乳腺癌保乳手術(shù)后放療研究

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【摘要】乳腺癌患者行乳腺切除術(shù)后的總體生存率與保乳手術(shù)后輔助放療的總體生存率相似，術(shù)后輔助放療可使乳腺癌患者總體生存率升高。影響乳腺癌術(shù)后放療效果的主要因素有放療方法、放療體位、放療呼吸方式、患者年齡、乳腺的體積及形態(tài)、腫瘤分期和分型等。本文對乳腺癌保乳手術(shù)后放療的研究進展進行綜述，分析影響放療效果的因素。

【關(guān)鍵詞】乳腺癌;保乳手術(shù);放療;調(diào)強放射療法;容積調(diào)制電弧療法

目前，乳腺癌已超越肺癌成為全球女性發(fā)病率最高的癌癥。據(jù)國際癌癥研究機構(gòu)統(tǒng)計，2020年乳腺癌在全球絕大多數(shù)國家中居發(fā)病譜和死因譜首位，新發(fā)病例226.1萬例，死亡病例68.5萬例，分別占女性癌癥新發(fā)和死亡總數(shù)的24.5%和15.5%［1］。乳腺癌保乳手術(shù)后放療有助于降低乳腺組織及其附近淋巴結(jié)腫瘤復發(fā)的風險，降低病死率。在沒有三維人體成像技術(shù)之前，乳腺癌放療早期局部區(qū)域疾病的檢測依賴臨床檢查，局部和系統(tǒng)疾病之間的關(guān)系很難診斷。隨著放療技術(shù)的發(fā)展，目前已經(jīng)可以量化器官輻射劑量并評估高危器官風險。本文對乳腺癌保乳手術(shù)后放療的研究進展進行綜述，分析影響放療效果的因素。

