氟喹諾酮類藥物反應及應用論文

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【摘要】目的綜述近年來國內外氟喹諾酮類藥物不良反應機理以及合理使用方法。方法查閱近年來相關文獻,進行歸納總結。結果氟喹諾酮類藥物對人體多種臟器和某些組織均有不良影響,而胃腸道和中樞神經系統的不良反應發生率占據榜首。結論通過加強廣大醫務工作者對氟喹諾酮類藥物不良反應的認識和了解,進而提高合理用藥水平。

【關鍵詞】氟喹諾酮;不良反應;合理應用

氟喹諾酮類藥物是臨床應用比較廣泛的抗菌藥物,也是一類較新的合成抗菌藥[1]。但由于這類藥物近年來大量的應用使得藥物不良反應日益突出,在治愈和挽救患者生命的同時,給患者健康造成不良影響,以至危及人們的生命。為此,本文就氟喹諾酮類藥物常見的不良反應以及合理使用做一綜述,以加強廣大醫務工作者對氟喹諾酮類藥物不良反應認識進而提高合理用藥水平。

1氟喹諾酮類藥物及臨床應用狀況

氟喹諾酮類藥物為喹諾酮的第三代藥物,近20年來相繼上市的氟喹諾酮類藥物有諾氟沙星、環丙沙星及氧氟沙星,由于抗菌譜的進一步擴大對革蘭陰性菌有較強的抗菌活性。近來開發的左氧氟沙星、加替沙星及莫西沙星提高了對革蘭陽性菌及非典型病原菌的抗菌活性,但對綠假單胞菌的抗菌活性仍不及環丙沙星。克林沙星、替馬沙星、曲伐沙星、格帕沙星、培氟沙星、依諾沙星、司帕沙星及洛美沙星等新開發的氟喹諾酮類藥物均因各種毒副作用,未能繼續用于臨床。當前臨床常用的氟喹諾酮類藥物有諾氟沙星、環丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星和莫西沙星,大量研究表明:這6種藥物均具有良好耐受性,能相對安全地用于臨床。但也因老年人用藥或是當伴有腎功能不全及某些合并癥時,可能更多地發生各種氟喹諾酮類藥物不良反應。此外,氟喹諾酮類藥物由于影響骨骼生長發育而不能用于18歲以下青少年,因此,應予以極大關注[2]。

2氟喹諾酮類藥物的不良反應

2.1胃腸道反應惡心、嘔吐、腹瀉、味覺改變及其他胃腸道反應是氟喹諾酮類藥物最常見的副作用,發生率為3%~17%。各種氟喹諾酮類藥物胃腸道的耐受性無明顯差異。使用氟喹諾酮類藥物期間腸道革蘭陰性需氧菌可以明顯減少,但較少影響厭氧菌,極少伴發艱難梭菌相關的假膜性結腸炎。雖然莫西沙星及加替沙星體外試驗對厭氧菌具抗菌活性,但對腸道厭氧菌的影響不明顯,故治療后相關腹瀉少見。曲伐沙星可并發非艱難梭菌腹瀉及化學性胰腺炎。惡心與嘔吐的發生可能與神經毒性有關,老年人的發生率未見增加。氟喹諾酮類藥物聯合使用含鎂的抗酸藥時,可損害藥物的生物利用度,影響其抗菌活性[3,4]。

2.2中樞神經系統反應中樞神經系統是氟喹諾酮類藥物第二種常見的副作用,神經毒性反應發生率0.9%~11%[5],常見癥狀有焦慮、坐立不安、神經過分緊張、失眠、欣快、惡夢、幻覺、精神失常及癲癇,另外,還可能表現為神志不清、軟弱、震顫或抑郁而被忽視,特別好發于明顯動脈硬化及其他中樞神經系統疾病(如癲癇)的老年人。癲癇是少見的副作用,但老年是誘發癲癇高危人群,同時使用抗風濕或其他降低癲癇閾值的藥物、原有癲癇史、未根據腎功能調節劑量及電解質紊亂都有誘發癲癇的因素。其他氟喹諾酮類藥物引起中樞毒性副作用的可能性排序為:托氟沙星>氟羅沙星>莫西沙星>環丙沙星>氧氟沙星。左氧氟沙星誘發癲癇的發生率為百萬分之二[6]。最近Guigley報告1例86歲男性使用加替沙星2次,首劑400mg,24h后再給200mg,誘發癲癇2次,停藥后未發作,表明老年人使用各種氟喹諾酮類藥物都要注意中樞神經系統副作用,特別要注意誘發癲癇的可能[7]。另外,有報道氟喹諾酮類藥物還可使重癥肌無力患者病情加重[8]。

