肺癌腦轉(zhuǎn)移治療研究論文

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【關(guān)鍵詞】肺癌腦轉(zhuǎn)移綜合治療

腦轉(zhuǎn)移是肺癌的主要并發(fā)癥之一，是導致治療失敗的常見原因。近年來，隨著肺癌發(fā)病率的上升，各種先進影像診療技術(shù)的進步，肺癌腦轉(zhuǎn)移的診斷率呈現(xiàn)明顯增高趨勢。有文獻報道，小細胞肺癌（smallcelllungcancer,SCLC）初診腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為10%，2年后可達到80%，非小細胞肺癌（non-smallcelllungcancer,NSCLC）腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率約20%，尸檢為40%［1］。肺癌一旦發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，臨床上已屬IV期，病情迅速惡化，若不積極治療其自然生存期＜3個月。因此如何合理治療肺癌腦轉(zhuǎn)移以提高生存質(zhì)量、延長生存期，一直來都是研究的熱點之一。

1肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床特點

肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高，其機制考慮為肺部血管和淋巴管網(wǎng)豐富，腦血管和椎靜脈之間有吻合支，含有癌細胞的血流可不經(jīng)過肺毛細血管的濾過而經(jīng)側(cè)支直接入腦，又有研究發(fā)現(xiàn)肺癌具有嗜神經(jīng)組織的特性，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有特別的親合力［2］。肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn)可根據(jù)轉(zhuǎn)移部位的不同，癥狀也有所不同。最常見的部位在幕上，約占85％左右，其次是幕下，或兩者兼有。常表現(xiàn)為漸進性頭痛，伴有惡心嘔吐，嘔吐呈噴射性，多發(fā)生在清晨和晚上，可有一過性肢體無力，類似重癥肌無力，偏癱或有共濟失調(diào)、記憶力明顯減退、失語等。腦轉(zhuǎn)移可在原發(fā)病灶被發(fā)現(xiàn)之前或與原發(fā)病灶同時被發(fā)現(xiàn)，約有20%的患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)現(xiàn)晚于肺癌的診斷。對于年齡＞40歲、病情進展快、伴有或不伴有神經(jīng)癥狀的肺癌患者均應常規(guī)行顱腦MRI檢查［3］，以排除肺癌腦轉(zhuǎn)移的可能。

2肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療方法

肺癌患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后，迅速出現(xiàn)轉(zhuǎn)移部位的癥狀及定位體征，多死于占位性病變所引起的顱內(nèi)高壓、腦疝或顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶出血，也可轉(zhuǎn)移至生命中樞而突然死亡，因此積極治療腦轉(zhuǎn)移是延長患者生命的關(guān)鍵。目前，肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療仍以姑息治療為主［4］。20世紀50年代，糖皮質(zhì)激素的應用使中位生存期延長至2～3個月，70年代，全腦放射治療（wholebrainradiotherapy,WBRT）成為肺癌腦轉(zhuǎn)移的標準治療，但延長生存期效果不明顯，其中位生存期約3～6個月。90年代以來外科手術(shù)學、立體定向放射外科、放射影像技術(shù)及放射治療學的進步，使腦轉(zhuǎn)移的治療獲得較快的發(fā)展，然而臨床在肺癌腦轉(zhuǎn)移治療方案的選擇方面仍存在分歧。

