腫瘤因子胃癌分析論文

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【摘要】胃癌是消化系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤，我國(guó)胃癌的發(fā)病率和病死率均居于惡性腫瘤的首位。存活素(Survivin)是近年新發(fā)現(xiàn)的一種蛋白，屬于凋亡抑制蛋白(IAP)家族，具有強(qiáng)大的抗細(xì)胞凋亡功能，在胃癌組織中有較高表達(dá)。研究表明，Survivin與現(xiàn)在已知的某些因子在胃癌中的表達(dá)有一定的相關(guān)性；并且，Survivin在胃癌組織中的表達(dá)與胃癌的早期診斷、治療及預(yù)后有著明顯的聯(lián)系。本文就Survivin與腫瘤相關(guān)因子在胃癌中的表達(dá)及其相關(guān)性研究做一概述。

【關(guān)鍵詞】存活素；胃癌

存活素（Survivin）是近年新發(fā)現(xiàn)的一種凋亡抑制因子，在1997年由耶魯大學(xué)的Altieri等發(fā)現(xiàn)，具有強(qiáng)大的抗凋亡功能，是凋亡抑制因子(inhibitorofapoptosisproteins，IAP)家族成員之一。研究表明其與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著密切的聯(lián)系，因此引起了眾多學(xué)者的關(guān)注。

1Survivin的定位與表達(dá)

人Survivin基因定位于17q25染色體上。其編碼的Survivin蛋白是由142個(gè)氨基酸組成，分子量為16.5kD的蛋白質(zhì)，以同源二聚體形式存在，表達(dá)于細(xì)胞周期的G2/M期［1］。人類的Survivin蛋白是一類胞漿蛋白，許多研究表明生理狀態(tài)下，Survivin存在于人的胚胎組織中，而成人除子宮內(nèi)膜、胎盤組織和胸腺組織中發(fā)現(xiàn)存在不同程度的Survivin表達(dá)外，大多數(shù)組織均測(cè)不到其表達(dá)。而絕大多數(shù)癌組織存在Survivin表達(dá)。其余的IAPS則能夠廣泛表達(dá)于正常成人組織中，這是Survivin與IAPS家族其他成員的最大區(qū)別之一。

Survivin能夠選擇性表達(dá)于惡性腫瘤組織，而癌旁正常組織并不表達(dá)，并且可以促進(jìn)細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化和抑制細(xì)胞凋亡，是某些惡性腫瘤發(fā)生的重要因素之一。Survivin的表達(dá)增高出現(xiàn)在腫瘤發(fā)展的早期，并且在發(fā)生侵襲前就可出現(xiàn)表達(dá)上升［2］。有研究表明隨著腫瘤的發(fā)展，腫瘤細(xì)胞中Survivin的含量也隨之增高，與Survivin能夠抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡、促使腫瘤發(fā)展有關(guān)。Survivin的表達(dá)與腫瘤患者的耐藥性、預(yù)后及5年生存率呈正相關(guān)。這些特點(diǎn)使Survivin為腫瘤的早期診斷和基因治療提供了新的靶點(diǎn)。

2Survivin在胃癌中的表達(dá)

Survivin在大部分腫瘤，如肺癌、乳腺癌、胰腺癌等癌組織中呈高表達(dá)，而在這些相對(duì)應(yīng)的正常組織中不表達(dá),并且它的表達(dá)與預(yù)后有相關(guān)性。Survivin的表達(dá)在消化道腫瘤中也有重要的意義，在判斷晚期結(jié)直腸癌的預(yù)后、復(fù)發(fā)、療效及5年生存率中的意義已得到普遍認(rèn)可。而Survivin與胃癌的研究也有很多發(fā)現(xiàn)。

Nakamura等［3］發(fā)現(xiàn)，Survivin在胃癌組織中的表達(dá)明顯高于萎縮性胃炎組織，而在正常胃組織中不表達(dá)。在Survivin的定量研究中表明，其表達(dá)量與患者的生存呈負(fù)相關(guān)。分化程度越低的胃癌組織中Survivin表達(dá)率越高，患者預(yù)后越差［4］。而Survivin與胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、浸潤(rùn)程度及分期之間的關(guān)系尚存在很大的爭(zhēng)議，有待于進(jìn)一步研究。

Survivin與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)后之間的關(guān)系在腸癌、肝癌、宮頸癌以及肺癌等腫瘤方面有了較深入的研究，而在胃癌中報(bào)道相對(duì)較少。近幾年，在胃癌領(lǐng)域的研究中，Survivin已經(jīng)成為一個(gè)新的熱點(diǎn)。并且Survivin與許多研究比較成熟的腫瘤相關(guān)因子在胃癌表達(dá)中的相關(guān)性，也引起了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的注意。當(dāng)代的Survivin研究不僅著重在Survivin對(duì)胃癌的單一因子的作用上，更著重于尋找多個(gè)腫瘤相關(guān)因子與胃癌發(fā)生發(fā)展之間的內(nèi)在聯(lián)系。

