小議難治性哮喘緣由以及處理

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1.胃食管反流(gastro-oesophagealreflux，GER)引起的哮喘Osier早在1892年的醫學教科書中就已指出，哮喘患者知道以午餐為主，以避免因晚餐進食過多而導致哮喘發作。1976年Mays首先提出“胃性哮喘”的概念。

現已明確，胃食管反流(GER)是引起難治性哮喘的常見原因。Shapiro等報道一組激素依賴性哮喘患者中GER的發生率高達47％。GER患者由于酸性胃內容反流到食管刺激食管中下段粘膜感受器，通過迷走神經反射性地引起支氣管平滑肌痙攣，也可因少量胃內容物被誤吸入呼吸道，直接刺激氣道內迷走神經感受器引起氣道收縮。這些患者僅僅給予抗哮喘藥物進行治療，往往療效不佳，應同時治療GRE。2006年Wong等報告，56.7％的難治性哮喘患者伴有GER。這些患者經過抑酸治療后哮喘癥狀獲得顯著改善。作者在結論中強調，必須重視GER在哮喘難治病因中的關鍵作用。

2.變應原或其他致喘因子持續存在哮喘患者不斷地吸入或反復接觸周圍環境中的變應原或其他致喘因子，可使其哮喘癥狀變得難以控制。可造成難治性哮喘的變應原種類繁多。例如：①阿司匹林等解熱鎮痛藥物：新近有學者報道，在ICU病房內接受機械通氣治療的支氣管哮喘患者中，8％對阿司匹林類解熱鎮痛藥不耐受；②義齒或其他嵌入體內的金屬異物；③食物或添加劑過敏；④其他如絲綿衣服或蠶絲為原料制作的玩具、羽絨枕頭或靠背、居室內放置的樟木箱或油漆氣味、廚房或臥室中的蟑螂等；⑤職業性變應原：如鄰苯二甲酸酐(PA)、甲苯二異氰酸甲酯(TDI)、木塵、蠶絲等。對于動物飼養工作者來說，鼠尿也可能是導致難治性哮喘的重要致喘原。

3.鼻竇炎引起的哮喘鼻竇炎導致支氣管哮喘難治療的可能機制：①鼻竇粘膜上皮受炎性刺激后，經過副交感神經的鼻-支氣管反射，即“神經放大作用”而引起支氣管痙攣；②鼻竇內的細菌隨鼻竇分泌物向下流進支氣管和肺，加重氣道炎癥和阻塞；③上、下氣道形成的慢性嗜酸細胞性炎癥，使纖毛清除功能受損、上皮細胞下的M膽堿能神經受體暴露等。Slaven等報道18例糖皮質激素依賴型難治性哮喘，經內、外科等各種方法治愈鼻竇炎后，其中15例哮喘患者的癥狀明顯改善，能減少或完全停用激素。Frled-man對8例難治性哮喘患兒給予2周抗生素治療后，其中7例患兒對平喘藥的反應性增加，FEF25％～75％從16％增至36％，FEV1從8％增至15％，臨床癥狀也獲得改善。

4.潛在的肺部感染有學者在為15名依賴口服糖皮質激素(平均35mg/d潑尼松)仍需經常看急診的重度哮喘患者做支氣管活檢時發現，這些患者不像輕度哮喘患者以嗜酸性粒細胞和肥大細胞浸潤為特征，而是以中性粒細胞和炎癥介質(血栓烷和LTB)的增加為特征。該結果提示，難治性哮喘可能與支原體、衣原體等潛在感染有關，而主張給予克拉霉素等治療。用包括RT-PCR在內高度敏感技術檢測發現，50％成年人及80％～85％學齡兒童哮喘癥狀加重與病毒感染有關。這些病毒包括呼吸道合胞病毒，副流感病毒和鼻病毒。

5.平喘藥的“耐藥”隨著β受體激動劑氣霧劑的大量應用，一些國家和地區哮喘病死率非但沒有下降，反而呈增高趨勢。學者們認為，這一現象與長期和(或)大量應用β2受體激動劑后哮喘患者對該藥產生的“耐藥”、“失敏”或“快速減敏”有關。由于短效β2受體激動劑雖然能松弛氣道平滑肌、緩解哮喘癥狀，卻不能減輕氣道的變態反應炎癥，長期、規則地單獨應用短效β2受體激動劑可掩蓋氣道炎癥的存在。一旦停用該藥，在24小時內患者的氣道反應性顯著增高，并可持續2周以上。氣道反應性的增高，可使哮喘患者對各種內源性和外源性、特異性和非特異性的刺激更為敏感，使哮喘病情惡化，難以控制。

6.抗β2受體自身抗體的存在Venter等1980年首次報道了支氣管哮喘患者血清中存在有β2AR自身抗體。Wallukat等(1991年)和我們研究室(1997年)分別應用敏感、特異的細胞生物學新方法的研究也證實了哮喘患者體內有抗β2受體自身抗體。他們可像配基一樣與β2受體結合，調節腺苷環化酶(AA)的活性，也可以封閉β2受體，導致β2受體功能低下，使β受體與α受體、膽堿受體之間的平衡失調，導致難治性哮喘的形成。

7.依從性差的哮喘患者國內外的多項調查結果及作者的臨床經驗均顯示，許多所謂“難治性哮喘”與患者未能遵照醫囑有關。在嚴重哮喘患者中不服從治療的情況相當嚴重。近年來有學者提出，“低感知者”由于不能認識到自身病情的嚴重程度而及時就診，其形成難治性哮喘和因哮喘發作而死亡的風險更大。Rea等指出，如果哮喘患者從未做過肺功能檢測，其死亡率可增加3倍。

8.特應性哮喘特應癥(atopy)患者作變應原皮試時往往對多種變應原均呈陽性反應。這種患者減敏治療的療效往往不好，成為難治性哮喘的原因之一。近年來的研究注意到β2受體的遺傳具有多態性(polymorphyizm)，重癥哮喘、夜間哮喘和激素依賴型哮喘患者有高頻率的Glyl6，即16位的精氨酸(Arg)被甘氨酸(Gly)替換的幾率較多。

9.精神因素心理壓力可加重哮喘，Enfumosa研究發現，精神壓力是男性患者重要的誘因，雖然心理干預有效，但很難將它與社會經濟地位、飲酒和其他因素嚴格區分開。