2.1全腦放療

全腦放療（WBRT）能夠顯著改善癥狀，提高患者生存質(zhì)量，被認為是肺癌多發(fā)腦轉(zhuǎn)移及有中樞神經(jīng)系統(tǒng)centralnervoussystem,CNS）癥狀的標準治療。目前對于WBRT的最佳時間、劑量，分割不明確，無證據(jù)表明更高放療劑量或其他分次方法可改善預后。常用的治療方法是全腦兩側(cè)野對穿照射，劑量為每3～4周30～40Gy/10～20次，對單個轉(zhuǎn)移灶可縮野追加劑量每1～2周10～20Gy/5～10次，對多發(fā)轉(zhuǎn)移病灶則不縮野追加每1～2周10～20Gy，總劑量＜60Gy。多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移患者，常在全腦放療的基礎上采取大劑量激素治療。激素能顯著消除轉(zhuǎn)移瘤周圍繼發(fā)的腦水腫，使瘤體縮小，腦壓降低。應用WBRT的主要目的是緩解癥狀，文獻報道79％～93％的患者癥狀好轉(zhuǎn)，50％的頭痛、顱內(nèi)壓增高、驚厥可完全緩解，60％的神經(jīng)功能受損者好轉(zhuǎn)，但放療效果一般不會太長，6個月后約20％左右癥狀復發(fā)，35％一年內(nèi)復發(fā)，1年生存期為10％～20%。全腦放療的毒副反應主要是放射性腦病，嗜睡和神經(jīng)功能障礙、癡呆等，長期存活的患者有遲發(fā)效應。

2.2立體定向放射外科

立體定向放射外科（SRS）在臨床上得到廣泛推廣應用，為腦轉(zhuǎn)移的治療提供了一種更理想的方法。其主要做法是應用立體定位系統(tǒng)采取多聚集小光束給予一個目標靶區(qū)高劑量的照射，該方法的優(yōu)點是定位準確，靶體積內(nèi)外劑量落差大，可有效地提高腫瘤區(qū)的劑量，并盡可能減少對正常組織的損傷，使病灶迅速破壞、溶解、消退，且使患者免受開顱的痛苦，無麻醉、感染等危險，術(shù)后恢復快。文獻報道它相比全腦放療更能延長生存期和提高生存質(zhì)量。Lib等［5］分析了70例單發(fā)的非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移實施WBRT和SRS的病例，結(jié)果顯示各自的中位生存期為5.7和9.3個月。SRS采用分次治療則稱為立體定向放射治療（SRT），Serizawa［6］分析г-刀治療NSCLC和SCLC腦轉(zhuǎn)移患者，其中位生存期分別為9.1個月和8.6個月，且多數(shù)患者在3d內(nèi)出現(xiàn)癥狀改善，Penny［7］等回顧性分析了282例使用г-刀治療肺癌單發(fā)或多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者，平均生存期為8.7個月，1年生存率為39％。因此作者認為立體定向放射治療在延長患者生存期、局部控制率方面優(yōu)于單純?nèi)X放療。但它只適用于治療直徑＜3cm，位置更深或位于重要功能區(qū)及全身情況差或數(shù)目相對較少的轉(zhuǎn)移瘤，且有無法取得病理依據(jù)、治療后嚴重瘤周水腫、瘤內(nèi)出血和壞死可能、遠期治療效果欠佳等缺點，無法完全代替外科手術(shù)與其他治療方式。近來還有較多關(guān)于立體定向放射治療后聯(lián)合應用WBRT的研究報道，立體定向放射治療配合WBRT可以使腫瘤的局部達到高劑量，又能殺滅腦內(nèi)不可見的亞臨床病灶，有助于提高局部控制率和降低復發(fā)率。

2.2化學治療

肺癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，表明患者已有其它臟器血行轉(zhuǎn)移傾向或已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，化療是必須的。有研究發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移后血腦屏障(BBB)即遭到破壞，WBRT、甘露醇的應用對BBB也有不同程度的開放作用，許多化療藥物可穿透BBB進入腦內(nèi)，常用的化療藥物有亞硝脲類如尼莫司汀(ACNU)、司莫司汀(MeCCNU)、洛莫司汀（CCNU）等，其它如順鉑（DDP）、替尼泊苷（VM-26）、紫杉醇等。隨著新的化療藥物的不斷研制投入臨床，肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療效果有了一定提高，但主張單用化療的文獻較少。Cortes等［8］報道紫杉醇聯(lián)合順鉑治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的有效率為38％，對NSCLC原發(fā)灶的有效率是50％。有作者研究放療綜合化療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者發(fā)現(xiàn)，化療對75.8％的患者有效，中位生存期為9.7個月，而1年生存率達到40％。因此認為化療在肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療中有重要意義，是肺癌腦轉(zhuǎn)移綜合治療的一個重要組成部分，多主張全身化療與放射治療相結(jié)合。

