美國醫(yī)療器械上市前審批制度的啟示

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1概述

美國食品和藥物管理局（FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA）下屬醫(yī)療器械與放射衛(wèi)生中心負(fù)責(zé)美國醫(yī)療器械的上市前審批工作。FDA根據(jù)醫(yī)療器械的風(fēng)險(xiǎn)等級、上市前安全性和有效性的評估要求，對其實(shí)施分類管理[1]。風(fēng)險(xiǎn)較低的Ⅰ類產(chǎn)品，通過豁免上市前通告程序即可上市銷售；中等風(fēng)險(xiǎn)的Ⅱ類產(chǎn)品，實(shí)施上市前通告制度（PremarketNotification），即申請人闡述擬申報(bào)產(chǎn)品與已上市參照器械（PredicateDevice）在安全性和有效性上是否實(shí)質(zhì)等同（SubstantialEquivalence）；Ⅲ類產(chǎn)品，因具有較高風(fēng)險(xiǎn)或危害性，或者屬于維持生命的產(chǎn)品，如人工心臟瓣膜、心臟起搏器等，實(shí)施最為嚴(yán)厲的上市準(zhǔn)入制度，即上市前審批（PremarketApproval，PMA）制度。PMA制度要求申請人提供一系列非臨床和臨床研究數(shù)據(jù)，以佐證產(chǎn)品的功能和安全性。FDA對申請人提交的資料開展形式審查和實(shí)質(zhì)審評，經(jīng)FDA審評同意，方可上市銷售。

2Ⅲ類醫(yī)療器械PMA申報(bào)方式

Ⅲ類醫(yī)療器械申報(bào)PMA方式共有3種，分別為傳統(tǒng)PMA、模塊化PMA和人道主義器械豁免申請。2.1傳統(tǒng)PMA。傳統(tǒng)PMA申請指申請人將申報(bào)資料一次性提交至FDA，再由FDA審評人員在規(guī)定時限內(nèi)進(jìn)行審評的申報(bào)形式。申報(bào)資料一般包括產(chǎn)品描述、預(yù)期用途、臨床研究資料、非臨床研究資料、病例報(bào)告、生產(chǎn)工藝、標(biāo)簽等[2]。傳統(tǒng)PMA申報(bào)途徑適用于已完成臨床試驗(yàn)或已在美國以外其他國家獲得上市許可的產(chǎn)品。2.2模塊化PMA。模塊化PMA是指將PMA申報(bào)資料分為生產(chǎn)工藝、非臨床研究、臨床研究等幾大模塊分別提交[3]。申請人每完成一個模塊的研究工作即可向FDA提交相關(guān)資料，F(xiàn)DA的審評工作也分模塊進(jìn)行，在收到模塊化資料后的60天內(nèi)將資料中存在的不足反饋給申請人。申請人完成全部模塊資料的提交后，正式進(jìn)入審評環(huán)節(jié)，開啟審評計(jì)時。與傳統(tǒng)PMA申請方式相比較，模塊化PMA避免了FDA審評工作人員對大量申報(bào)資料進(jìn)行集中審評的工作壓力，并使FDA及時向申請人反饋各模塊審評意見。FDA對申請模塊化PMA的產(chǎn)品及各模塊的區(qū)分有明確要求，模塊化申請方式僅適用于研發(fā)周期長、臨床研究耗時的產(chǎn)品，模塊數(shù)量一般為3～4個。提交模塊化申請前，申請人需向FDA提交PMA概覽，詳細(xì)地描述每個模塊擬提交的內(nèi)容及預(yù)計(jì)的提交時間。2.3人道主義器械豁免。美國將治療或診斷罕見病的醫(yī)療器械稱為人道主義用器械[4]。經(jīng)FDA審核認(rèn)定的人道主義用器械可通過人道主義器械豁免（HumanitarianDeviceExemption，HDE）途徑申請上市[5-6]。HDE途徑對申報(bào)資料的提交、補(bǔ)充、變更和生產(chǎn)質(zhì)量體系要求均與PMA一致，且HDE申請資料亦可按照模塊化PMA要求分模塊提交。與PMA申請途徑相比較，HDE有以下不同之處：①HDE對產(chǎn)品有效性的要求較PMA申請低；②HDE審評速度較PMA快，經(jīng)過初審的資料，一般于75天內(nèi)完成審評，而PMA時限為180天；③HDE申請免費(fèi)，PMA申請收費(fèi)。