3COX-2與Survivin在胃癌表達(dá)中的相互關(guān)系

環(huán)氧化酶（cyclooxygenase,COX）是花生四烯酸合成前列腺素的限速酶，COX-2是其中的一種。近年來很多研究表明其與腫瘤的發(fā)生有密切聯(lián)系。COX-2參與多種病理生理過程,包括炎癥過程及腫瘤的發(fā)生、發(fā)展［5］。COX-2可被生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、血管作用多肽及絲分裂素等誘導(dǎo)表達(dá),并可刺激腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)［6］。COX-2在正常組織中不表達(dá),但在多種腫瘤細(xì)胞可見高表達(dá)，在有關(guān)腫瘤的治療中可以通過抑制COX-2的表達(dá)來限制腫瘤的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移等。

近幾年來多方面的證據(jù)表明，COX-2在胃癌組織中也呈高度表達(dá)［7］，并且與胃癌的分化程度相關(guān)。COX-2導(dǎo)致胃癌發(fā)生的機(jī)制主要與其促進(jìn)血管生成及抑制細(xì)胞凋亡有關(guān)［8，9］。王滔明等［10］應(yīng)用免疫組化S-P技術(shù)檢測(cè)了Survivin及COX-2在胃癌組織中的表達(dá)。在早、中期胃癌組織中Survivin、COX-2陽性表達(dá)密切相關(guān)，兩蛋白陽性呈正相關(guān)性。

COX-2和Survivin在胃癌的發(fā)生發(fā)展中有較多的共通點(diǎn)。二者均在胃癌組織中高表達(dá)，并且在早期就可出現(xiàn)，而在正常胃組織中不能檢測(cè)到；表達(dá)程度越高，患者的惡性程度就越高，5年生存率越低；并且在胃癌發(fā)生的機(jī)制中，都能夠抑制凋亡。在結(jié)腸癌中的研究發(fā)現(xiàn)，COX-2的主要產(chǎn)物前列腺素E2可直接引起B(yǎng)cl-2的升高［11］。而Bcl-2基因及其表達(dá)蛋白可抑制細(xì)胞凋亡和延長(zhǎng)細(xì)胞壽命，又稱為凋亡抑制基因。其可以通過阻斷細(xì)胞色素C的凋亡作用來抗凋亡，而Survivin也可抑制由細(xì)胞色素C誘導(dǎo)的caspase活化此過程。COX-2和Survivin可共同通過阻斷細(xì)胞色素C來抑制細(xì)胞凋亡。因此在胃癌的發(fā)生發(fā)展過程中可以出現(xiàn)二者的協(xié)同作用。

4VEGF與Survivin在胃癌表達(dá)中的相互關(guān)系

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)是調(diào)節(jié)血管生成的最重要的細(xì)胞因子。不僅在正常組織中有表達(dá)，在多種惡性腫瘤中已被證實(shí)呈現(xiàn)過度表達(dá)，且和多種腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、預(yù)后有關(guān)［12，13］。

VEGF是目前發(fā)現(xiàn)的最重要的促血管生成因子之一，VEGF和它的受體能夠刺激內(nèi)皮細(xì)胞形成新生血管［14］，腫瘤組織內(nèi)VEGF呈現(xiàn)高表達(dá)，也與其促血管生成作用有關(guān)。因此，抑制腫瘤細(xì)胞中VEGF的活性就可以減少腫瘤組織中的血管生成數(shù)量，而血管與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，對(duì)于抑制腫瘤的生長(zhǎng)及浸潤(rùn)有重要的意義。

現(xiàn)有的資料表明在胃癌中VEGF陽性率為43.14%～73.10%,高于正常胃黏膜和癌旁組織［13］，并且在胃癌轉(zhuǎn)移機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn),VEGF含量與胃癌浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝轉(zhuǎn)移密切相關(guān)［12］。胃癌組織中VEGF過表達(dá)反映胃癌的惡性程度，是判斷預(yù)后的有效指標(biāo)。

