藥物合成抗生素現代化

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抗生素(Antibiotics)是指某些細菌、放線菌、真菌等微生物的次級代謝產物，或用化學方法合成的相同結構或結構修飾物，在低濃度下對各種病原性微生物或腫瘤細胞有選擇性殺滅、抑制作用的藥物。

抗生素的來源有兩種：一種是微生物的發酵產物，稱為微生物合成(Microbialsynthesis)；另一種是半合成及合成的衍生物。抗生素按化學結構分為B一內酰胺類、四環素類、氨基糖苷類、大環內酯類及其他類別。

1四環素類抗生素的合成及其研究進展

四環素抗生素屬于堿性的廣譜抗生素，從鏈霉菌屬中提取分離的一種天然產物或由其半合成的衍生物。十二氫化并四苯是四環素類抗生素的基本化學結構，并隨其化學結構被剖析，第二代四環素包括米諾環素、多西環素、美他環素等半合成品逐步被研發并應用于臨床。但隨著四環素類抗生素近年來的臨床廣泛應用，由其產生的耐藥菌株也隨之日益增多。對此，合成新型的四環素類化合物是目前的研究熱點之一，如近年來，Dactylosporajium[1]通過發酵獲取伴糖殘基的四環素衍生物(Dactylocycline)，其化學結構與以往的四環素衍生物的C-6位的羥基及甲基構象相反。另外，Dactylocycline除對革蘭陰性菌不具活性，對于四環素耐藥或敏感的革蘭陽性菌皆有良好活性，其脫糖衍生物Aglycone對于革蘭陰性菌也有活性。廣譜四環素類衍生物C-9-甘氨酞四環素（Glycylcy-clines）也是新研發的高效抗生素藥物，其對四環素內含排出因子(TetE，K和L)或核糖體保護因子(TetM和TetO)的敏感或耐藥的菌株皆有效，并且對于萬古霉素、米諾環素及β-內酞胺類等抗生素均耐藥的革蘭氏菌株亦有效[2]。除此之外，還有DMG-DMDOF、TBG-MINO等新型四環素衍生物也在研發當中，均具有廣闊的應用前景。

2β-內酰胺類抗生素的合成

β-內酞胺類抗生素屬于分子中內含β-內酞胺環的抗生素。以頭孢菌素和青霉素為代表。頭孢菌素的分子內含氫化噻嗪環及β-內酰胺環共同合成的四元-六元環稠合系統。青霉素具有半合成青霉素的改造的歷史，因此臨床上許多研究針對頭孢菌素C進行的改造，如7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸三氯乙酯(7-ADAC)、7-氨基頭孢霉烷酸(7-ACA)，皆為合成頭孢菌素重要的中間體。近年來，臨床研究發現[3]，對C3-位的側鏈進行改造，可有效改善藥效學性質、藥物動力學特性及提高其抗菌活性等，達到β-內酰胺酶的穩定，依據其化學結構的特點及C3-位的功能化，頭孢菌素的研究可分為以下幾類：

2.1C3-位是雜原子取代的甲基C3-位的功能化產物主要包括第一代的頭孢菌素頭孢唑林、第二代的頭孢菌素頭孢呋辛、第三代的頭孢菌素頭孢他定及第四代的頭孢菌素頭孢匹羅等，近年來對于此類化合物，注重開發其雙重活性，如內含喹諾酮類的頭孢菌素[4]，其良好的抗菌活性是臨床應用的優勢。

2.2C3-位是羥基、甲基、鹵素或氫通常常見為第二代的頭孢菌素頭孢克洛、第四代的頭孢菌素頭孢布烯。主要通過取代C3-位的甲基，生成3-去乙酰氧基頭孢菌素，如臨床上常用的第一代的頭孢拉定、頭孢菌素及頭孢氨芐。

2.3C3-位是炔基、共軛乙烯基或乙烯基代表性的藥物是第三代的頭孢菌素頭孢克肟。

近年來，對于此類型的C3-位的修飾有眾多的研究報道，如Barrett等[5]研究發現，頭孢菌素帶炔基可增強對革蘭陽、陰性菌的抑制活性；Hara等[6]研究發現，YM-32825，其抗菌活性較強等。

2.4C3-位直接與雜原子相連的去甲頭孢菌素近年來對于此方面的研究越來越多，Toyama的報告中指出，C3-位雜原子若是硫的化合物，能獲得較好的抗菌活性；另外美國專利報道中也發現，C3-位被苯硫醚類化合物所取代，可增強其體外的活性。

3大環內酯類抗生素的合成

大環內酯類抗生素的命名是依據其結構特點而定的廣譜抗生素，主要的構成是后修飾基團與多元內酯環相連。大環內酯類以大環內酯作為母體，并依照內酯環的碳原子數目進行分類，一般是12～20元環，通過大環的羥基，以1～3個去氧氨基糖與苷鍵發生縮合生成堿性苷。大環內酯類抗生素經過糖基化、甲基化及羥基化等修飾，可合成以14元環與16元環為主的抗生素，14元環主要為紅霉素及其衍生物，16元環則主要為柱晶白霉素、泰洛星、麥迪霉素、螺旋霉素及其半合成的酰化衍生物。首個被成功開發的大環內酯抗生素是紅霉素(Erythromycin，EM)，廣泛在臨床應用于呼吸系統感染的治療。但隨著近年來臨床使用的經驗增多，紅霉素具有一定的缺陷，如對于酸性環境的生物利用度較低；對于革蘭陰性菌的敏感性低，易產生耐藥；對于胃腸道的刺激作用較大等。近年來，馮潤良等[7]研究發現，紅霉素中的C-9位羰基、C-8位氫及C-6位羥基進行改造，如羥胺結合羰基生成紅霉肟，進而縮合側鏈，可獲得羅紅霉素(Azithromycin)，經Beckman將羰基重排，可生成阿奇霉素等，均可有效地提高紅霉素的生物活性及抗敏感菌的活性。

4氨基糖苷類抗生素的合成

氨基糖苷類抗生素屬于廣譜的抗感染類藥物，臨床上通常應用于多種細菌所引起的感染方面的治療。氨基糖苷類主要通過選擇性地結合編碼的16SrRNA上的A位點，從而加強其抗菌的活性。該類抗生素的耐藥產生主要是由于細菌對于氨基糖苷修飾酶(AME)的過度表達，臨床上對于氨基糖苷類抗生素的結構特性進行改造，使其耐藥菌的抗菌活性重新恢復，從而研發新型的抗菌藥物。氨基糖苷類抗生素的耐藥機制主要是由于與RNA的作用靶點的結構信息進行結合，加強其耐藥菌的抗菌活性，同時為靶向藥物的設計提供了科學依據，從而逐漸研究開發新型的新氨基糖苷類衍生物。程杉等[8]研究發現，采用“糖基化”方法可研發新型半合成的氨基糖苷類抗生素，主要內容是通常對氨基糖苷的母核結構部分進行重新處理，如巴龍霉胺(paromine)或新霉胺(neamine)分子，將其原始糖使用部分合成的方式進行結構的替換，此法直接通過改造天然的氨基糖苷類抗生素，對比重新組合的不同特征結構的單元，其抗菌活性更強。由于新導入的結構特征可不受氨基糖苷的骨架所限制，故新產生的藥物可依據此理論將各種糖連接應用于結構的設計中，探索研究新的結構修飾的方法。

綜上所述，依據藥物合成抗生素的共性，可進一步改造及研發新型的抗生素藥物，具有重要的臨床意義。