1乳腺癌保乳手術(shù)后的放療方法

保乳手術(shù)后全乳放療是防止早期乳腺癌復發(fā)和轉(zhuǎn)移的標準治療方法。調(diào)強放射療法(IMRT)、切向IMRT、容積調(diào)制電弧療法(VMAT)、場內(nèi)技術(shù)的三維共形放射療法、深吸氣屏氣(DIBH)技術(shù)、三維立體定向適形放射療法(3D-CRT)、質(zhì)子束放射療法(PBRT)等現(xiàn)代放療技術(shù)均有助于改善目標體積的覆蓋范圍并降低正常組織照射劑量。IMRT可將包括乳腺癌在內(nèi)的許多腫瘤對相鄰正常結(jié)構(gòu)的放射劑量降至最低。當然一些新技術(shù)也在研究中，臨床療效仍需長期的隨訪研究來驗證。1．1乳腺癌保乳手術(shù)后不同全乳放療技術(shù)的效果比較Xie等［2］對常規(guī)切線、場內(nèi)技術(shù)的三維共形放射療法、混合IMRT、IMRT、VMAT、非共面VMAT以及多弧VMAT7種保乳手術(shù)后全乳放療技術(shù)的效果進行了比較，結(jié)果表明多弧VMAT和非共面VMAT是早期乳腺癌患者保乳手術(shù)后的首選放療技術(shù)，其中3%繼發(fā)對側(cè)乳腺癌;多弧VMAT對肺和心臟的平均照射劑量最低，繼發(fā)性肺癌的終生歸因風險、組織并發(fā)癥發(fā)生率和發(fā)生冠狀動脈事件的風險最低;非共面VMAT的適形靶區(qū)覆蓋率最高，具有最低的最大肺劑量和最低的心臟劑量，以及第二低的繼發(fā)性肺癌終生歸因風險、繼發(fā)性肺癌和冠狀動脈事件風險;標準體積VMAT的對側(cè)乳腺平均照射劑量和最大照射劑量最低，終生歸因風險次之。Liu等［3］對保乳手術(shù)后3種放療方法的劑量學差異進行比較，15例左乳腺癌保乳術(shù)后患者的處方劑量為5000cGy，3D-CRT、IMRT和VMAT3種方案均可滿足術(shù)后放療的臨床劑量要求，IMRT和VMAT計劃的目標具有更好的一致性，VMAT計劃具有減少檢測單位和治療時間的優(yōu)勢。Karpf等［4］研究發(fā)現(xiàn)，與切向VMAT相比，左側(cè)乳腺癌保乳手術(shù)后采用切向IMRT技術(shù)顯著降低了風險器官的照射劑量以及正常組織的總劑量和接受總劑量5%的全身體積，并使對側(cè)肺和對側(cè)乳腺的超額絕對風險(EAR)明顯降低。但切向VMAT具有更好的同質(zhì)性和一致性。Reardon等［5］研究也表明，IMRT和VMAT在靶標覆蓋、一致性和同質(zhì)性方面提供了出色的結(jié)果。乳腺癌保乳術(shù)后的最佳放療方法可能因患者的解剖結(jié)構(gòu)和乳腺癌的偏側(cè)性而異。必要時，可采取俯臥位將心臟從乳腺上物理移位。IMRT和VMAT與傳統(tǒng)的3D-CRT比較，可以更好地將高劑量與目標區(qū)域整合，但犧牲了暴露在低劑量輻射下的更多組織(對側(cè)乳腺和肺)。PBRT提高了靶區(qū)的覆蓋率和劑量體積對靶區(qū)的適形性，并可顯著降低高危器官和整體的劑量。先進的放療方法可通過提高靶區(qū)覆蓋率和/或減少關(guān)鍵器官的暴露來提高治療率。1．2乳腺癌保乳手術(shù)后不同放療技術(shù)的二次癌癥風險臨床中常采用器官當量劑量(OED)來評估乳腺癌放療后各器官繼發(fā)性癌癥的EAR。EAR的總體估計表明，場內(nèi)技術(shù)的三維共形放射療法引起乳腺癌放療的繼發(fā)性癌癥風險低于IMRT和VMAT［6］。由于長期生存率的提高，降低保乳治療后的二次癌癥風險變得更加重要。有研究［7］使用OED來估算乳腺癌放療后二次癌癥的風險。研究共收集10例代表性乳腺癌患者進行計算機斷層掃描，采用3D-CRT、切向IMRT、多束IMRT和VMAT技術(shù)，創(chuàng)建差分劑量體積直方圖(dDVHs)并計算OED。使用線性指數(shù)和高原模型評估同側(cè)、對側(cè)肺癌和對側(cè)乳腺患二次癌癥的風險。結(jié)果顯示3D-CRT或切向IMRT后的二次癌癥風險在線性模型下比多束IMRT或VMAT低34%，在線性指數(shù)模型和高原模型下比多束IMRT或VMAT低50%。Xiang等［8］報道，原發(fā)癌患者IMRT治療后二次癌癥風險與3D-CRT相似，而PBRT后二次癌癥風險較低。在未來的工作中需要進一步確定PBRT的成本效益，篩選最適合的人群。1．3乳腺癌保乳手術(shù)后不同年齡患者的放療技術(shù)選擇有研究［9］報道，在年齡較大的早期乳腺癌患者中，大多數(shù)接受常規(guī)分次放療，而約20%接受IMRT治療。相對于大分割，二者的治療成本更高。Xie等［2］研究發(fā)現(xiàn)，全乳IMRT和大分割VMAT在早期老年乳腺癌患者中是可行的，并且患者耐受性良好，大分割VMAT的急性和晚期放療相關(guān)副作用風險較低。由于年輕女性患者在臨床中的代表性不足，加上對后期毒性的擔憂，大分割在年輕女性患者中的使用仍存在爭議。Shaikh等［10］研究結(jié)果表明，采用4種前瞻性方案對50歲以下女性患者進行低分割全乳照射，隨訪5年美容效果良好。1．4乳腺癌保乳手術(shù)后不同乳腺體積患者放療技術(shù)的選擇及其美容效果針對小乳腺，Jin等［11］報道，與常規(guī)切線場、場內(nèi)技術(shù)的三維共形放射療法、多束IMRT和VMAT技術(shù)相比，切向IMRT技術(shù)減少了對較小乳腺保乳手術(shù)后正常組織的輻射劑量，并保持了合理的靶標均勻性。針對大乳腺，Corbin等［12］報道，在肥胖和大乳腺保乳手術(shù)后患者中，使用大分割不會增加急性皮膚毒性。在美容效果方面，有研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)放療相比，無論乳腺尺寸大小，IMRT均能顯著減少Ⅱ～Ⅲ級皮炎的治療時間，減輕皮炎的嚴重程度［13］。Shah等［14］研究結(jié)果表明，IMRT技術(shù)可以降低傳統(tǒng)和加速全乳照射的毒性。在乳腺較大的保乳手術(shù)后女性中，除急性皮膚反應外，采用IMRT加速全乳照射的毒性率與傳統(tǒng)全乳照射相當。與常規(guī)放療相比，IMRT可降低急性脫皮嚴重程度，乳腺大小是急性皮膚毒性最重要的影響因素。目前，急性放射性皮炎不良事件的分級依賴主觀的紅斑等級評價，并且無法測量脫皮的變化，因此需要進一步研究乳腺癌患者癥狀和生活質(zhì)量的改善情況及其美容效果，以評估IMRT的價值［15］。

