發熱性疾病解熱機制探討論文

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編者按：本文主要從中藥組方退熱的機制研究；單味中藥及其有效成分退熱的機制研究；中成藥退熱的機制研究進行論述。其中，主要包括：發熱是一個癥狀，可見于臨床上的諸多疾病、體溫調節性升高的機制及同時啟動的限制發熱的機制、桂枝湯、桂枝湯可通過多種途徑起到退熱作用，使發熱機體解熱、桂枝湯的解熱效應通過干擾蛙皮素受體及其功能起作用、銀翹散、促進呼吸道腺體分泌而對呼吸道炎癥有治療作用，并有廣譜抗菌作用、抗病毒退燒飲、抑制LP家兔發熱同時，也抑制了下丘腦cAMP含量的增多、高熱是臨床上常見的一種急癥、新博柴黃沖劑、痰清注射液、雙黃連粉針劑、中藥清毒退熱煮散劑、腦熱清（NRQ）口服液、清開靈（QKL）注射液等，具體請詳見。

【摘要】發熱是臨床上常見的一個癥狀，中醫對于發熱疾病的治療有一定的優越性，而近年來學者們圍繞中醫藥退熱的機制展開了一系列深入的研究。本文僅從三個方面將近幾年的研究略作整理歸納，共同探討。

【關鍵詞】中醫藥退熱退熱機制

發熱是一個癥狀，可見于臨床上的諸多疾病。現代生理學和病理生理學認為，發熱是在致熱原的作用下，體溫調節中樞的調定點上移而引起的調節性體溫升高。目前認為，發熱時體溫上升的高度是正、負兩種調節機制相互作用的結果，即體溫調節性升高的機制及同時啟動的限制發熱的機制（體溫上升被限定于一定高度，稱為熱限）［1］。在此基礎上，學者們對于發熱性疾病的解熱機制進行了探討，發現其可在多個環節起作用，充分顯示了中醫藥退熱的優越性。作者僅將近幾年的研究從三個方面略作歸納，整理如下。

1中藥組方退熱的機制研究

1.1桂枝湯

近年來對于桂枝湯的解熱機制研究的比較多［2］。桂枝湯在《傷寒論》中占有重要地位，大量研究證明，桂枝湯可通過多種途徑起到退熱作用，使發熱機體解熱。桂枝湯可對抗發熱激活物、內生致熱源（EP）如白細胞介素-1（IL-1）、干擾素（IFN）、腫瘤壞死因子（TNF）的致熱作用，實驗表明［3］，大鼠口飼桂枝湯均能使因腦室注射IL-1、IFN和TNF形成的發熱曲線下移，具有解熱作用。桂枝湯可調節前列腺素E2（PGE2）、環磷酸腺苷（cAMP）、5-羥色胺（5-HT）等中樞發熱介質和三磷酸肌醇等第二信使及內源性降溫物質精氨酸加壓素（AVP）的含量。實驗發現，桂枝湯可使發熱動物的PGE2水平下降，腦室注射PGE2可引起快速顯著的體溫升高，口飼桂枝湯20min內即可降低其升溫反應［4］。桂枝湯對酵母誘導的發熱大鼠（下丘腦中cAMP含量顯著升高）可顯著抑制腺苷酸環化酶（AC）活性，從而使下丘腦cAMP合成減少，繼而達到降低該部位異常升高的cAMP含量，導致體溫調定點下移［5］。實驗大鼠皮下注射酵母混懸液導致局部炎癥反應，在引起發熱的同時，下丘腦組織中5-HT含量也顯著升高，而桂枝湯有效部位A(Fr·A)在使動物高體溫向正常水平起調節作用的同時，也使下丘腦5-HT含量趨于正常［6］。酵母致熱大鼠的下丘腦和隔區AVP含量明顯升高，提示內源性降溫物質AVP釋放增加和利用降低，Fr·A則可促進隔區AVP釋放，從而降低其含量，以至接近正常水平，表明腦中隔區AVP釋放的增加可能參與Fr.A解熱過程［7］。此外，桂枝湯的退熱作用還與熱休克蛋白（HSP）及蛙皮素等有關，實驗結果提示，桂枝湯的解熱效應通過干擾蛙皮素受體及其功能起作用［8］。Fr·A對酵母性發熱大鼠下丘腦HSP70含量升高有一定的拮抗趨勢，表明Fr·A對HSP70的調節可能是其降溫作用的機理之一［9］。桂枝湯對動物發熱體溫降溫調節作用的研究報道目前已得到廣泛的關注，有關此作用更多的機制和原理還有待今后作進一步的研究和探討。成都醫學院學報

