垂體瘤患者術后藥學監護分析

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手術切除是目前治療垂體瘤的首選方法，90%的垂體瘤可經鼻碟入路切除［1］。此類手術為II類切口(清潔-污染手術)，手術部位存在大量人體寄殖菌群，手術時可能污染手術部位引致感染［2］。既往報道中往往關注顱內感染，但對手術入路局部的感染關注較少，磁共振成像(MRI)檢查往往不能明確感染病灶，造成局部感染蔓延至顱內，增加治療難度，延長治療時間。筆者報道1例臨床藥師協助制訂抗感染治療方案，及時治療使得蝶竇腔的局部感染未造成嚴重的顱內感染，患者恢復較快，為垂體瘤術后抗感染治療的臨床合理用藥提供參考。

1病例概況

患者，男，74歲，身高170cm，體質量80kg，體質量指數27．7kg•(m2)－1。因視力模糊1年，頭痛3個月，加重2周于2016年10月18日入院。患者主要以視力視野損害/內分泌癥狀為著，輔助檢查頭顱MRI后診斷明確為垂體瘤卒中，行術中MRI導航下內鏡下經鼻蝶入路鞍區病變切除術，術中明確腦脊液漏，術后給予腰大池引流。患者體格檢查無異常，術前檢查無異常。有高血壓病、糖尿病史多年，具體用藥不詳，無規則服藥。術后患者出現持續高熱、感染性休克，多次腦脊液微生物培養未見致病菌、血培養、肺部CT及胸部X線片、尿便常規均未見異常，后行內鏡下探查術發現手術入路處見少量膿血性分泌物，微生物培養為嗜麥芽窄食單胞菌，經針對性全身抗菌藥物治療、局部清除感染灶后，患者體溫、感染指標恢復正常。

2治療經過與藥學監護

2．1主要治療經過。患者圍手術期預防用藥為頭孢曲松2g，術前30min開始給藥，術后24h停藥，術后入神經外科監護室。由于術中明確腦脊液漏，加用利奈唑胺600mg，q12h，同時嚴格臥床7d，給予腰大池引流。術后第2天患者出現高熱39．5℃，腰大池引流出血性腦脊液，白細胞、中性粒細胞、C-反應蛋白高。考慮繼發顱內感染可能性大，醫生根據經驗加用覆蓋革蘭陰性菌的廣譜抗菌藥物美羅培南1g，q8h，并在第4天后給予每日腰穿及椎管內注射抗菌藥物阿米卡星或萬古霉素，未見明顯療效。腦脊液培養始終為陰性。患者持續高熱，連續2次痰培養見光滑念珠菌及嗜麥芽窄食單胞菌，藥師建議加用抗真菌治療方案。術后第10天，患者出現感染性休克，最高體溫39．1℃，血常規檢查白細胞40．88×109•L－1、中性粒細胞比例0．82、C-反應蛋白165mg•L－1，降鈣素原(發光法)38．9ng•mL－1，經補液擴容抑酸后恢復，但仍持續高熱。患者肺部CT、胸部X線片、聽診無異常，腦脊液、尿、血培養均為陰性，因長期發熱感染源未能確定，經耳鼻喉科會診后考慮鼻腔局部感染可能性大，鼻內鏡檢查并取標本送檢回報為嗜麥芽窄單胞菌，臨床藥師建議根據藥敏試驗結果調整抗感染治療方案。之后患者體溫逐日下降，血常規逐漸恢復正常，治療有效。患者抗菌藥物治療方案見表1。2．2藥學監護要點。2．2．1抗感染治療方案的調整和藥學監護要點。手術后第10天，微生物科報告患者痰培養和鼻腔填塞物培養均為嗜麥芽窄食單胞菌，對復方磺胺甲唑、米諾環素和左氧氟沙星敏感。藥師根據《中國嗜麥芽窄食單胞菌感染診治和防控專家共識》，建議抗感染治療方案調整為:頭孢哌酮/舒巴坦鈉3g，q8h;米諾環素50mg，q6h;卡泊芬凈50mg，qd;利奈唑胺600mg，q12h。患者使用廣譜抗菌藥物抗感染，應注意監護二重感染。其中頭孢哌酮/舒巴坦鈉易引起抗菌藥物相關性腹瀉、肝功能異常等情況;米諾環素可能造成皮疹等變態反應，且應避免與抗酸藥、鈣鹽、鐵鹽等同服;利奈唑胺可能引起血小板降低。藥學查房中觀察患者是否有腹瀉、腹脹等情況，尿量、顏色等，常規監測患者肝功能、腎功能、血常規等實驗室指標。2．2．2抗真菌治療方案。因患者術中腦脊液漏，感染風險高，抗感染的初始方案為廣譜全覆蓋強效抗菌藥物:利奈唑胺600mg，q12h，美羅培南1g，q8h。但治療效果不佳，患者持續高熱，痰培養見光滑念珠菌。藥師建議加用抗真菌藥，醫生根據經驗選擇氟康唑0．4g，qd。藥師審核醫囑后認為:一般情況下，氟康唑對光滑念珠菌敏感性較差，且高齡患者肝腎功能不良，易引發不良反應，如經濟許可，應首選棘白霉素類抗真菌藥卡泊芬凈。醫生采納藥師建議，次日醫囑更改為卡泊芬凈50mg，qd。