3PMA審評流程

FDA對PMA的審評流程分為初審、實(shí)質(zhì)審評和小組審評3個步驟。3.1初審。完成繳費(fèi)的PMA申請事項(xiàng)進(jìn)入初審流程[7]。初審是申報(bào)資料的完整性審核，于收到申請資料后的45天內(nèi)完成。如果申請資料不完整、申請資料存在明顯錯誤或同一產(chǎn)品已在其他路徑申請的情況，將作出“初審未通過”決定，并將初審未通過原因一并告知申請人。通過初審的申請事項(xiàng)，進(jìn)入下一步實(shí)質(zhì)審評環(huán)節(jié)。申請人拿到“初審未通過”意見后，可根據(jù)FDA提出的修改意見完善后重新提交，亦可向FDA提出復(fù)審要求或申請與FDA討論申請資料完善方案。3.2實(shí)質(zhì)審評。經(jīng)過初審的申請資料進(jìn)入實(shí)質(zhì)審評環(huán)節(jié)[8]。實(shí)質(zhì)審評過程中，F(xiàn)DA根據(jù)審評需要提出補(bǔ)充提交資料的要求，申請人也可根據(jù)后續(xù)研究進(jìn)展主動向FDA補(bǔ)充提交資料。3.3小組審評。對同品種首個產(chǎn)品，F(xiàn)DA需要向咨詢委員會咨詢，其成員全部由外部專家組成。小組審評環(huán)節(jié)，F(xiàn)DA充當(dāng)協(xié)調(diào)人，負(fù)責(zé)向咨詢委員會提供申請資料、解答委員提問、要求申請人提供補(bǔ)充資料等[9]。小組審評結(jié)束后，咨詢委員會向FDA提交最終的咨詢報(bào)告，闡述對產(chǎn)品的咨詢意見。小組審評環(huán)節(jié)形成的全部溝通記錄均將存檔。

4溝通交流渠道

4.1早期正式合作會議。FDA現(xiàn)代化法案（FDAModernizationAct，F(xiàn)DAMA）規(guī)定申請人可于提交PMA申請前通過早期正式合作會議（EarlyCollaborationMeetings）與FDA進(jìn)行溝通[10-11]。申請人應(yīng)于產(chǎn)品研發(fā)早期即提出早期正式合作會議申請，以便于申請人盡早了解FDA相關(guān)法規(guī)要求，并結(jié)合法規(guī)要求，將會議結(jié)果充分應(yīng)用于產(chǎn)品研發(fā)過程中。早期正式合作會議適用于全路徑的PMA申請。它是一種非常正式的溝通方式，會議記錄作為溝通結(jié)果載體，于會后30天內(nèi)送至申請人，并對申請人和FDA產(chǎn)生約束力。FDA審評人員應(yīng)在產(chǎn)品審評工作中遵循早期正式合作會議溝通結(jié)果，不得隨意更改。鑒于早期正式合作會議結(jié)果的約束性，申請人和FDA在會議正式召開前常開展多次溝通，其目的是使審評人員充分了解擬申報(bào)產(chǎn)品的各項(xiàng)性能、明確會議討論事項(xiàng)和申請人希望獲得的幫助等。早期合作會議包含決策會議（DeterminationMeeting）和協(xié)議會議（AgreementMeeting）兩種形式。決策會議和協(xié)議會議的具體情況見表1。4.2申請前溝通。提交申請前的咨詢方式除早期正式合作會議外，申請前溝通（Pre-Submissions）流程亦適用[12]。該溝通方式適用于申請人就某個特定問題希望獲得FDA反饋的情況。通過申請前溝通，申請人可直接與具體審評部門聯(lián)系，且溝通方式靈活，可通過紙質(zhì)、面對面會議或電話會議等。申請前溝通是申請人的自愿行為，無強(qiáng)制性，F(xiàn)DA也不要求申請人在后續(xù)申請中就前期溝通結(jié)果進(jìn)行說明。4.3100天會議。進(jìn)入審評階段后，申請人如希望與FDA審評人員開展正式溝通，可提交100天會議（Day-100Meetings）申請[13]。100天會議主要用于與FDA溝通補(bǔ)充資料內(nèi)容，亦可就附條件批準(zhǔn)項(xiàng)目討論上市前和上市后研究要求。FDA要求申請人應(yīng)在收到初審?fù)ㄟ^通知后的70天內(nèi)提出100天會議申請，并在申請中明確希望的會議形式，例如面對面會議、視頻會議或電話會議等，余下的30天用于FDA籌備會議。100天會議后，F(xiàn)DA仍將通過電話、電子郵件、傳真等方式與申請人進(jìn)行溝通，并可根據(jù)審評需要要求申請人繼續(xù)補(bǔ)充資料，直至結(jié)束審評，所有溝通記錄都將作為審評資料的一部分予以歸檔。