1.2銀翹散

組方：銀花，連翹，竹葉，蘆根，黃芩，石膏（先煎），荊芥，豆豉，桔梗，蟬蛻，僵蠶，大黃。頭痛身痛者加白芷、葛根；咽痛者加射干、板藍根；咳嗽、胸痛者加半夏、瓜蔞；尿頻、尿急、尿痛者加滑石、前仁。方中所用的銀花、連翹、黃芩、竹葉等均為較強的廣譜抗菌中藥，對金黃色葡萄球菌、腦膜炎雙球菌、溶血性鏈球菌、傷寒桿菌等有明顯的抑制作用；大黃不僅是一味較強的廣譜抗菌藥，還對流感病毒有抑制作用，而且能增強細胞的免疫功能；石膏可抑制發熱時過度興奮的體溫調節中樞，有強而快的退熱作用；荊芥、豆豉有發汗解熱作用；蟬蛻、僵蠶有催眠、抗驚厥及抗過敏作用。諸藥合用，集西藥抗菌、抗病毒、抗過敏、退熱、發汗作用于一方，故對感染性發熱疾病效果甚好［10］。

1.3荊防散加味

組方：荊芥，防風，板藍根，貫眾，生石膏，知母，連翹，蟬蛻，藿香，薄荷，苡仁。現代藥理證實石膏、知母能抑制炎癥反應，減少血液、中樞神經內的炎癥介質，從而起到退熱消炎作用；而板藍根、貫眾、連翹，已證實具有重要的抗病毒、消炎功效［11］。

1.4加味桑菊飲

組方：桑葉，菊花，桔梗，連翹，杏仁，薄荷（后下），蘆根，生甘草，荊芥，黃芩。現代研究證明，寒涼藥物治療各種原因引起的發熱，主要是通過對病原微生物的作用，及對機體的免疫功能和腎上腺皮質功能的影響而達到退熱目的。現代中藥藥理研究證明，荊芥水煎劑可增強皮膚血液循環，增加汗腺分泌，有微弱解熱作用。薄荷油內服通過興奮中樞神經系統，使皮膚毛細血管擴張，促進汗腺分泌，增加散熱；能促進呼吸道腺體分泌而對呼吸道炎癥有治療作用，并有廣譜抗菌作用。鮮桑葉煎劑體外試驗對金黃色葡萄球菌、乙型溶血性鏈球菌等多種致病菌有抑制作用。黃芩煎劑在體外有較廣的抗菌譜，對流感病毒等有抑制作用。石膏對內毒素發熱有明顯的解熱作用，在體外培養上，石膏的Hank液能增強家兔肺泡巨噬細胞對白色葡萄球菌及膠體金的吞噬能力，并能促進吞噬細胞的成熟。根據現代藥理研究及發熱機理分析加味桑菊飲的退熱作用是綜合作用的結果，抑制病原微生物及其代謝產物的釋放；抑制炎性滲出；增加吞噬細胞的吞噬能力，提高機體免疫力以及中樞性退熱作用［12］。

1.5清解湯

溫氏［13］用清解湯（由荊芥穗、柴胡等藥組成）治療小兒發熱。實驗證明，本方能明顯的降低由巴豆油引起的小鼠耳部炎癥灶毛細血管通透性，以及抑制大鼠由明膠液引起的白細胞游出，從而表明其有抗炎作用。

1.6新加香薷飲

組方：香薷，銀花，鮮扁蘭花，厚樸，連翹。現代藥理研究證實，香薷、銀花、連翹、厚樸、扁豆均對金黃色葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性鏈球菌、痢疾桿菌、大腸桿菌、傷寒桿菌及流感病毒、腺病素、柯薩奇病毒、腸道輪狀病毒、肺炎支原體等有較強的抑制作用［14］。