3討論

3．1嗜麥芽窄單胞菌的治療。嗜麥芽窄食單胞菌是一種廣泛存在于自然界和醫院環境的革蘭陰性條件致病菌，是重要的醫院感染菌［3］。患者痰培養反復出現嗜麥芽窄食單胞菌，但肺部CT、胸部X線片、聽診均無異常，腦脊液培養結果始終為陰性，腦脊液生化常規顯示白細胞和蛋白數量逐漸減少，糖始終正常，顱內感染不明確。經耳鼻喉科會診后考慮手術入路鼻腔局部感染可能性大，填塞物送培養后結果為嗜麥芽窄食單胞菌，內鏡下探查術見蝶竇腔上方痂下少量膿血性分泌物，培養為嗜麥芽窄食單胞菌，與痰培養結果相同，對復方磺胺甲唑、米諾環素和左氧氟沙星敏感。由于我院不常規進行頭孢哌酮的藥敏檢驗，故無頭孢哌酮/舒巴坦鈉的藥敏結果。臨床藥師建議:左氧氟沙星屬于氟喹諾酮類抗菌藥物，有中樞神經系統疾病及癲史患者慎用，該患者高齡、手術創傷大、出血量多，具有一定的癲發作風險，不建議使用左氧氟沙星。復方磺胺甲唑為口服抑菌藥，療效較慢。根據《中國嗜麥芽窄食單胞菌感染診治和防控專家共識》［4］，頭孢哌酮/舒巴坦體外對嗜麥芽窄食單胞菌具有良好抗菌活性，成人常用劑量為3．0g(頭孢哌酮/舒巴坦鈉2∶1制劑)，q8h，靜脈滴注。嚴重感染或難治性感染可增至3．0g，q6h，靜脈滴注。建議醫生根據共識和藥敏結果換用抗菌藥物:頭孢哌酮舒巴坦鈉3g，q8h，并加用藥敏結果中提示敏感的米諾環素50mg，q6h。采取敏感抗菌藥物治療后，患者體溫下降，炎癥指標好轉，治療有效。本例患者的治療中，醫生根據經驗隔日給予阿米卡星20mg或萬古霉素30mg椎管內注射，阿米卡星成人血消除半衰期(t1/2)為2～2．5h，給藥后24h內排出90%以上，此種隔日椎管內給藥方式無法維持穩定的血藥濃度，此外，針對嗜麥芽窄食單胞菌，氨基糖苷類耐藥率高，萬古霉素無效。藥師建議不必給予兩藥，但醫生根據經驗認為兩藥可預防腰大池引流造成的顱內感染，故未予以采納。本例患者術后醫生根據經驗和抗菌藥物指導原則，選擇覆蓋革蘭陰性菌的廣譜抗菌藥物美羅培南，嗜麥芽窄食單胞菌對碳青霉烯類抗菌藥物天然耐藥，使用美羅培南有可能是導致嗜麥芽窄食單胞菌感染的因素［5］。患者術后處于易感狀態，入住監護室后，經口鼻吸痰，嗜麥芽窄食單胞菌可借助生物被膜黏附于醫用材料如吸痰管上，導致口咽部定植的嗜麥芽窄食單胞菌通過吸痰管進入蝶竇，并在手術切口局部形成感染灶，出現痂下感染。痂下感染常需實施“切痂”或“削痂”手術，以暴露創面，加速愈合。本例患者在手術入路形成局部感染，在行內鏡清除術后，配合敏感抗菌藥物，達到了良好的抗感染效果。3．2明確感染部位及病原菌對抗感染治療的重要意義。神經外科手術患者醫院感染發生率在外科系統比較高，一般比全院的平均感染率要高［6］。2010—2014年醫院感染現患率調查分析顯示，全院平均感染率約為5%，而神經外科為11．44%［7］。神經外科術后醫院感染的部位分布存在著差異，從總體上看，感染部位主要為呼吸系統、顱內感染、手術部位和泌尿系統。明確感染部位對抗感染治療具有重要意義，如針對顱內感染要采用能透過血腦屏障的殺菌劑，針對泌尿系感染要采用在尿液中濃度高的抗菌藥物［8］。本例患者痰培養為光滑念珠菌及嗜麥芽窄食單胞菌，但肺部CT、胸部X線片、聽診均無異常，無法確定是定植還是感染，加用抗真菌藥物未見明顯療效，腦脊液培養為陰性，一直未能找到明確的感染灶，無法及時針對性治療，是導致患者感染性休克的原因之一。在感染灶確定后，通過局部外科手術處理，經臨床藥師建議，換用有針對性的敏感抗菌藥物，取得良好的治療效果。ICU常見的多重耐藥菌主要有:鮑曼不動桿菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、耐萬古霉素腸球菌(VRE)、產ESBL菌株等［9］。近年來由于碳青霉烯類的廣泛應用，嗜麥芽窄食單胞菌的分離率呈逐年上升趨勢，已成為醫院獲得性感染的重要病原菌之一，位于臨床分離非發酵菌第3位。本例患者因未能明確病原菌，采用經驗治療的藥物中利奈唑胺對嗜麥芽窄食單胞菌無效，美羅培南天然耐藥，極大影響治療效果。因此，明確病原菌對抗感染治療具有重要意義。在換用敏感抗菌藥物針對性治療后，取得了明顯的效果。ICU患者的侵襲性真菌感染仍以念珠菌為主，其中白念珠菌是最常見的病原菌。但近年來非白念珠菌(如光滑念珠菌、熱帶念珠菌、滑念珠菌等)感染的比例在逐漸增加。本例患者具有多個真菌感染的高危因素，如:病情危重且復雜、侵入性監測與治療手段、應用廣譜抗菌藥物、長時間入住ICU等。患者痰培養連續兩次見光滑念珠菌，在未能明確其他感染部位及病原菌之前，不能完全排除真菌感染造成患者高熱，因此，加用抗真菌藥物是合理的。氟康唑對預防大部分非光滑、非克柔的念珠菌感染能起到有益的作用，是ICU最常用的抗真菌藥物。但該藥對光滑念珠菌效果差。念珠菌病診斷與治療:專家共識［10］指出，對于光滑念珠菌和克柔念珠菌引起的感染，宜選用棘白菌素類如卡泊芬凈或米卡芬凈、或兩性霉素B治療。2016年美國感染病學會的指導原則［11］也指出，首選棘白霉素類治療重癥患者侵襲性真菌感染(強推薦，高質量證據)。此外，卡泊芬凈對肝腎功能影響較小，適用于老年重癥患者，但該藥價格相對較高，需考慮患者經濟條件。