2.3皮膚反應氟喹諾酮類藥物的皮膚反應發生率為0.4%~2.2%,較β-內酰胺類及磺胺類藥物少見。皮膚反應的臨床表現多種多樣,以光敏感性反應最受關注,輕者于暴露后出現紅斑,重者有皮疹表現。這種光敏感性反應具有結構相關性,在8位有氯原子的氟喹諾酮類藥物(如克林沙星、氟羅沙星、司帕沙星及洛美沙星)更容易發生光敏感性,8位由甲氧基取代的藥物(如莫西沙星及加替沙星)則不產生光敏感性反應。1987年10月~1999年6月,全球共報告環丙沙星誘發剝脫性皮炎23例,以后又有散發個案報告[9]。2001年Pons報告1例環丙沙星誘發血管炎,皮膚有紫癜改變,且伴有腎功能受損[10]。最近報告1例93歲婦女使用環丙沙星治療泌尿系統感染,誘發廣泛皮膚病變,經皮膚活檢證實為中毒性表皮壞死剝脫,雖然積極治療,仍于發病后48h死亡,這是環丙沙星的一種少見嚴重副作用[11]。藥物熱比較少見,環丙沙星及曲伐沙星是氟喹諾酮類藥物中最常引起藥物熱的兩種。

2.4心血管系統反應

2.4.1心臟毒性早期研究表明,氟喹諾酮類藥物可引起Q-T間期延長,多形性室性心動過速及尖端扭轉室性心動過速,替馬沙星及帕格沙星因嚴重速發性過敏反應Q-T間期延長及心毒性而撤出市場[12];司帕沙星因發生心毒性副作用高,已有人認為不宜再用于臨床。其他氟喹諾酮類藥物也可引起輕度Q-T間期延長,這與藥物阻滯心肌細胞鉀通道有關。臨床上已有冠心病伴低血鉀、病態竇房結綜合征、使用洋地黃或安裝起搏器的患者使用莫西沙星、左氧氟沙星或加替沙星后誘發尖端扭轉室性心動過速的病例報告。Frothingham報告氟喹諾酮類藥物并發尖端扭轉室性心動過速25例,其中左環丙沙星13例,加替沙星8例,環丙沙星和氧氟沙星各2例[13]。

2.4.2低血壓氟喹諾酮類藥物引起過敏性/過敏樣反應少見,其發生率為0.46/10萬~1.2/10萬,現已證實環丙沙星、氧氟沙星、諾氟沙星、左氧氟沙星及莫西沙星可引起過敏性/過敏樣反應,臨床表現為嚴重低血壓、氣喘、發癢、呼吸及心跳加快,嚴重者可危及生命,由環丙沙星引起者已超過33例,歐洲報告由氧氟沙星引起者15例,最近也有由莫西沙星及氧氟沙星引起的報告。不論由何種藥物引起,表明以后均不宜使用任何氟喹諾酮類藥物。臨床上使用各種氟喹諾酮類藥物時都要警惕發生這一潛在致死性反應的可能性[14]。曲伐沙星引起的低血壓持續時間長(12~24h),需要補充液體及升壓藥維持血壓,直至藥物被代謝及排泄為止。經犬實驗表明靜脈輸注環丙沙星或氧氟沙星后最大血壓下降所需的藥物量分別為50mg/min及150mg/min,血漿組胺濃度分別為379.2ng/ml及67.8ng/ml,環丙沙星150mg/min輸注后數分鐘內可致死,實驗中最大血壓下降程度與血漿組胺濃度增加呈明顯相關性,使用抗組胺藥物處理可減輕血壓下降的程度,表明氟喹諾酮類藥物引起低血壓系由于細胞及組織釋放組胺所致[15]。

2.4.3靜脈炎靜脈炎是靜脈滴注氟喹諾酮類藥物常見的一種局部副作用,由于損害血管內皮細胞引起炎癥反應所致,臨床上呈局部發紅及灼熱感。經研究表明靜脈滴注左氧氟沙星或曲伐沙星后血管內皮三磷酸腺苷、二磷酸腺苷、三磷酸鳥苷及二磷酸鳥苷的含量均明顯下降,且與藥物濃度相關,表明高濃度氟喹諾酮類藥物會損害血管內皮細胞功能,但能耐受低濃度藥物,故使用時應緩慢地經大靜脈滴注低濃度藥物[16]。