2乳腺癌保乳手術(shù)后的放療體位和呼吸方式

在亞洲女性保乳手術(shù)后放療研究中，俯臥位可使乳腺照射的目標體積更精確，均一性更強;在美容效果方面可減少一系列皮膚反應的發(fā)生率以及靶器官外組織的輻射劑量和范圍，對心臟和肺有一定的潛在益處。2．1乳腺癌保乳手術(shù)后放療體位對高危器官的影響俯臥位可以降低乳腺外器官的劑量體積從而降低毒副作用。隨著乳腺癌患者生存率的提高，乳腺癌治療后生活質(zhì)量的改善成為研究的重點。由于心臟靠近輻射場，尤其是在左乳腺照射期間，心臟暴露于有害輻射，使心臟疾病的風險增加4%～7%［16］。乳腺癌術(shù)后放療可導致肺癌的發(fā)生率增加［17］。Lymberis等［18］進行了一項前瞻性研究，共納入100例乳腺癌患者，結(jié)果表明俯臥位可減少所有患者的肺照射量，并減少87%左乳腺癌患者的心臟照射量。Krengli等［19］報道，與仰臥位比較，俯臥位可使所有接受乳腺癌輔助放療患者的同側(cè)肺部劑量降低，并且左側(cè)乳腺癌患者的心臟照射劑量更低。Deseyne等［20］對俯臥位和仰臥位的全乳+淋巴結(jié)照射劑量進行比較發(fā)現(xiàn)，俯臥爬行體位可以較好地覆蓋乳腺和淋巴結(jié)，同側(cè)肺、甲狀腺，對側(cè)乳腺、對側(cè)肺和食道的備用性更好，而心臟和肱骨頭的照射劑量相當。亞洲女性保乳手術(shù)后采取俯臥位放療對于減少高危器官劑量具有更多優(yōu)勢。Chung等［21］通過研究相對較小乳腺的左側(cè)乳腺癌患者保乳術(shù)后俯臥位放療的可行性發(fā)現(xiàn)，俯臥位放射療法可能會使部分小乳腺患者受益，因其可在達到適當?shù)陌衅鞴俑采w率的同時大幅度地挽救正常器官。Takahashi等［22］研究仰臥位和俯臥位全乳放療下乳腺和高危器官的劑量體積直方圖，并分析急性和晚期毒性的發(fā)生頻率和嚴重程度，結(jié)果表明，俯臥位的乳腺照射可改善日本大乳腺患者計劃目標體積(PTV)的均一性，并降低高危器官劑量。Yu等［23］報道，盡管患者接受部分乳腺外照射治療(EB-PBI)時，高危器官劑量均值在俯臥位和仰臥位均達到了理想的劑量限制，但俯臥位可減少照射野內(nèi)的心臟體積，3D-CRTEB-PBI在俯臥位顯示出與治療目標更好的劑量一致性，對肺部的照射劑量更低。2．2乳腺癌保乳手術(shù)后放療體位對美容效果的影響保乳手術(shù)后俯臥位放療可減少一系列皮膚不良反應，尤其是在大乳腺和/或下垂乳腺患者中有更明顯的優(yōu)勢。Veldeman等［24］研究結(jié)果表明，大乳腺患者保乳手術(shù)后采取俯臥位全乳照射治療比仰臥位治療有更好的美容效果。Mulliez等［25］對俯臥位和仰臥位全乳腺照射的急性毒性進行比較，俯臥位治療的劑量覆蓋率得到提高、均勻性得到改善，并且超量用量、急性皮膚脫屑和濕性脫屑均減少，皮炎、水腫、瘙癢和疼痛的發(fā)生率也有所降低。2．3乳腺癌保乳手術(shù)后放療時呼吸方式的選擇呼吸方式可以改變高危器官的放射劑量和覆蓋體積，如持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)和DIBH。乳腺癌患者術(shù)后放療時使用CPAP輔助可以減少心臟照射劑量［26］，左側(cè)乳腺癌患者更耐受，CPAP能否保護左側(cè)乳腺癌患者正常組織有待進一步研究。Verhoeven等［27］報道，全乳放療中標準仰臥位自由呼吸、深吸氣屏氣門控和俯臥位的乳腺體積覆蓋率相等，其中肺部劑量最低的是俯臥位，在DIBH中通過仰臥位進行門控可降低心臟、左冠狀動脈前降支劑量，保護對側(cè)乳腺。另有研究發(fā)現(xiàn)，與自由呼吸比較，中度深度吸氣屏氣下進行主動呼吸控制可以減少乳腺外高風險器官的IMRT照射劑量［28］。Lai等［29］對左乳腺癌術(shù)后放療患者DIBH與自由呼吸的差異進行了Meta分析，結(jié)果顯示，與自由呼吸組相比，DIBH組可以更有效地降低心臟劑量、左冠狀動脈前降支劑量和左肺劑量，2組之間的目標覆蓋率比較差異無統(tǒng)計學意義。放療時患者屏氣可將心臟壓低并遠離放療區(qū)域，減少左乳腺癌放療時心臟的輻射量。盡管屏氣技術(shù)有明顯的劑量學受益，但尚未廣泛使用，因屏氣方案需要專業(yè)的設(shè)備，經(jīng)濟成本高，而自主屏氣技術(shù)不需要任何專業(yè)設(shè)備。

