糖尿病血管病變管理論文

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【摘要】糖尿病患者晚期糖基化終產物顯著增加，晚期糖基化終產物可能通過對細胞外基質、血管內皮細胞、血管壁的作用，及其受體途徑產生微血管損害，從而在糖尿病慢性并發癥的發生發展中發揮重要作用。

【關鍵詞】糖尿病；晚期糖基化終產物；非酶糖基化；微血管；并發癥

研究發現，糖尿病患者晚期糖基化終產物（advancedglyclationend-products，AGEs）顯著增加，這與持續高血糖癥緊密相關，AGEs促進糖尿病血管病變的形成，在糖尿病及其慢性并發癥的發生與發展中發揮重要作用。現結合有關文獻，對AGEs與糖尿病血管病變的研究現狀及進展予以綜述。

1AGEs的形成

體內蛋白質發生的糖基化反應分為兩類：一類是酶催化的縮合反應，以細胞質內質網為反應場所，如蛋白質翻譯后的糖基化修飾；另一類是非酶（催化的）糖基化反應。

非酶糖基化反應是在生理條件下，體內富含醛基的葡萄糖、果糖及葡萄糖6-磷酸酮糖與富含氨基的多種氨基酸、多肽和蛋白質分子發生縮合反應，生成不穩定的薛夫堿（Shiffbases），薛夫堿則可發生分子內的重排而生成較為穩定的阿馬多里（Amadori）重排產物。上述兩步反應均為可逆性反應，生成的產物稱為早期糖基化產物。此后該產物緩慢地經過一系列脫水、氧化及化學重排，產生高度活性的羰基化合物，如3-脫氧葡萄糖酮醛（3-deoxyglucosone,3-DG），進而與蛋白質的自由氨基起反應，凝聚形成不可逆的終末產物，稱之為晚期糖基化終產物（AGEs）。

依據AGEs的生成途徑和特性，可將AGEs分成2種：一種類似于咪唑衍生物，可能是由2個Amadori產物縮合形成的，為棕褐色，具有蛋白特征性熒光光譜，如羧乙基賴氨酸（CEL）、glyoxalderivedlysinedimer（GOLD）、methylglyoxalderivedlysinedimer（MOLD）、deoxyglucosonederivedlysinedimer（DOLD）、戊糖苷素（pentosidine）和咪唑酮（imidazolones）等；另一種可能是由一種Amadori產物與多種糖酵解產物縮合形成的，缺乏熒光性，如羧甲基賴氨酸（CML）、吡咯素（pyrraline）等。AGEs大多具有熒光特性，可通過熒光技術和酶聯免疫分析技術進行檢測。

除蛋白質外，核酸及含胺的脂質因能提供氨基也能形成AGEs。

2AGEs的代謝

在生理條件下，AGEs的形成需要經過幾周乃至數月的時間。對機體大部分細胞和血漿蛋白質來說，因其壽命較短，因而通常并不能有效完成糖基化產物的后期轉換過程，機體組織AGEs含量很低；但當蛋白質半衰期較長或者蛋白質更新延遲，如發生淀粉樣變和機體衰老，以及持續高血糖狀態，如糖尿病及其血活性的羰基化合物水平增高時，則蛋白質非酶糖基化增加，可自發地不斷形成AGEs。

AGEs一經形成便具不可逆性，其清除途徑主要通過單核巨噬細胞的吞噬作用，降解為可逆性的低分子糖基化終產物（lowmolecularweight-AGEs,LMW-AGEs），再經腎臟排出。LMW-AGEs水平與腎臟功能密切相關［1］，正常人LMW-AGEs的清除率為0.72ml/min。此外，AGEs與單核巨噬細胞表面的AGE受體（RAGE）相互作用而被清除和降解。

