中藥復(fù)方治療胃癌論文

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1抑制胃癌細(xì)胞增殖

腫瘤的惡性增長是腫瘤無限增殖的結(jié)果，大量研究證明中藥可通過干擾DNA合成、影響細(xì)胞周期調(diào)控因子的表達(dá)等多種方式抑制胃癌細(xì)胞的增殖。郭曉冬等［2］發(fā)現(xiàn)，消痰散結(jié)方可通過抑制胃癌細(xì)胞核中PCNA表達(dá)，干擾DNA合成并影響細(xì)胞表面生長因子受體表達(dá)，降低細(xì)胞增殖活性，抑制移植瘤生長。細(xì)胞周期調(diào)控因子CyclinE，CDK2，CDK4的過度表達(dá)和(或)其抑制因子p27的表達(dá)降低或缺如，均能縮短細(xì)胞周期的G1期時間或者加速G1/S轉(zhuǎn)換，帶有惡性表達(dá)型的DNA不能檢查和修復(fù)，使細(xì)胞分化出現(xiàn)異常，這是腫瘤細(xì)胞，包括胃癌細(xì)胞分裂增殖的重要機(jī)制［3］。李相勇等［4］發(fā)現(xiàn)消痰散結(jié)方抑制細(xì)胞過度增殖的重要機(jī)制之一就是通過降低胃癌組織中細(xì)胞周期調(diào)控因子CDK4的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)的；闞方巨等［5］的研究表明，中藥胃康寧可抑制胃癌細(xì)胞的增殖，其機(jī)制之一可能是減少細(xì)胞周期因子CyclinE，CDK2及其mRNA的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞周期抑制因子p27及其mRNA的表達(dá)。尹麗慧等［6］的研究顯示，黃芪、人參、溫莪術(shù)、藤梨根、露蜂房、蘇鐵葉、八月扎、白毛根、徐長卿等藥物組成的中藥方劑1號生藥能抑制人胃癌SGC7901細(xì)胞的增殖，且呈時間劑量依賴效應(yīng)。40mg/ml中藥方劑1號作用48h后，G+M期細(xì)胞比率高達(dá)41.92％，增加了29.22％，G0/G1期的細(xì)胞比率降至43.25％(兩者與對照組相比，P<0.01)，提示中藥方劑l號能夠抑制人胃癌細(xì)胞SGC7901的體外增殖，且其作用機(jī)制可能與干擾細(xì)胞周期有關(guān)。

2誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡（apoptosis)又稱程序性細(xì)胞死亡(Programmedcelldeath，PCD)，是一種受基因控制的主動的細(xì)胞死亡過程。在腫瘤的發(fā)病和增殖過程中，由于促凋亡基因的失活和抑制凋亡基因的過度表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞凋亡減少，是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要原因。研究證明，中藥復(fù)方可通過調(diào)控凋亡相關(guān)基因的表達(dá)、阻滯細(xì)胞周期等多種方式誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，從而抑制腫瘤的生長。趙愛光等［7］發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方胃腸安（WCA）能通過活化caspase9和caspase3而誘導(dǎo)人胃癌SGC7901細(xì)胞裸小鼠皮下移植瘤細(xì)胞的凋亡，其機(jī)制可能與下調(diào)stat3和bcl2的mRNA表達(dá)，抑制Pstat3和bcl2蛋白在細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)有關(guān)。余志紅等［8］用裸鼠建立原位移植人胃癌MKN45細(xì)胞模型，隨機(jī)分為模型組，金龍蛇顆粒高、中、低劑量組和5FU干預(yù)組，分別灌服不同劑量的中藥金龍蛇顆粒和5FU，結(jié)果金龍蛇高、中、低劑量組的的抑瘤率分別為68.13%，55.94%和50.31%，呈劑量依賴效應(yīng)，與5FU干預(yù)組抑瘤率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；金龍蛇顆粒各劑量組腫瘤細(xì)胞凋亡率為22.81%~38.54%，亦呈劑量依賴效應(yīng)，說明促進(jìn)裸鼠原位移植人胃癌MKN45細(xì)胞凋亡是金龍蛇顆粒抗腫瘤的作用機(jī)制之一。蘇勉誠等［9］研究表明，癌寧可誘導(dǎo)人胃癌SGC7901細(xì)胞的凋亡，其機(jī)制與下調(diào)癌基因及細(xì)胞因子TGFβ1，F(xiàn)as，F(xiàn)asL的表達(dá)有關(guān)。

3誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞分化

誘導(dǎo)分化(inductionofdiferentiation)是指惡性腫瘤細(xì)胞向正常或接近正常細(xì)胞方向分化逆轉(zhuǎn)的現(xiàn)象［10］。誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化是腫瘤治療的新途徑，其特點(diǎn)是不殺傷腫瘤細(xì)胞，而是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化成為正常或接近正常的細(xì)胞。研究證明，中藥復(fù)方也具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化的作用。李寶園［11］等采用高壓氧化亞氮(笑氣)加胸腺嘧啶脫氧核苷(TdR)雙阻斷法將MGc803細(xì)胞分別同步化于G1，S，G2，M4個時相，用中藥紫龍金和環(huán)六亞甲基二己酰胺(hexamethylenbisacelamide，HMBA)分別處理各時相細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)紫龍金與HMBA對不同周期細(xì)胞都具有顯著的增殖抑制作用，對各周期細(xì)胞集落生長都有抑制作用，反應(yīng)了生長抑制功能得到了不同程度的恢復(fù)；且除M期以外，各時相細(xì)胞無論中藥組還是HMBA組都顯著地促進(jìn)微絲的組裝，且排列有序，形成顯著的應(yīng)力纖維(stressfiber)結(jié)構(gòu)，說明惡性細(xì)胞不同程度的向良性細(xì)胞分化。朱國福等［12］用錢氏消瘤口服液藥物血清溫育人胃癌SGC7901細(xì)胞4d后，能使該細(xì)胞形態(tài)上呈現(xiàn)再分化趨向，平板集落形成數(shù)顯著低于對照組，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，其誘導(dǎo)分化的機(jī)制與該方能升高SGC-7901細(xì)胞內(nèi)的cAMP水平，降低cGMP水平，從而升高cAMP/cGMP比值有關(guān)。細(xì)胞與細(xì)胞之間形成的間隙連接細(xì)胞間通訊(GJIC)功能異常可促進(jìn)正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化和癌細(xì)胞生長，在腫瘤細(xì)胞中，多數(shù)缺乏縫隙連接結(jié)構(gòu)和細(xì)胞間通訊功能，陳華等［13］發(fā)現(xiàn)，中藥癌平口服液能通過增加人胃癌BGC823細(xì)胞間的連接通訊，使其再分化。

4抑制端粒酶活性

端粒酶是一種由RNA和蛋白質(zhì)組成的核糖核蛋白酶，是一種自身攜帶RNA模板的逆轉(zhuǎn)錄酶，能夠在缺少DNA模板的情況下合成端粒寡核酸片段，維持端粒的長度。正常人體細(xì)胞中端粒程序性的縮短限制了轉(zhuǎn)化細(xì)胞的生長能力，端粒酶的激活可以維持腫瘤細(xì)胞端粒的長度，從而維持腫瘤的繼續(xù)生長［14］。研究證明，中藥復(fù)方可以通過抑制端粒酶的活性而抑制腫瘤的生長。聶克等［15］用不同治則的代表方藥含藥血清作用于BGC細(xì)胞48h，以流式細(xì)胞術(shù)檢測細(xì)胞凋亡率及端粒酶活性，結(jié)果凋亡率均有不同程度增加，端粒酶活性均有不同程度降低，說明促進(jìn)BGC細(xì)胞凋亡并抑制端粒酶活性可能是不同治則代表方藥抑制BGC細(xì)胞增殖的共同作用機(jī)制之一。陳華圣等［16］研究表明，人胃癌SGC7901細(xì)胞端粒酶活性有較高表達(dá)，雙苓扶正抗癌制劑可通過抑制端粒酶的活性進(jìn)而發(fā)揮其抑制癌細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡等抗腫瘤作用。