1.7補中益氣湯

補中益氣湯對正常家兔和脾氣虛家兔發熱均有解熱作用，尤以后者作用明顯，能明顯降低脾氣虛致熱組家兔血漿中PGE2含量，提示補中益氣湯能較好的調節機體低水平的免疫狀態，提高機體免疫功能的水平，促進免疫系統功能的發揮。其作用機制可能是通過阻礙巨噬細胞、花生四烯酸、PGE2產生等途徑而減少致熱介質PGE2在中樞的合成與釋放［15］。

1.8抗病毒退燒飲

馬氏［16］等通過對白細胞致熱源性發熱（LP）家兔使用抗病毒退燒飲（由黃芩、滑石等藥組成）發現，其方在抑制LP家兔發熱同時，也抑制了下丘腦cAMP含量的增多，其退熱機理可能是通過抑制下丘腦cAMP含量增多，進而使體溫調定點下移而退熱。

2單味中藥及其有效成分退熱的機制研究

2.1大黃

高熱是臨床上常見的一種急癥。近年來中醫急癥的進展，提出了濁毒是致熱、致變、致急的具體因素。大黃味苦性寒，有攻積導滯、瀉火涼血、通腑逐瘀、促進濁毒外排之效。近年來，國內外對大黃的藥理與臨床的研究成果，為大黃的臨床應用提出了理論依據，擴大了大黃的臨床應用范圍。大黃能恢復腸粘膜毛細血管的通透性和單核細胞吞噬功能，有效地避免腸源性內毒素的吸收，使濁毒外排、邪去正復，陰陽得以平衡［17］。

2.2川芎

川芎為川產道地藥材，性溫味辛，主要功效活血行氣，祛風止痛。含揮發油、生物堿類、酚類、有機酸類及中性化合物等化學成分。體溫調節的單胺學說認為5-HT和去甲腎上腺素（NE）在量上的動態平衡可保持體溫的相對恒定。李氏等研究發現川芎揮發油（CH）具有解熱作用，其在發揮解熱作用的同時，能使家兔下丘腦5-HT與NE的比例關系發生明顯變化，這可能是其解熱機理之一。5-HIAA含量也降低，可能是由于川芎揮發油抑制了單胺氧化酶使5-HT代謝率降低所致。研究表明多巴胺參與體溫調節作用，能降低大鼠體溫，但其降溫效應必須有5-HT的參與，它的作用部位在下丘腦前區和視前區，且存在著一條DA-5-HT鏈環。李氏發現CH在發揮解熱作用的同時，能使下丘腦組織中的DA和5-HT顯著升高。因此，CH解熱作用的機理之一可能是通過影響DA-5-HT鏈環作用于體溫調節中樞而引起體溫調定點下移所致。以上實驗結果提示中樞單胺類神經遞質含量改變是川芎揮發油解熱作用的機理之一［18］。

2.3野黃芩甙

野黃芩甙是傳統中藥黃芩莖葉提取物中的主要有效成分，屬黃酮類。趙氏等通過對內毒素（ET）性發熱家兔的模型觀察中發現，野黃芩甙能抑制ET所致的下丘腦和腦脊液中cAMP含量的升高，從而發揮其解熱作用［19］。

3中成藥退熱的機制研究

3.1新博柴黃沖劑

許氏［20］在新博柴黃沖劑（由柴胡、黃芩等藥組成）對急性呼吸道感染患兒體溫干預機制的初步研究中發現，與常規治療組相比，柴黃治療組各細胞因子的下降水平更為明顯，從而提示其可能是通過抑制內生致熱原白細胞介素-6（IL-6）、TNF-α的升高而發揮其解熱作用。

3.2痰清注射液

動物實驗證明，痰清注射液能夠有效地減輕模型動物大鼠急性肺損傷的肺泡滲出和間質水腫，對肺泡壁毛細血管內皮細胞形態與功能具有保護作用，從而改善血流狀態，使肺泡換氣功能得到有效的提高；同時，能夠降低模擬內毒素血癥實驗動物機體發生炎癥反應，同時伴有的抗炎反應及超敏反應等一系列損傷性反應，提高抗炎因子的表達，并且對于中樞發熱介質PGE2和cAMP的升高具有顯著的抑制作用，因此有較好的解熱作用，并能夠減輕肺泡滲出和間質水腫，加強對肺泡毛細血管內皮細胞形成與功能的保護，阻斷纖維組織增生。近年藥理研究表明，清熱解毒藥在體外的抑菌、殺菌、中和細菌毒素和抗病毒作用的有效濃度是體內難以達到的，其治療作用是抗感染、抗炎、解毒、促進機體免疫功能的共同結果。對血流動力學和微循環的改善有良好影響，從而不利于病原微生物的生長，有助于抗感染免疫功能的發揮［21］。