2.5肝毒性使用氟喹諾酮類藥物可誘發輕度可逆性轉氨酶升高,其發生率為1%~3%,常不需停藥,但若伴有血膽紅素增高,則其升高程度與預后有關,嚴重者可并發肝性腦病致死。近20年來已有1億多人使用環丙沙星,只有少數并發肝炎、肝壞死、肝功能不全或肝衰竭的報告。加替沙星也可并發急性肝炎及黃膽進行性加重的報告,輕者停藥后可以恢復,重者于短期內誘發多臟器衰竭致死[17]。曲伐沙星因誘發嚴重肝毒性而禁用于臨床。左氧氟沙星發生肝炎及肝衰竭的發生率低于百分之一,Schwalm報告1例血透患者左氧氟沙星相關急性肝炎,及時停藥后肝炎立即得到控制[18]。其他氟喹諾酮類藥物(如氧氟沙星、依諾沙星及諾氟沙星等)也發生肝毒性。

2.6腎毒性氟喹諾酮類藥物引起腎功能損害少見,但一旦發生就很嚴重。環丙沙星、左氧氟沙星及其氟喹諾酮類藥物均可誘發腎毒性,現在仍只有散發的病例報告,很難確定發生率[19]。腎活檢顯示腎間質可有淋巴細胞或嗜伊紅細胞浸潤,呈過敏間質性腎炎表現為肉芽腫性間質性腎炎伴肉芽腫性血管炎表現[20]。也可表現為過敏性腎小管性腎炎、腎小管壞死及壞死性血管炎。>60歲、脫水及同時使用其他腎毒性藥物是促發氟喹諾酮類藥物急性間質性腎炎的危險因素。有些氟喹諾酮類藥物(諾氟沙星及環丙沙星)在中性或堿性條件下(尿pH>7.3)僅輕度可溶,有可能在腎小管中形成結晶,損害腎臟,當pH<6.8時很少發生尿結晶,當伴有尿酸結晶時更容易誘發氟喹諾酮類結晶形成。有報道71歲女性使用環丙沙星500mg/次,2次/d,歷時24天,誘發含有環丙沙星及尿酸結晶的泌尿結石,引起雙側輸尿管梗阻及急性腎功能衰竭。雖然大樣本研究表明環丙沙星無腎毒性及結晶尿證據,但筆者仍認為有結晶尿的患者使用氟喹諾酮類藥物時要考慮相關尿結晶形成的可能。另外,各種氟喹諾酮類藥物(如左氧氟沙星)還可并發少見的橫紋肌溶解癥,有肌痛、腫脹、肌無力、血肌酸激素酶升高,血及尿肌紅蛋白升高,嚴重者可并發急性腎功能衰竭,臨床上也應注意[21]。

3氟喹諾酮類藥物的合理應用

氟喹諾酮類藥物由于抗菌作用強,使用方便,不需皮試而受到臨床歡迎,但隨著應用的逐年增加,相應增加了不良反應的發生率。有藥物不良反應報告顯示:氟喹諾酮類藥物不良反應發生率僅次于頭孢菌素類[22],因此,合理使用氟喹諾酮類藥物就顯得十分重要。首先應遵守合理應用抗生素藥物的原則:有效控制感染,爭取最佳療效;預防和減少抗菌藥物的不良反應;注意適當的劑量和療程,避免產生耐藥菌株;密切觀察藥物對人體內正常菌群的影響;根據微生物的藥敏試驗,調整經驗用藥,選擇有針對性的藥物,確定給藥途徑,防止浪費。其次,要考慮年齡與氟喹諾酮類藥物不良反應的相關性,由于老年人隨年齡增長,肝、腎功能都有不同程度減退以及常患有多種基礎性疾病、合并用藥等因素,臨床醫生應充分考慮老年人群的藥物代謝特點,制定合理的個體用藥方案,最大限度避免和減輕藥物不良反應。另外,18歲以下青少年嚴禁使用此類藥物,防止影響骨骼的生長發育。醫生還要嚴格控制;聯合用藥,了解氟喹諾酮類藥物與其他藥物合用出現理化性質改變,如氟喹諾酮類藥物與茶堿緩釋片合用,前者能抑制茶堿代謝,使茶堿血濃度升高;且茶堿的治療窗較窄,易導致茶堿中毒;這類藥物與碳酸氫鈉合用,后者能影響前者的吸收,且前者在堿性尿中易析出結晶,因此,二者要分開服用,且不能過度堿化尿液;另有報道,氟喹諾酮類藥物可引起血液學反應,臨床使用時應注意監測血液學改變。總之,加強相關人員的業務培訓,提高醫務工作者對藥物不良反應的鑒別判斷能力,進而加大氟喹諾酮類藥物不良反應監測的力度是今后工作的方向。

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