5抑制胃癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移

轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的重要特征，是腫瘤脫離原發(fā)部位，通過各種途徑轉(zhuǎn)移至其他組織或器官繼續(xù)生長的過程。胃癌轉(zhuǎn)移的是一個復(fù)雜的過程，近年來，中藥復(fù)方抑制胃癌轉(zhuǎn)移的機(jī)制越來越引起人們的關(guān)注。許玲［17］等建立裸鼠原位移植人胃癌模型，分為對照組、中藥消痰散結(jié)方組、化療組、聯(lián)合組，給藥三周后發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，中藥消痰散結(jié)方組明顯降低了遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和臟器轉(zhuǎn)移率，并在不同程度上下調(diào)了ras，cerbB2，VEGF和KDR的表達(dá)，這可能是其抑制胃癌轉(zhuǎn)移的機(jī)制。消痰散結(jié)方也能提高細(xì)胞膜上中E-鈣粘素的表達(dá)，從而增強(qiáng)癌細(xì)胞之間的粘附，防止癌細(xì)胞脫離原發(fā)灶，抑制轉(zhuǎn)移的發(fā)生［18］，另有研究表明，中藥啟膈方也通過此機(jī)制抑制胃癌的轉(zhuǎn)移［19］；消痰散結(jié)方抑制胃癌細(xì)胞浸潤轉(zhuǎn)移的作用機(jī)理還可能與其影響膜型金屬蛋白酶（MT1MMP）的表達(dá)，減少其對細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜的降解有關(guān)［20］。代志軍等［21］也發(fā)現(xiàn)復(fù)方苦參注射液不同濃度處理人胃癌SGC7901細(xì)胞后，體外粘附、侵襲和運(yùn)動能力均明顯減弱，其抑制作用有明顯的劑量依賴性，且發(fā)現(xiàn)其機(jī)制與抑制粘附分子CD44v6的表達(dá)有關(guān)。血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)是一種強(qiáng)的促血管生成因子，對原位腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移瘤的形成起了重要作用，研究發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方可下調(diào)腫瘤組織VEGFmRNA及其受體KDRmRNA，F(xiàn)ltmRNA的表達(dá)［22~24］，從而起到抗胃癌浸潤和轉(zhuǎn)移的作用。

6抑制癌基因表達(dá)

研究表明，人體某些抗癌基因(antioncogene)的失活和癌基因(oncogene)的激活以及這些變異基因的異常表達(dá)是胃癌發(fā)生和發(fā)展的最根本原因。而調(diào)控癌基因的表達(dá)是中藥復(fù)方抗癌的重要機(jī)制之一。陳華［25］發(fā)現(xiàn)中藥癌平口服液含藥血清可顯著抑制癌基因cerbB2的表達(dá)，這可能是其抗癌作用的機(jī)制之一。周本杰等［26，27］研究發(fā)現(xiàn)，N甲基N’-硝基-亞硝基胍(MNNG)所致的大鼠潰瘍性胃癌組織中P2lras，cerbB2的表達(dá)均成陽性，而復(fù)方連黛片治療組二者的表達(dá)均成陰性，且可降低MNNG所致的大鼠潰瘍性胃癌的發(fā)生率，并能改善模型大鼠的體質(zhì)，說明連黛片對抗原癌基因P2lras，cerbB2的激活可能使其防治胃癌的機(jī)理之一。徐力等［28］研究證實(shí)，三物白散加味方抗癌的機(jī)理與降低人胃癌SGC7901細(xì)胞P53，Bcl2，rasP21，CD44的表達(dá)率有關(guān)。

7問題與展望

中醫(yī)藥治療胃癌的療效和優(yōu)勢已得到公認(rèn)，中醫(yī)藥抗胃癌的研究也成為國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。但由于中藥復(fù)方成分和抗癌機(jī)理復(fù)雜，關(guān)于機(jī)制方面的實(shí)驗(yàn)研究雖已取得了一定的進(jìn)展，但仍存在諸多問題需要解決，今后應(yīng)從以下幾方面著手。

