雌性大鼠下丘腦視前內側區（MPA）和視前外側區（LPA）內NOS陽性神經元形態學和突觸素的表達，結果不論是對照組還是去卵巢組大鼠，均可見大量NOS陽性神經元分布于LPA和MPA，NOS神經元胞體呈梭形或橢圓形。不同的是對照組的NOS陽性神經元突起明顯，分枝多或相互交織成網狀；去卵巢組的NOS陽性神經元突起很短，幾乎見不到分支；去卵巢組的動物MPA和LPA的NOS陽性神經元突起長度比對照組明顯變短，差異有顯著性（P＜0.01）。肖煒［17］等研究了去勢大鼠血清性激素，NO，NOS，SOD，MDA水平變化，結果大鼠去勢后隨著血清E2濃度下降，NO，NOS，SOD水平也下降，MDA水平升高，E2與其它指標有相關性；用具有補腎益精、活血化淤的中藥治療后血清性激素得到調節，明顯改善上述指標。方玉榮等［18］研究了圍絕經期婦女血清自由基，測定結果顯示SOD含量減少，MDA含量增加，同時作者認為強烈地脂質過氧化反應還會造成廣泛的心血管損害。

5血脂

方玉榮等［14］的研究發現，圍絕經期血脂譜發生明顯變化，其中血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）、載脂蛋白（ApoB）含量升高，而載脂蛋白（ApoAl）水平降低，均具有統計學意義。

6骨代謝

王小云等［19］的實驗說明女性在圍絕經期骨代謝紊亂，以致骨量呈進行性下降，中藥組和西藥組能明顯提高橈、尺骨的骨面密度，治療后與治療前比較有顯著性差異，而補腎健脾的中藥對病人無明顯毒副反應，因此安全可靠。陳訓華［11］通過連續3年的追蹤觀察，得出結論：圍絕經期血清激素的水平變化與骨密度（BMD）逐年下降的趨勢無相關性，而BMD下降是增齡、性激素下降以及遺傳、運動等其它多種因素共同影響的結果，雌激素在這一階段對BMD未起主導作用。蔣挺英等［20］的研究對象中，隨著年齡的增長，E2水平下降顯著；PTH（甲狀旁腺素）的水平有所升高；CT（降鈣素）水平有所下降。與正常對照組相比，圍絕經期組P＜0.05，絕經期組P＜0.01。1，25（OH）2D3有所降低，但圍絕經期組與絕經期組間無顯著性差異。因此認為，E2在骨代謝過程中起著十分重要的作用。叢建華等［21］實驗結果顯示，圍絕經期患者血清T4濃度明顯低于對照組（P＜0.01），T3，TSH濃度與對照組比較無顯著變化；圍絕經期綜合征患者BGP濃度與對照組相比，差異不明顯（P＞0.05），資料顯示圍絕經期婦女甲狀腺激素濃度減少，可引起體內鈣磷代謝紊亂，發生負鈣平衡，容易導致骨質疏松。張莉［13］發現大鼠切除雙側卵巢后，血鈣含量無明顯變化，但血磷值下降，中藥高劑量組、已烯雌酚組均可使降低的血磷值恢復正常。

7組織學觀察

動物實驗的組織學觀察主要是卵巢、腎上腺。江仙遠［5］實驗發現更年鼠組原始卵泡少，退化卵泡多，發育正常的卵泡少，黃體數量少；更年康組初級生長卵泡增多，次級和成熟卵泡少，黃體數量少；青年鼠組原始卵泡多，初、次級卵泡增多，黃體最多；更年鼠組腎上腺皮質束狀帶較青年鼠變薄，球、網狀帶增厚（P＜0.01），球狀帶變?。≒＜0.05），而網狀帶亦有所改變，但差異無顯著性。張雅萍等［22］研究結果顯示，青年大鼠光鏡觀察卵巢皮質內有較多和各級生長卵泡、成熟卵泡及黃體，閉鎖卵泡很少。圍絕經期大鼠生長卵泡較少，但閉鎖卵泡較多，電鏡觀察圍絕經期組大鼠卵巢顆粒細胞內線粒體較少、空變，滑面內質網不豐富，呈現細胞凋亡特征。

8其它

賴遠征等［12］實驗結果表明，補腎活血方使圍絕經期SD大鼠陰道上皮細胞出現不同程度角化現象，中、高劑量組與生理鹽水組比較有顯著性差異；對體重的影響不大。魏濤等［23］采用放射免疫測定法（RIA）檢測了138例圍絕經期婦女血清FSH，LH，E2，瘦素水平，并與4名育齡婦女各項指標對照比較。結果表明瘦素在月經紊亂期婦女中有較明顯變化，提示瘦素參與了圍絕經期婦女的正常生理變化，并通過一些途徑參與了激素的調節。胡守杰等［24］的臨床研究表明，圍絕經期婦女血清瘦素水平與體重指數呈正相關，圍絕經期婦女平均瘦素濃度和高瘦素者比例均大于育齡期婦女，因此作者推測可能是圍絕經期婦女卵巢功能逐漸減退后自身的一種代償機制，其血清濃度均與年齡無關。

9展望

中醫藥對圍絕經期綜合征的研究取得了可喜的成績，療效肯定，前景廣闊，進一步對其進行深入研究，將具有十分重要的理論和實際意義。但目前的實驗及臨床研究尚存在一定問題。

9.1目前關于圍絕經期綜合征的實驗研究模型主要集中在動物模型上，而圍絕經期的癥狀表現以主觀感覺為主，動物無法表達，因此模型的建立難以和實際相符。如何建立中醫癥狀的動物模型，是目前實驗研究亟待解決的問題。

9.2應在中醫理論指導下，運用DME、循證醫學的技術與方法，加強科研設計，開展大樣本的隨機對照試驗，提高中醫藥治療本病的科學性、客觀性和可靠性。

9.3應進一步深入到分子水平，進行多層次、多靶點的研究，揭示中藥對機體的調節機制。

相信中醫藥在防治圍絕經期綜合征的有關疾病研究中會有更廣闊的前景。

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