4結束語

經鼻入路蝶竇垂體瘤切除術后發生顱內感染較多見，但本例患者出現的痂下感染屬于手術入路的局部感染，在類似手術中報道較少。通過及時處理局部感染，可以杜絕其蔓延進入顱內，造成顱內感染而增加治療難度、延長治療時間。本例病例的治療經過提示臨床中應注意所有可疑的感染部位，盡快留取標本，并建議將內鏡檢查作為垂體瘤術后的常規檢查手段之一。同時，快速有效的病原學培養和藥敏結果是抗感染治療的關鍵，本例患者藥敏結果顯示復方磺胺甲唑、米諾環素和左氧氟沙星敏感，根據重癥患者首選靜脈給藥原則，專家共識的指導，并考慮患者可能有癲發作風險，臨床藥師建議給予頭孢哌酮/舒巴坦鈉+米諾環素聯合治療，取得了較好的治療效果。此外，嗜麥芽窄食單胞菌致病力弱，其感染常出現在免疫力低下、病情危重的患者，本例患者前期使用利奈唑胺+美羅培南抗感染，有可能是導致嗜麥芽窄食單胞菌感染的重要因素之一。由于美羅培南在神經外科廣泛應用，本例也提示臨床需更加注意長期使用碳青霉烯類抗菌藥物有可能造成的嗜麥芽窄食單胞菌感染。

作者:陳玥 王秀英 單位:中國人民解放軍總醫院