3糖尿病與AGEs

Cerami等［2］發現糖尿病患者體內蛋白質受持續高血糖癥因素影響，極易被非酶促糖基化修飾。Lorenzi等［3］和Pamplona等［4］的相關研究進一步證實，持久的高血糖會導致人體內許多結構蛋白、功能蛋白和核酸蛋白的非酶糖基化，最終形成不可逆的晚期糖基化終產物。

Monnier等［5］對于糖尿病的相關研究顯示，隨著年齡增大及血糖升高，各種組織中AGEs增多，可引起組織細胞蛋白質結構異常和功能障礙，其中組織內AGEs的含量與糖尿病并發癥的發生及其嚴重程度呈正相關。AGEs可能通過影響糖尿病患者的血管病變等，對糖尿病慢性并發癥的形成與發展產生重要作用。

4AGEs與糖尿病血管病變

AGEs對糖尿病血管病變的發生與發展產生重要影響，其主要表現與可能機制包括：AGEs對細胞外基質、血管內皮細胞、血管壁的作用，以及AGEs-RAGE途徑。

4.1對細胞外基質的作用AGEs可在血管腔內形成網狀結構以捕獲游離的蛋白質，它在血管壁沉積后作用于內皮細胞外基質，刺激膠原蛋白發生交聯，引起血管壁增厚；與此同時，可抑制正常的細胞外基質中內皮細胞粘聯蛋白（如透明連接蛋白）的粘聯和伸展，使內皮細胞之間的結合力下降，導致血管通透性增加。血管壁增厚和血管通透性增加是糖尿病微血管病變的主要特點，也是導致血管舒張功能障礙的主要原因。

4.2對血管內皮細胞的作用AGEs一方面可直接作用于血管內皮細胞，通過刺激血管內皮細胞生長因子（VEGF）的產生，引起新生血管增生和血管通透性增加，甚至引起血管壁水腫［6］。另一方面，AGEs通過減少血管內皮細胞合成和釋放一氧化氮（NO），并增加蛋白激酶C（PKC）和血栓素A2的水平，使血管舒張功能障礙［7］。

4.3對血管壁的作用AGEs可作用于內皮細胞外基質，刺激膠原蛋白發生交聯，引起血管壁增厚；另一方面，在AGEs形成過程中，氧自由基使低密度脂蛋白脂質氧化生成氧化型低密度脂蛋白（oxLDL），oxLDL是一種重要的致動脈粥樣硬化脂蛋白，它在泡沫細胞形成以及促進動脈粥樣硬化形成中發揮重要作用。

此外，AGEs還對血小板膜蛋白產生作用，使血小板膜上的纖維蛋白原受體與纖維蛋白原結合增強，并通過氧化應激反應促進血小板聚集，增加血小板的聚集和黏附。這種高凝的血流動力學改變，也影響著微血管的舒縮功能。

4.4AGEs-RAGE的致病機制AGEs通過與其受體RAGE結合，在血管病變的病理生理中發揮重要作用。如AGEs對血管基質和內皮的作用，很大程度上依靠受體完成。而富含RAGE的組織器官，如單核吞噬細胞系統、血管內皮、平滑肌、腎小球系膜和成纖維細胞等，也成為AGEs和受體相互作用產生生理作用和病理損害的效應場所。如AGEs與血管平滑肌細胞和泡沫細胞中獨特的RAGE結合，可顯著提高腫瘤壞死因子β（TNF-β）的水平（可達對照組的7倍），由此產生巨噬細胞的趨化作用，引發動脈粥樣硬化［8］。

Renard認為［9］，RAGE信號轉導是通過氧自由基的產生來介導的。內皮細胞上的受體與AGEs結合后，可激活并誘發一系列促炎、促凝血反應，并產生大量活性氧（ROS），ROS激活核轉錄因子（NF-κB），促使靶細胞中損傷反應基因的表達；同時，ROS又能使糖酵解過程中間產物增加，進而促進AGEs的生成。Wautier等［10］也證明，AGE-RAGE作用產生反應氧中介物，可促使還原型輔酶Ⅱ氧化酶激活，這在一定程度上促使氧化應激作用增強，產生自由基介導的組織損傷、血管收縮和促凝血狀態，進而促進了糖尿病血管并發癥的發展。