7.1重視中醫(yī)理論的指導(dǎo)中醫(yī)的治療應(yīng)遵循辨證論治的原則才能取得良好的效果，而應(yīng)用于動物實(shí)驗(yàn)的移植性胃癌動物模型無法滿足實(shí)驗(yàn)對“證”的需要，使中醫(yī)的治療缺乏針對性。在忽視“證”的客觀因素下，探討中醫(yī)藥抗癌的療效和機(jī)制，將會喪失中醫(yī)固有的內(nèi)涵和優(yōu)勢。所以今后應(yīng)加強(qiáng)中醫(yī)病證結(jié)合動物模型的研究，使病的模型符合中醫(yī)證型的需要，使中醫(yī)藥的治療更加有針對性。

7.2進(jìn)行深入系統(tǒng)的研究大多數(shù)文獻(xiàn)中觀察的指標(biāo)都比較少，缺乏深入細(xì)致的研究，研究的方劑也有限，而且大多以經(jīng)驗(yàn)方為主，雖然能夠在一定程度上說明中藥復(fù)方抗癌的機(jī)制，但難以從根本上闡明中藥復(fù)方治療胃癌的確切機(jī)理。筆者建議今后應(yīng)對中藥復(fù)方進(jìn)行深入、系統(tǒng)的研究，加強(qiáng)經(jīng)典方劑的研究，以逐步闡明中藥抗胃癌的機(jī)理。

7.3改進(jìn)研究方法中藥有其自身的特點(diǎn)，所以其研究方法需進(jìn)一步改進(jìn)，使其更能符合中醫(yī)的特點(diǎn)。如MTT法，雖已成為公認(rèn)的驗(yàn)證藥物敏感性的實(shí)驗(yàn)，但是否適合于中藥實(shí)驗(yàn)，是否能驗(yàn)證中藥抗癌的效果，值得商榷。因?yàn)橛行┲兴幨侵苯诱T導(dǎo)細(xì)胞凋亡或者殺傷細(xì)胞，有些是通過調(diào)整機(jī)體的功能，間接的抑制細(xì)胞生長或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。又如中藥血清，在體外研究時較中藥原藥更符合中醫(yī)治療的特點(diǎn)，盡管目前還存在諸多爭議，但值得深入研究。

7.4重視中藥毒副作用的研究中藥雖具有低毒的特點(diǎn)，但并不是沒有毒副反應(yīng)。大多數(shù)文獻(xiàn)均只報道了中藥具有良好的治療作用，但在取得良好效果的同時，是否也增加了藥物的毒副反應(yīng)，對此，文獻(xiàn)中鮮有報道。作為藥物，不管是中藥還是西藥，都存在毒副反應(yīng)的問題［29］。今后應(yīng)加強(qiáng)對中藥毒副反應(yīng)的研究，使其能更好的服務(wù)于臨床。

綜上所述，中藥復(fù)方抗胃癌機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究雖然取得了一定進(jìn)展，但研究仍不夠深入，仍存在許多無法解決的問題。相信隨著分子生物學(xué)、中藥藥理學(xué)以及對中醫(yī)證型研究的深入，中藥復(fù)方抗胃癌的機(jī)理會逐漸闡明，中醫(yī)藥定能在胃癌的治療中發(fā)揮更大的作用。

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【摘要】中醫(yī)藥是我國獨(dú)有的醫(yī)療優(yōu)勢，中醫(yī)藥治療已成為胃癌綜合治療的重要手段之一，可明顯提高患者的生活質(zhì)量，延長生存期。中藥復(fù)方是在中醫(yī)辨證論治的基礎(chǔ)上進(jìn)行的組方，最能體現(xiàn)出中醫(yī)的特色與優(yōu)勢。近年來，中藥復(fù)方治療胃癌機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究取得了很大進(jìn)展，研究表明，中藥復(fù)方可通過抑制胃癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡和分化，抑制胃癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，調(diào)控多種癌基因表達(dá)等多種方式產(chǎn)生抗癌作用。文章就目前中藥復(fù)方治療胃癌機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展作一綜述。

【關(guān)鍵詞】胃癌中藥復(fù)方實(shí)驗(yàn)機(jī)制