2.3手術(shù)治療

隨著診斷水平的不斷進步，神經(jīng)麻醉、清醒開顱及術(shù)中腫瘤定位技術(shù)的發(fā)展，外科手術(shù)病死率及術(shù)后神經(jīng)功能損害發(fā)生率逐漸降低［9］，更多的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者得到積極手術(shù)治療。新的研究發(fā)現(xiàn)約1/3的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者除腦外無其他部位的遠處轉(zhuǎn)移，僅表現(xiàn)為孤立性腦轉(zhuǎn)移灶，這一發(fā)現(xiàn)為手術(shù)治療肺癌腦轉(zhuǎn)移提供了可靠的理論基礎。手術(shù)治療可迅速解除腫瘤對腦組織的壓迫，減輕顱內(nèi)高壓，改善癥狀與神經(jīng)機能狀態(tài)，還能明確腫瘤病理類型，有利于后續(xù)治療。由于肺癌腦轉(zhuǎn)移大多發(fā)生在幕上，集中于大腦中動脈供血的額、顳和頂葉，位置不深，這為手術(shù)成功切除增加了可能性。目前肺癌腦轉(zhuǎn)移的明確手術(shù)適應證仍存在爭議，多數(shù)作者認為：(1)全身情況較好，無惡液質(zhì)或重要器官功能不全，能耐受手術(shù)。(2)肺原發(fā)病灶能切除。(3)單發(fā)或相鄰部位兩個孤立性腦轉(zhuǎn)移灶，能切除。(4)除腦外無其它部位遠處轉(zhuǎn)移。(5)非小細胞肺癌。甚至有作者認為多發(fā)腦轉(zhuǎn)移，只要病灶位于可切除部位，即使多次多部位開顱也要將腫瘤完整切除，其療效、復發(fā)率、手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率都與單發(fā)的腦轉(zhuǎn)移相仿。至于爭議較多的腦轉(zhuǎn)移瘤和原發(fā)腫瘤的先后處理順序問題，多傾向于先開顱減壓，切除腦轉(zhuǎn)移灶及周圍水腫組織，必要時可去除顱骨瓣外減壓，以避免顱內(nèi)壓進行性增高形成腦疝等危險因素，后期治療被動，甚至可能喪失第二次手術(shù)機會，術(shù)后3～4周，待患者全身情況已趨穩(wěn)定，自主排痰能力恢復，應盡早行肺癌切除術(shù)。亦有作者主張對于顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶數(shù)量較少，預計近期不大有顱內(nèi)高壓表現(xiàn)患者，可先開胸行肺內(nèi)病灶切除，2～3周后再行腦部手術(shù)，這樣較符合惡性腫瘤的治療原則。但目前多主張先做腦部手術(shù)，解除顱內(nèi)高壓，再做肺部手術(shù)。若患者肺腦病灶位于同側(cè)，術(shù)前估計肺癌和腦轉(zhuǎn)移癌切除機會較大，具有嚴格手術(shù)指征的，可選擇肺腦同期手術(shù)。肺癌腦轉(zhuǎn)移患者術(shù)后腦部復發(fā)率高，且多發(fā)生在原部位，國內(nèi)外無論是前瞻性研究還是回顧性研究資料均支持手術(shù)切除腦轉(zhuǎn)移灶后再行放化療，消滅潛在復發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶，以鞏固療效，如此可望獲得較好療效。Rodrigus［10］等報道了32例NSCLC單發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者在手術(shù)切除后予WBRT，中位生存期為15.5個月，1年生存率為58％。Granone等［11］報道一組非小細胞肺癌單發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者，經(jīng)手術(shù)切除、WBRT或化療，中位生存期為27.8個月，1年生存率可達到80％，2年生存率41％，患者生存期明顯延長，生存質(zhì)量提高。