4.5其他張衛茄等［11］研究表明：循環AGEs潴留可增加動脈粥樣硬化斑塊中脂質沉積，促進病變局部巨噬細胞、T細胞浸潤及平滑肌細胞的遷移增生，促進動脈粥樣硬化病變局部的細胞炎癥反應；并認為，AGEs修飾的蛋白質很可能通過增加低密度脂蛋白的氧化修飾而發揮其促炎效應。

5AGEs、糖尿病血管病變及其并發癥

5.1糖尿病腎病從腎臟的結構和功能來看，首先腎臟的血管、腎小球基膜、系膜等結構含有大量膠原蛋白，膠原蛋白的壽命較長易形成AGEs［12］；其次，腎臟是富含RAGE的組織器官，其血管內皮細胞、平滑肌細胞、腎小球、腎小管上皮細胞和系膜細胞均表達RAGE；再者，腎臟是AGEs的清除器官。以上特點，使得腎臟易受到AGEs的損害。

一方面，AGEs的形成與沉積，可引起細胞外基質的分子結構、功能發生改變而致基質功能改變。

腎臟的細胞外基質主要由Ⅳ型膠原分子、層粘連蛋白、硫酸軟骨素（HS-PG）3種分子組成，Ⅳ型膠原分子之間相互聯結形成空間支架，層粘連蛋白和硫酸軟骨分子連接在支架結構的兩個表層，并使表面帶負電荷。這種結構可使小分子自由通過，對于帶負電荷的白蛋白則形成一道電荷和空間屏障。AGEs形成后，可直接影響Ⅳ型膠原分子間結合能力，使其結合能力下降，空間支架結構受到破壞。AGEs形成后，層粘連蛋白其自身多聚性及與Ⅳ型膠原分子和HS-PG的連接能力均下降，因此使腎小球基底膜支架結構孔徑增大，通透性升高，引起蛋白尿和糖尿病腎病［13］。

Makion等［14］采用高分辨率掃描電鏡技術，證實AGEs引起糖尿病腎臟系膜基質微觀變化：孔洞的直徑顯著增加（24nm），基質屏障作用受到破壞，支架結構孔徑增大，通透性升高；Makion等認為AGEs可能通過損害細胞外基質蛋白質的組織結構而對糖尿病腎病的進展發揮作用。

另一方面，AGEs通過與特異受體結合造成腎臟損害。主要引起細胞因子、生長因子產生和分泌，以及引起系膜增生。

AGEs可刺激系膜細胞產生2種重要的生長因子：血小板衍化生長因子（PDGF）及轉化生長因子（TGF）-β，其中PDGF在Ⅳ型膠原的積累中起重要介導作用，而TGF-β是一種多功能細胞因子，通過控制蛋白酶的合成、降解而影響腎小球產生各種細胞外基質成分造成腎組織增生，這也是引起腎小球硬化的重要原因［15］。

由此可見，AGEs導致糖尿病腎血管損害，引起腎小球硬化和蛋白尿，它在糖尿病腎病的形成與發展過程中發揮重要作用。

5.2糖尿病視網膜病變視網膜微血管內皮細胞中的AGEs直接改變細胞內蛋白質結構和功能，導致內皮細胞功能紊亂。視網膜血管基質中形成的AGEs可影響血管結構和功能，干擾活性氧物質作用，使血管的舒張功能受損［16］。Segawa等［17］有關糖尿病大鼠模型的視網膜AGEs實驗性研究表明，AGEs不僅影響視網膜限制性內膜層和網織內層以及視網膜血管的內皮、平滑肌的結構和功能，還可對外膜細胞產生毒性作用，使之數量減少，并通過促進VEGF的表達參與早期糖尿病視網膜病的發展。

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