3乳腺癌病理分型及分期與保乳手術(shù)后放療分割模式的選擇

早期浸潤性乳腺癌患者行保乳或全乳切除術(shù)后主要使用大分割放療，但晚期乳腺癌較少行大分割放療。根據(jù)照射范圍可分為大分割全乳放療(Hypo-WBI)和部分乳腺大分割放療。早期乳腺癌的大分割放療是一種有效的輔助治療，使用VMAT進行大分割放療是乳腺導管原位癌(DCIS)的可行選擇［30］，但需要更長的隨訪時間來評估其臨床療效和遠期毒性。Pinnarò等［31］研究發(fā)現(xiàn)，3周的Hypo-WBI可使保守手術(shù)后的浸潤性乳腺癌具有良好的腫瘤學結(jié)局。一項納入Ⅰ～Ⅱ期浸潤性癌或DCIS保乳手術(shù)后患者的研究結(jié)果表明，保乳手術(shù)后進行為期3周的低分割VMAT輔助治療患者具有良好的耐受性，且局部控制最佳［32］，但需要長期的隨訪數(shù)據(jù)來評估其晚期毒性和臨床結(jié)果。Ott等［33］分析了局部三維適形加速放療對部分早期乳腺癌患者的可行性和療效，研究對象為乳腺癌或DCIS患者，中位隨訪時間為25.5個月。3年局部復發(fā)率為2.1%，1級放射性皮炎發(fā)生率為34.7%，未發(fā)生≥3級的晚期副作用，具有良好的美容效果。綜上所述，乳腺癌保乳手術(shù)后進行放療可通過提高靶區(qū)覆蓋率和/或減少高危器官的暴露來提高療效并減少并發(fā)癥。這些放療技術(shù)可通過增加劑量、強化或大分割改善預后，但也有待進一步隨訪驗證。新的放療技術(shù)在不同年齡乳腺癌保乳手術(shù)后患者之間的療效不一，但與常規(guī)放療一樣，乳腺的大小是急性皮膚毒性最重要的預后影響因素，對于肥胖和大乳腺的女性，乳腺癌保乳手術(shù)后放療考慮HypoRT，小乳腺患者考慮切向IMRT，不建議VMAT用于小乳腺左側(cè)乳腺癌。與仰臥位比較，放療中選擇俯臥位可減少高危器官劑量，避免急性皮炎，有較好的美容效果。CPAP、DIBH呼吸方式可減少心臟、前降支和對側(cè)乳腺的輻射劑量，延長患者存活時間。大分割放療對早期乳腺癌有重要意義，但還需要長期的隨訪數(shù)據(jù)證實。臨床可將放療體位、呼吸方式和新技術(shù)與乳腺的大小、乳腺癌病理類型相結(jié)合，為不同個體制定不同的放療方案。利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者：王嘉穎 陶振洲 張樹琦 曹廣 駱成玉 單位：首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院普外科