5對我國監(jiān)管部門的建議

通過上述PMA制度的介紹，筆者認(rèn)為FDA建立的事前溝通機(jī)制、模塊化PMA申請路徑和繳費(fèi)前置的申報(bào)流程對我國監(jiān)管機(jī)構(gòu)均有較大借鑒意義。5.1加強(qiáng)事前溝通。FDA開展的早期正式合作會議、申請前溝通方式和100天會議均是較為正式的溝通方式，除此之外，F(xiàn)DA鼓勵審評人員與申請人通過電話、郵件等方式隨時開展互動。FDA與申請人的溝通特點(diǎn)：①FDA除正式的溝通方式外，亦鼓勵申請人與FDA進(jìn)行非正式溝通；②正式溝通多以會議方式，以保障溝通的充分性；③明確規(guī)定早期正式合作會議的討論結(jié)果對后期審評工作有約束力。我國國家醫(yī)療器械技術(shù)審評中心亦對外開展了形式多樣的溝通方式，包括針對項(xiàng)目申報(bào)的受理前咨詢，針對補(bǔ)充提交資料的現(xiàn)場咨詢和網(wǎng)上咨詢，以及針對咨詢頻率較高的共性問題解答等[14]，但因我國醫(yī)療器械審評人員短缺，現(xiàn)無法以會議方式開展溝通，且咨詢時間有限，無法對咨詢事項(xiàng)開展深入溝通。另外，我國溝通咨詢后的記錄形成機(jī)制不夠完善，無法將溝通咨詢內(nèi)容有效地轉(zhuǎn)化為文字記錄，作為申報(bào)資料的一部分供審評人員參考。因此，希望監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)一步擴(kuò)大審評隊(duì)伍，加大與申請人的溝通力度，拓寬溝通范圍，加深溝通深度，并建立有效的記錄形成機(jī)制，將溝通與審評進(jìn)行有效銜接，切實(shí)讓溝通結(jié)果應(yīng)用于技術(shù)審評。5.2提供多元化的申請方式。FDA的模塊化PMA申請針對研發(fā)周期長、原理復(fù)雜的產(chǎn)品，允許申請人結(jié)束一部分研發(fā)即向FDA申報(bào)該部分研究資料。其優(yōu)勢有兩點(diǎn)：一方面申請人能夠及時獲得FDA的審評反饋，及時調(diào)整產(chǎn)品研發(fā)；另一方面，使FDA審評人員有充足的時間完成各部分資料的審評，緩解審評壓力。此種研發(fā)和審評交叉進(jìn)行的申請方式，極大縮短了審評時限。目前，我國醫(yī)療器械申報(bào)方式較為單一，僅支持傳統(tǒng)的申請模式，即申請人提交全部申報(bào)資料后再由審評機(jī)構(gòu)在規(guī)定時限內(nèi)完成審評。傳統(tǒng)申請模式遇到復(fù)雜產(chǎn)品申報(bào)時，往往加劇審評壓力，存在審評超時的風(fēng)險(xiǎn)。筆者建議我國審評機(jī)構(gòu)借鑒美國模塊化PMA申請模式，提供靈活多樣的申請方式。5.3繳費(fèi)環(huán)節(jié)前置，減少重復(fù)提交。FDA僅對已繳費(fèi)項(xiàng)目開展初審，即先繳費(fèi)再審查。每個已繳費(fèi)項(xiàng)目分配唯一編號，方便識別各個申報(bào)項(xiàng)目。而我國審評流程與FDA有所不同，監(jiān)管機(jī)構(gòu)收到申請后，首先對資料完整性進(jìn)行審查，通過審查的項(xiàng)目才需繳費(fèi)，未通過審查項(xiàng)目無需繳費(fèi)，即先審查再繳費(fèi)。同樣的，已繳費(fèi)項(xiàng)目也將獲得唯一編號。對于審查一次性通過的申報(bào)項(xiàng)目而言，繳費(fèi)前置或后置的審評流程并無明顯區(qū)別，但當(dāng)申請人提交項(xiàng)目未通過審查時，其再次提交事項(xiàng)如果未能關(guān)聯(lián)前次申報(bào)，將極大地影響審查工作效率。目前尚無技術(shù)手段區(qū)分再次提交項(xiàng)目與全新申報(bào)項(xiàng)目，故只能依賴申請人主動提供唯一編號進(jìn)行關(guān)聯(lián)。繳費(fèi)前置，如FDA審評流程，申請人出于避免重復(fù)繳費(fèi)的考慮，主動提供唯一編號，將前后申報(bào)事項(xiàng)關(guān)聯(lián)；但繳費(fèi)后置時，如我國審評流程，因無經(jīng)濟(jì)手段約束，存在申請人將修正后申報(bào)事項(xiàng)作為全新項(xiàng)目申報(bào)或同一項(xiàng)目重復(fù)申報(bào)等現(xiàn)象。鑒于此，建議我國監(jiān)管機(jī)構(gòu)前置繳費(fèi)環(huán)節(jié)，僅對已繳費(fèi)項(xiàng)目開展立卷審查工作，利用申請人控制成本的考慮，提高關(guān)聯(lián)主動性和審查效率。近年，我國醫(yī)療器械監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行了一系列改革，如引入立卷審查程序[15]、開展電子申報(bào)[16]、建立臨床與生物統(tǒng)計(jì)部等等，亦獲得了良好的效果。但面對醫(yī)療器械行業(yè)迅猛發(fā)展的形式，希望我國監(jiān)管機(jī)構(gòu)能夠進(jìn)一步優(yōu)化申請和審評流程，提高審評效率。

作者:塔娜 李耀華 單位:國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心