Survivin不僅有較強(qiáng)的抗凋亡作用，并且與腫瘤血管的形成及細(xì)胞的增殖有關(guān)［15］。Mesri等［16］研究表明在腫瘤血管增生過程中，VEGF與Survivin存在正協(xié)同作用。Survivin的促血管生成作用是由VEGF所介導(dǎo)的，VEGF的存在是Survivin作用所必需的條件。實(shí)驗(yàn)證明，VEGF可以促使Survivin的表達(dá)增加約16倍［17］。我國(guó)學(xué)者聶明豪等［18］在對(duì)胃癌的研究中也證實(shí)了Survivin與VEGF的表達(dá)存在協(xié)同性，共同作用促進(jìn)胃癌組織中血管的生成，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(KDR)是VEGF的特異性受體，是一種酪氨酸激酶受體。VEGF可以通過KDR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來誘導(dǎo)COX-2的表達(dá)［19］。而COX-2可與Survivin協(xié)同抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展；VEGF則為促進(jìn)腫瘤內(nèi)血管的生長(zhǎng)，為腫瘤的生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。從以上敘述可以看出，COX-2、VEGF和Survivin三者之間存在復(fù)雜并且精密的調(diào)控。

5Cyclin-B1與Survivin在胃癌中表達(dá)的相互關(guān)系

細(xì)胞周期素(Cyclin)是一類調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的蛋白質(zhì)，與細(xì)胞的有絲分裂有關(guān)。在對(duì)細(xì)胞周期素的研究中發(fā)現(xiàn)，Cyclin-B1、D1及E在多種腫瘤中,如胃癌、肝癌、結(jié)直腸癌、肺癌和宮頸癌等，可檢測(cè)出有一個(gè)或者多個(gè)異常表達(dá)。Cyclin在多種腫瘤中出現(xiàn)異常表達(dá)，應(yīng)該與其調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的作用相關(guān)。

在胃癌中可以出現(xiàn)異常表達(dá)的，目前主要認(rèn)為是Cyclin-B1及D1。由于Survivin表達(dá)于細(xì)胞周期的G2/M期，而Cyclin-B1也表達(dá)于該期，因此認(rèn)為Cyclin-B1與Survivin在胃癌的發(fā)生發(fā)展過程中存在著一定的關(guān)系。

正常情況下，在有絲分裂后期Cyclin-B1迅速降低，從而使細(xì)胞退出M期。這樣就可以使細(xì)胞進(jìn)入新一輪的有絲分裂，而不會(huì)滯留于M期。在正常胃組織及胃癌組織中均可見Cyclin-B1的表達(dá)，但在胃癌組織中的表達(dá)明顯低于正常胃組織。利用RT-PCR顯示SurvivinmRNA表達(dá)陽性的胃癌組織Cyclin-B1mRNA表達(dá)水平明顯低于SurvivinmRNA表達(dá)陰性的胃癌組織和正常胃組織，SurvivinmRNA表達(dá)陰性的胃癌組織Cyclin-B1mRNA水平明顯低于正常胃組織。此項(xiàng)研究表明：Survivin在胃癌組織中的表達(dá)與Cyclin-B1表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)［20］。

Survivin蛋白與Cyclin-B1都在G2/M期表達(dá)，二者可能在有絲分裂的G2/M期共同作用，導(dǎo)致細(xì)胞脫離正常分化程序，從而使腫瘤細(xì)胞凋亡被抑制，細(xì)胞分裂加速。而二者具體的共同作用點(diǎn)，目前尚無明確的研究成果，有待進(jìn)一步探討。

6p53與Survivin在胃癌中表達(dá)的相互關(guān)系

人p53是一個(gè)由393個(gè)氨基酸組成的核蛋白。正常情況下，p53活性很低，當(dāng)機(jī)體遇到各種引起DNA損傷的因素后p53被激活，其活性和蛋白水平迅速升高，然后根據(jù)應(yīng)激信號(hào)及組織、細(xì)胞種類的不同，產(chǎn)生不同的應(yīng)答。p53基因是較早被認(rèn)識(shí)的凋亡調(diào)控基因，其分為野生型和突變型。野生型p53基因有促進(jìn)細(xì)胞凋亡作用，而突變型則失去此作用。幾乎所有的人類惡性腫瘤中都存在p53的異常，一半以上存在p53的突變。由于突變型p53失去促細(xì)胞凋亡的作用，所以，突變型p53在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用與其喪失促凋亡作用有關(guān)。

p53在正常胃黏膜中不見表達(dá)，而在胃癌組織中表達(dá)較高。Maehara等［21］研究認(rèn)為，p53與胃癌的浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期有關(guān)，但是與腫瘤的大小和分化程度無明顯相關(guān)性。目前研究認(rèn)為，Survivin在腫瘤發(fā)生過程中的作用有一途徑與p53有關(guān)。野生型p53在mRNA和蛋白水平抑制Survivin［22］，而在大部分癌癥發(fā)生過程中出現(xiàn)了突變型的p53，從而失去了抑制Survivin的作用，導(dǎo)致出現(xiàn)細(xì)胞的異常增殖。Lu等［23］的研究結(jié)果顯示：當(dāng)p53突變時(shí)，Survivin異常表達(dá)；而高表達(dá)起到強(qiáng)大的抑制凋亡的作用，導(dǎo)致細(xì)胞增殖，腫瘤形成。