3.3雙黃連粉針劑

急性上感是鼻腔咽或喉部的急性炎癥，常見病因為感染病毒，少數由細菌引起，發熱為其常見癥狀，雙黃連粉針劑是由金銀花、黃芩及連翹提取物精制而成的無菌粉針，其有效成分為黃芩甙、綠原酸、咖啡酸等，經現代藥理學研究證實，可增強機體產生α干擾素的能力，具有鎮靜、退熱、降溫作用，具有較強的抗脂質過氧化作用，能減輕自由基損害，具有明顯的抗病毒、抗菌及免疫調節等多重作用［22］。

3.4中藥清毒退熱煮散劑（QDP）

薛氏在對內毒素性發熱家兔的研究中發現，中藥清毒退熱煮散劑（由金銀花、黃芩、大青葉、藿香等藥組成）能明顯抑制內毒素引起的體溫升高，同時伴有家兔腦腹中隔區（VSA）和血漿中AVP含量明顯增加，但對正常體溫無影響，提示中藥清毒退熱煮散劑可能參與了發熱時體溫的負調節，通過刺激內源性調節性多肽AVP的釋放而發揮降溫作用［23］。

3.5腦熱清（NRQ）口服液

許多研究發現AVP是一種內源性解熱物質。劉氏等在對內毒素性發熱家兔的研究中發現，腦熱清（NRQ）口服液（由黃芩、藿香、人工牛黃等組成，具有清熱利濕、健脾和胃的作用）一方面通過抑制下丘腦cAMP的生成與釋放，降低腦脊液（CSF）中的含量；另一方面通過促進VSA中AVP的釋放，這兩種途徑對發熱體溫發揮正負調節作用［24］。

3.6清開靈（QKL）注射液

蔣氏等在對內毒素性發熱家兔的研究中發現，清開靈注射液能顯著抑制下丘腦內生致熱原IL-1β的生成以及發熱介質cAMP合成，減少中樞cAMP的釋放，降低CSF中cAMP的含量，與此同時VSA中AVP含量接近正常，說明VSA中AVP的釋放增加。提示清開靈注射液的解熱機制與其抑制EP和中樞發熱介質的生成，同時加強中樞解熱物質的釋放有關［25］。

綜上所述，近年來學者們無論是在組方或是單味藥的有效成分上對于退熱的機制都展開了一系列的研究，從而揭示了中醫藥治療發熱性疾病的優越性與組方的合理性，無疑為今后的深入研究提供了新的途徑。

【參考文獻】

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［3］富育杭，周愛香，郭淑珍，等.桂枝湯對白細胞介素-1、干擾素、腫瘤壞死因子所致發熱的作用［J］.中國實驗方劑學雜志，1998，4（3）：15.

［4］富育杭，郭淑英，高英杰，等.桂枝湯對體溫雙向調節作用機理探討—對下丘腦前列腺素E2的影響［J］.中西醫結合雜志，1993，13（11）：667.

［5］齊云，霍海如，田甲麗，等.桂枝湯對發熱及低體溫大鼠下丘腦中腺苷酸環化酶和磷酸二酯酶活性的影響［J］.中國中西醫結合雜志，2001，21（3）：203.

［6］霍海如，潭余慶，李曉芹，等.桂枝湯有效部位A對體溫雙向調節作用及其機理研究—對下丘腦NE、DA、5-HT含量的影響［J］.中國實驗方劑學雜志，1998，4（3）：14.

［7］霍海如，潭余慶，李曉芹，等.桂枝湯有效部位A對體溫雙向調節作用機理研究—對下丘腦和膈區AVP及下丘腦NT含量的影響［J］.中國實驗方劑學雜志，1999，5（1）：33.