2.5中醫(yī)中藥治療

近年來，中醫(yī)中藥治療肺癌腦轉(zhuǎn)移方面取得一定成就。常用的中藥注射液有欖香烯乳注射液、復方丹參注射液、薏苡仁注射液等。有抑制作用，配合放療、化療治療能對原發(fā)肺部病灶與腦轉(zhuǎn)移均有較好作用，能增效減毒，并能一定程度上防止或緩解肺癌腦轉(zhuǎn)移的復發(fā)。欖香烯乳注射液是以β-欖香烯為主要成分，能迅速通過BBB，抑制多種腫瘤細胞的生長，馮利等［12］曾報道使用欖香烯乳聯(lián)合應用放化療治療肺癌腦轉(zhuǎn)移有效率明顯優(yōu)于放化療組。還有資料發(fā)現(xiàn)，丹參、地龍是良好的放療增敏劑，能同時預防放射性肺炎的發(fā)生。

肺癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，屬于晚期病變，預后不佳，目前所有的治療實質(zhì)上均屬于姑息性治療而不是根治性治療。較多的作者主張治療時應根據(jù)患者自身條件，神經(jīng)功能狀態(tài)，原發(fā)腫瘤和腦轉(zhuǎn)移瘤的大小、數(shù)目及部位，病理類型，有無顱外轉(zhuǎn)移等設計個體化治療方案。作者認為對于具有手術(shù)適應證的患者應積極手術(shù)治療，并輔以放化療、祖國醫(yī)學和免疫調(diào)節(jié)等予綜合治療，能有效改善臨床癥狀，提高患者的生存期和生活質(zhì)量，是肺癌腦轉(zhuǎn)移治療的最佳選擇。

【參考文獻】

1EbertBL,NiemierkoE,ShafferK,etal.Useoftemozolomidewithothercytotoxicchemotherapyinthetreatmentofpatientswithrecurrentbrainmetestasesfromlungcancer.Oncologist,2003,8(1):69～75.

2ScottW,Atlas.MagneticresonanceimagingofthebrainandspineS.1:LippincottWilliamsandWilkin,2002:677～680.

3KaalECA,TapboomJB.Symptomaticmanagementandimagingofbrainmatastases.JNeurooncol,2005,75:15.

4OhtaY,OdaM,SunezukaY,etal.Resultsofrecenttherapyfornon-small-celllungcancerwithbrainmetastasisastheinitialrelapse.AmJClinOncol,2002，25(5):476～479.

5Lib,YuJ,SuntharalingamM,parisonofthreetreatmentoptionsforsinglebrainmetastasisfromlungcancer.IntJCancer,2000,90：37～45.

6SerizawaT,OnoJ,LichiT,etal.Gammakniferadiosurgeryformetastaticbraintumorsfromlungcancer:acomparisonbetweensmallcellandnon-smallcellcarcinoma.JNeurosurg,2002,97(5Suppl):484～488.

7PennyKS,JohnHS,StevenJG,etal.Amulti-institutionalreviewofradiosurgeryalonevsradiosurgerywithwholebrainradiotherapyastheinitialmanagementofbrainmetastases.IntJRadicationOncologyBoilPhys,2002,53:519～5

24.

8CortesJ,RodrigueJ,AramendiaJM,eral.Front-linepaclitaxel/cisplation-basedchemotherapyinbrainmetastasesfromnon-small-celllungcancer.Oncology,2003,64(1):28～35.

9CeresoliGL,ReniM,ChiesaG,etal.Brainmetastasesinlocallyadvancednonsmallcelllungcarcinomaaftermultimodalitytreatment.Cancer,2002,95(3):605～608.

10RodrigusP,deBrowerP,RaaymakersE.Brainmetastasesandnon-small-celllungcancer:Prognosticfactorsandcorrelationsurvivalafterirradiation.LungCancer,2001,32(2):129～134.

11GranoneP,MargaritoraS,DAndrilliA,etal.Non-smallcelllungcancerwithsinglebrainmetastasis:theroleofsurgicaltreatment.EurJCardiothoracSurg,2001,20(2):361～366.

12馮利，楊宗艷，樸炳奎.中西醫(yī)結(jié)合治療肺癌腦轉(zhuǎn)移67例療效分析.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2004，1(11):681～682.