王洪等［24］采用了二步法免疫組化技術(shù)檢測(cè)胃癌組織中Survivin和p53蛋白的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)胃癌組織中Survivin高表達(dá)導(dǎo)致凋亡抑制在胃癌的發(fā)生發(fā)展中可能起重要作用，而突變型p53基因喪失了對(duì)Survivin負(fù)反饋調(diào)節(jié)，在這一過程中二者起協(xié)同作用。

以上研究均表明：p53對(duì)Survivin基因表達(dá)有負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。并且由于p53與胃癌的浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期有關(guān)，所以其可以作為胃癌預(yù)后的指標(biāo)之一。

如果在腫瘤發(fā)生的早期能夠抑制p53對(duì)Survivin的調(diào)控作用，就可以抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)Survivin的產(chǎn)生，使腫瘤細(xì)胞走上正常的凋亡途徑，能夠減少腫瘤細(xì)胞的數(shù)量和減慢腫瘤發(fā)展速度，對(duì)腫瘤患者進(jìn)行早期治療。這樣可以提高患者的生存質(zhì)量及5年生存率。

7其他

幽門螺桿菌（Helicobacterpylori，H.pylori）已經(jīng)被確認(rèn)為是消化性潰瘍的首要病因。在消化性潰瘍患者中H.pylori檢出率顯著高于普通人群。近年來，H.pylori感染與胃癌的關(guān)系逐漸引起關(guān)注。WHO于1994年宣布H.pylori是人類胃癌的1類致癌原。有關(guān)胃癌中Survivin與H.pylori之間關(guān)系的研究，已有相關(guān)報(bào)道顯示它們之間具有相關(guān)性［25］，但是，它們之間的具體關(guān)系及共同作用機(jī)制尚沒有進(jìn)行深入研究。

NF-κB是一種能和免疫球蛋白κ輕鏈基因的增強(qiáng)子序列特異結(jié)合的核因子。過去認(rèn)為NF-κB在炎癥和免疫反應(yīng)中有重要的作用，而近年來的大多數(shù)研究主要集中在它在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中的影響。NF-κB在胃癌中的陽性率較高，并且關(guān)于它和Survivin在胃癌中表達(dá)的相關(guān)性，也有相關(guān)研究報(bào)道。

除上文所列出的指標(biāo)外，有關(guān)Survivin與p27、CD44V6蛋白及PTEN等因素之間的相關(guān)性的研究已經(jīng)在逐步深入。

現(xiàn)在大多數(shù)的研究已經(jīng)不滿足于對(duì)單一的Survivin縱向的深入研究，而將更多的科研工作放在多個(gè)腫瘤相關(guān)因子的橫向聯(lián)系上。

8展望

近來新發(fā)現(xiàn)的具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)的凋亡抑制蛋白基因家族成員Survivin，在參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及耐藥方面的作用正引起重視。Lee等［26］通過免疫組化的方法檢測(cè)了106例胃癌手術(shù)標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)Survivin的表達(dá)與腫瘤大小和浸潤(rùn)深度相關(guān)，我國(guó)學(xué)者張宏等［4］的研究也發(fā)現(xiàn)了Survivin在胃癌中的表達(dá)具有類似的特點(diǎn)。目前關(guān)于Survivin與胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系還存在較大爭(zhēng)議。Survivin除了在腫瘤細(xì)胞中特異性表達(dá)外，還與腫瘤的預(yù)后有很大關(guān)系。腫瘤患者中Survivin表達(dá)陽性者，其5年生存率明顯低于Survivin表達(dá)陰性患者。并且在肝癌復(fù)發(fā)患者中，Survivin表達(dá)陽性率也明顯高于未復(fù)發(fā)者［27］。雖然目前大量研究表明Survivin是一個(gè)有潛在價(jià)值的腫瘤標(biāo)記物，但是關(guān)于Survivin在胃癌發(fā)生發(fā)展中的作用以及在診斷治療中起到的作用，相關(guān)的研究報(bào)道還比較少。并且大部分研究還停留在單一層面，僅僅研究Survivin與腫瘤的關(guān)系，沒有與其他研究較成熟的腫瘤相關(guān)因子聯(lián)系起來。而目前胃癌是一個(gè)世界上都難以攻克的難題，患者的早期轉(zhuǎn)移較多，5年生存率較低。如果能夠進(jìn)一步深入研究Survivin及其他相關(guān)因子的關(guān)系，用來指導(dǎo)胃癌的早期診斷及臨床治療，提高患者的生存率，改善生活質(zhì)量，這將是在胃癌研究中的一項(xiàng)突破。

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